JP2680196B2 - 血小板凝集阻害作用を有する新規化合物 - Google Patents

血小板凝集阻害作用を有する新規化合物

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章吉 大内
永紀 設楽
昌郎 清水
和恵 八重樫
知明 三浦
泰子 磯村
博之 飯田
みどり 石川
賢二 浅井
恵実子 初芝
真美 川口
崇士 鶴岡
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、血小板の凝集を阻害するシクロヘキセンお
よび含窒素複素環化合物誘導体、並びに、これらの少な
くとも一種を有効成分として含有してなる血栓性の疾患
の治療および予防に有効な医薬組成物に関する。
背景技術 食生活の変化、高齢者人口の増加にともない、循環器
系疾患が増加しており、その疾患の五割前後は血栓が原
因であると見られている。
生体内における血栓の生成には血漿成分の血小板が大
きく関与している。このため血栓性疾患の治療および予
防には、血小板機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬
剤、例えばシクロオキシゲナーゼを抑制するアスピリ
ン、アデニルサイクラーゼを活性化するチクロピジン等
が臨床の場で使用されている。
近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、GPIIb/IIIa
と呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受容体として
機能していることが解明された。従って、このGPIIb/II
Iaに対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血小板凝集阻
害剤として上記血栓性疾患の治療および予防に有効であ
ることが期待されるに至っている（Trends in Pharmaco
logical Science、13巻、413ページ、1992年）。本拮抗
作用を有する化合物としては、モノクロ−ナル抗体（An
n.New York Acad.Sci.,614巻、193ページ、1991年）、
アルギニン−グリシン−アスパラギン酸からなるトリペ
プチド誘導体（J.Med.Chem.,35巻、2040ページ、1992
年）、アミジノフェニル誘導体（J.Med.Chem.,35巻,439
3ページ,1992年、特開平４−264068、特開平４−334351
等）およびチロシン誘導体（J.Med.Chem.,35巻,4640ペ
ージ,1992年）等が知られている。
一方で、血栓性疾患の治療剤および予防剤としては、
出血などの副作用がなく、作用選択性の高い薬剤の開発
が望まれているといえる。
発明の概要 本発明者等は、今般ある種の化合物がGPIIb/IIIa拮抗
作用を有することを見いだした。
従って本発明は、血小板凝集阻害作用を有する新規な
化合物の提供をその目的としている。
また本発明は、上記作用を有する新規な化合物を含有
してなる、医薬組成物の提供をその目的としている。
また本発明は、上記作用を有する新規な化合物を投与
することを含んでなる、血栓性疾患の治療または予防法
の提供をその目的としている。
さらに本発明は、血栓性疾患の治療または予防に用い
られる医薬組成物の製造のための上記作用を有する新規
な化合物の使用の提供をその目的としている。
本発明による化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される
化合物並びに薬理学的に許容されるそれらの塩および溶
媒和物、である。
［上記式中、 R1は基−Ｗ−（CH2）ｉ−COOR3（ここで、Ｗは−Ｏ−
または結合を表し、R3は水素原子、低級アルキル基、C
5-7シクロアルキル基、または、生理的条件下で除去さ
れ得るエステル残基を表し、ｉは１〜４の整数を表す）
を表し、 R2は水素原子、または、基−Ｗ−（CH2）ｉ−COOR
3（ここで、Ｗ、R3およびｉは前記と同じ意味を表す）
または −OR4（ここで、R4は水素原子、低級アルキル基、モ
ノ低級アルキルアミノカルボニル基、または、フェニル
低級アルキル基を表す）を表し、 ＸはCHまたはＮを表し、 Ｙは （ｉ）基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ− （上記基中、 ｋは０または１を表し、 R5は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基
の１以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ
基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
アミノ基または低級アルコキシカルボニル基で置換され
ていても良い）、フェニル低級アルキル基（ここで、フ
ェニル基部分の１以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン
原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基ま
たはハロ低級アルキル基で置換されていても良い）、ま
たは、アシル基を表し、 Ｚは結合、もしくは、基−（CH2）ｍ−CO−、または
基−（CH2）ｍ−CHR6−（ここで、ｍは１〜３の整数を
表し、R6は水素原子または水酸基を表す）を表す）を表
すか、 （ii）基 −CO−（CH2）ｍ−Ｎ（R5）−（CO）ｋ−（ここで、
ｋ、ｍおよびR5は前記と同じ意味を表す）を表すか、ま
たは （iii）基−（CO）ｋ−Het（ここで、Hetは窒素原子を
１〜４個含んでなる５または６員の複素環残基を表し、
この複素環は窒素原子を１または２個含む場合にさらに
１個の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、ｋ
は０または１の整数を表す）を表し、 Ａは、 （ｉ）下記の基（II）： （上記基中、 Ｄは−（CH2）ｓ−（ここで、ｓは１〜４の整数を表
す）または基−Ｃ（＝NH）−を表し、 R7およびR8は、独立して、水素原子、低級アルキル
基、アシル基、置換されていてもよい芳香族アシル基、
または、アミジノ基を表す） を表すか、 （ii）下記の基（III）： （上記基中、 R9は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基
の１以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ
基、または、低級アルキルアミノ基で置換されていても
よい）またはアミジノ基を表す） を表すか、または、 （iii）下記の基（IV）： （上記基中、 R9は前記と同じ意味を表し、 Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは、独立して、−CH10＝、−CR10
R11−、−Ｎ＝、−NR10−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（CO）
−または結合（ここで、R10およびR11は同一または異な
っていてもよく、水素原子または低級アルキル基または
フェニル低級アルキル基を表す）を表し、ｐおよびｑは
独立して１〜３の整数を表すが、但しｐ＋ｑは３〜５の
範囲にある）を表し、 Ｂは、結合、C1-6アルキレン基またはC2-6アルケニレ
ン基を表す。］ 発明の具体的説明 一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、基または基の一部としての「低級
アルキル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１
〜６、好ましくは１〜４、のアルキル基であることを意
味する。また、「アルキレン」および「アルケニレン」
という語は、直鎖または分岐鎖のアルカン鎖またはアル
ケン鎖の両鎖端から水素原子を一つずつ除いて誘導され
る二価の基を意味する。またハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいうもの
とする。さらに、「ハロアルキル」という語は、その中
の一以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているア
ルキル基を意味するものとする。
R1が表す基−Ｗ−（CH2）ｉ−COOR3において、ｉは好
ましくは１または２の整数を表す。R3は好ましくは水素
原子または低級アルキル（好ましくはC1-6アルキル基、
より好ましくはC1-4アルキル基であり、具体的にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピルもしくはｎ
−、iso−、sec−またはｔ−ブチルが挙げられる）を表
す。また、R3が表す生理学的条件下で除去され得るエス
テル残基の具体例としては、ピバロイルオキシメチル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−４−イル）メチル基などが挙げられる。
R2の好ましい例としては水素原子および基−Ｗ−（CH
2）ｉ−COOR3が挙げられる。また、R2が表す基−Ｗ−
（CH2）ｉ−COOR3の好ましい例としてはR1と同様のもの
が挙げられる。また、R1およびR2が基−Ｗ−（CH2）ｉ
−COOR3を表す場合、両者は同一であっても異なるもの
であっても良い。
また、R2が表す基−OR4において、R4が表す低級アル
キルは、好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC
1-4アルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、iso−プロピルもしくはｎ−、iso−、sec
−またはｔ−ブチルが挙げられる。また、このR4が表す
モノ低級アルキルアミノカルボニル基は好ましくはモノ
C1-6アルキルアミノカルボニル、より好ましくはモノC
1-4アルキルアミノカルボニルである。また、このR4が
表すフェニル低級アルキル基の好ましい例としてはフェ
ニルC1-4アルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられ
る。
R1およびR2の置換位置は特に限定されないが、基Ｙが
結合している位置に対して、メタ位および／またはパラ
位にあるのが好ましい。
Ｙが表す基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−において、R5
は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基
またはアシル基を表す。R5は好ましくは水素原子、C1-6
アルキル基（より好ましくはC1-4アルキル基であり、よ
り具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピルもしくはｎ−、iso−、sec−またはｔ−ブチルが
挙げられる）、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、または、低級アルキルカルボニル（好
ましくはC1-6アルキルカルボニル、より好ましくはC1-4
アルキルカルボニル）ならびにベンゾイル、α−ナフト
イル基、β−ナフトイル基など芳香族アミノ基を表す。
この低級アルキルの一以上の水素原子は置換されてい
てもよく、その置換基の具体例としては水酸基、ハロゲ
ン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子、フッ素原
子）、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基
（好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
iso−プロポキシ）、低級アルキルアミノ（好ましく
は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ）、低級アルコキシカル
ボニル（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、iso−プロポキ
シカルボニル）などが挙げられる。
また、フェニル低級アルキル基のフェニル基部分の一
以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の
具体例としては水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシ基（好ましくは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ）、低級アルキルアミノ（好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、低級アルコキ
シカルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル）、ハロ低級ア
ルキル（好ましくは、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロエチル）が挙げられる。
また、基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−において、ｋは
０または１を表すが、ｋが０の場合−（CO）ｋ−は結合
を意味する。Ｚが表す基−（CH2）ｍ−CO−または基−
（CH2）ｍ−CHR6においてｍは好ましくは１または２を
表す。ここで、ｋが０である場合、Ｚは基−（CH2）ｍ
−CHR6−（ここで、R6は水素原子を表す）であるのが好
ましい。
Ｙが表す基−CO−（CH2）ｍ−Ｎ（R5）−（CO）ｋ−
において、R5の好ましい例としては、上記したものが挙
げられる。
Ｙが表す基−（CO）ｋ−Het−において、Hetは窒素原
子１〜４個、好ましくは１または２個、含んでなる５ま
たは６員の複素環残基を表す。この複数環は窒素原子を
１または２個含む場合にさらに１個の酸素原子または硫
黄原子を含んでいてもよい。この複素環残基の好ましい
例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、1,
2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イ
ソチアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキ
サジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,3,4−チアジ
アゾール、1,2,4−チアジアゾール、ピリジン、ピリダ
ジン、ピラジン、オキサジン、チアジンなどから、２個
の水素原子が脱離して形成された複素環残基が挙げられ
る。本発明の好ましい態様によれば、好ましい複素環残
基としてはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ルおよびイソチアゾール残基が挙げられる。
これらの基Ｙのベンゼン環またはピリジン環への結合
位置ならびに基Ｂへの結合位置は特に限定されず、また
その結合は炭素−炭素結合であっても炭素−窒素結合で
あっても良い。本発明の好ましい態様によれば、基Ｙは
Ｘに対してオルト位に導入されるのが好ましい。
さらに、Ａが表す基（II）において、R7およびR8が表
す低級アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブ
チル基などが挙げられる。また、R7およびR8が表す低級
アシル基の好ましい例としては、ホルミル、ならびに、
アセチル、プロピオニルおよびブチリル基などの低級ア
ルキルカルボニル基が挙げられる。さらに、R7およびR8
が表す芳香族アシル基の好ましい例としては、ベンゾイ
ル、α−ナフトイル基、β−ナフトイル基などが挙げら
れる。この芳香族アシル基の一以上の水素原子は置換さ
れていてもよく、その置換基の好ましい例としては、ア
ミジノ基、アミノ基、塩素原子、フッ素原子または水酸
基などが挙げられ、特に好ましい例としては、上記置換
基でｏ−、ｍ−、ｐ−位のいずれかの位置が置換された
ベンゾイル基が挙げられる。
また、基（II）中のＤが表す−（CH2）ｓ−におい
て、ｓは好ましくは１〜３、より好ましくは１または２
の整数を表す。
なお、基（II）において、シクロヘキサン環への基Ｄ
および基Ｂの結合の仕方により、トランス型とシス型の
立体配置をとり得るが、いずれも本発明に包含される。
特にトランス型が好ましい。
Ａが表す基（III）および基（IV）において、R9は水
素原子、低級アルキルまたはアミジノ基を表す。この低
級アルキル基の一以上の水素原子は置換されていてもよ
く、その置換基の具体例としては、水酸基、ハロゲン原
子（好ましくは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、
アミノ基または、低級アルキルアミノ基（好ましくは、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ）が挙げられる。
基（III）と基Ｂとの結合位置は特に限定されない
が、R9Nに対して４位であるのが好ましい。
基（IV）において、ｐおよびｑは独立して１〜３の整
数を表すが、ｐ＋ｑは３〜５の範囲にあり、好ましくは
ｐ＋ｑは３または４である。
また、基（IV）の好ましい例としては、ｐが２を表
し、ｑが２または３を表し、ＥまたはＨの一方が−NR10
−、−Ｏ−または−Ｓ−であり他方が結合を表し、かつ
ＦまたはＧが共に−CR10＝を表すかまたはＦまたはＧの
一方が−CR10＝を表し他方が−NR10−、−Ｏ−または−
Ｓ−を表す場合が挙げられる。また。具体的な好ましい
例としては、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−２−イルまたは−３−イル、4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−２−イルまたは
−３−イル、１−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イルまたは−３−イル、
１−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ［2,3−ｃ］
ピリジン−２−イルまたは−３−イル、4,5,6,7−テト
ラヒドロフロ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イルまたは−
３−イル、4,5,6,7−テトラヒドロフロ［2,3−ｃ］ピリ
ジン−２−イルまたは−３−イル、5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4H−チエノ［3,2−ｃ］アゼピン−２−イルまた
は３−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ［2,3
−ｄ］アゼピン−２−イルまたは−３−イルなどが挙げ
られる。
基（IV）において、R10およびR11は好ましくは水素原
子、C1-4アルキル、または、フェニルC1-4アルキル基
（例えば、ベンジル基）である。
基Ｂが表すC1-6アルキレンは、好ましくはC1-4アルキ
レン、より好ましくはC1-3アルキンレンであり、また同
じく基Ｂが表すC2-6アルケニレンは、より好ましくはC
2-4アルケニレンである。
本発明の好ましい化合物群としては、 Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここでｋ＝１で
ある）または基−（CO）ｋ−Het−であり、そして Ａが基（II）である化合物群が挙げられる。より好ま
しい態様によれば、この化合物群において、さらにＢが
結合であり、ＸがCHである化合物群が挙げられる。さら
に好ましい態様によれば、この化合物群において、さら
にＺが基−（CH2）ｍ−CO−または基−（CO2）ｍ−CHR6
−（ここでR6は水素原子を表す）であるものが好まし
い。
本発明の別の好ましい態様によれば、好ましい化合物
群として Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここでｋ＝１で
ある）または基−（CO）ｋ−Het−であり、 Ａが基（III）であり、そして Ｂが結合またはC1-6アルキレン基である化合物群が挙
げられる。この化合物群において、さらにＺが基−（CH
2）ｍ−CO−または基−（CH2）ｍ−CHR6−（ここでR6は
水素原子を表す）であり、かつ、Ｂが結合またはC1-6ア
ルキレン基である化合物群が好ましい。
また、本発明のさらに別の好ましい態様によれば、好
ましい化合物群として Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここでｋ＝１で
ある）、基−NHCO−または基−（CO）ｋ−Het−であ
り、 Ａが基（IV）であり、そして Ｂが結合またはC1-6アルキレン基である化合物群が挙
げられる。この化合物群において、さらにＡが基（IV）
（但し、ＥまたはＨの一方が−NR10−、−Ｏ−または−
Ｓ−であり他方が結合を表し、かつ、ＦまたはＧが−CR
10＝を表す）である化合物群が好ましい。さらにｐおよ
びｑのいずれかが１であり他方が２であるもの、ならび
にｐおよびｑがともに２であるものが好ましい。また、
ＦまたはＧのいずれか一方が−CR10＝（ここでR10は水
素原子を表す）であり、他方が−CR10＝（ここでR10は
水素原子以外を表す）である化合物群がより好ましいも
のとして挙げられる。また、Ａが基（IV）（但し、Ｅま
たはＨの一方が−NR10−、−Ｏ−または−Ｓ−であり他
方が結合を表し、かつ、ＦまたはＧがＦまたはＧの一方
が−CR10＝を表し他方が−NR10−、−Ｏ−または−Ｓ−
を表す）である化合物群もまた好ましいものとして挙げ
られる。さらにまた、Ｙが基−（CO）ｋ−Het−である
化合物群も好ましいものとして挙げられる。
本発明による化合物はその塩とすることができる。こ
のような塩としては薬理学上許容される非毒性塩が挙げ
られる。好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリ
フルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、クエン酸塩などの酸付加塩、グルタミン
酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げ
られる。
本発明による化合物は、また、その溶媒和物とするこ
とができる。好ましい溶媒和物としては、水和物、エタ
ノール和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物の合成 本発明による化合物は次に示す方法により合成するこ
とができる。
（１）Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここで、Ｚ
は結合、基−（CH2）ｍ−CO−または−（CH2）ｍ−CHR6
−（但し、R6＝水素原子）を表すが、但しR5は低級アシ
ル基を表わさない）である化合物の場合、 この化合物は、次の式（Ｖ）： Ａ−Ｂ−（CO）ｋ−Ｌ （Ｖ） （ここで、Ａ、Ｂおよびｋは一般式（Ｉ）で定義したも
のと同じ意味を表し、Ｌはハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を表
す） で表わされる化合物と、次の式（VI）： （ここで、R1、R2、R5およびＸは、一般式（Ｉ）で定義
したものと同じ意味を表すが、R1およびR2がカルボキシ
ル基または水酸基を含む場合、そのカルボキシル基およ
び水酸基は保護されていてもよく、Ｚは結合、−（C
H2）ｍ−CO−または−（CH2）mCHR6−（但し、R6＝水素
原子）を表す。）で表わされる化合物とを、塩基の存在
下または非存在下、反応に関与しない溶媒中で、30分〜
48時間、好ましくは１〜10時間、−30〜100℃、好まし
くは−20〜80℃で反応を行い、必要に応じて保護基を除
去することにより得ることができる。
前記式（Ｖ）で表わされる化合物は公知の方法、例え
ばChem.Pharm.Bull.,34（９）,3747（1986）、Ark.Kem
i.,32巻,217（1970）、特開昭57−150687号、特開昭63
−2992号の記載に準じて製造することができる。
また、前記式（VI）の化合物であってＸが−CH＝であ
る化合物は、例えば特開昭52−65240号、特開昭61−158
922号の記載に準じて製造することができる。
また、前記式（VI）の化合物であってＸがＮでありか
つＺが基−（CH2）ｍ−CO−である化合物は下記のスキ
ームに従った合成法によって得ることができる。
（ここで、R1、R2、R5およびｎは一般式（Ｉ）で定義し
たものと同じ意味を表すが、R1およびR2がカルボキシル
基または水酸基を含む場合、カルボキシル基および水酸
基は保護されていてもよく、Halはハロゲン原子を表
す。） また、前記式（VI）の化合物であってＸがＮでありか
つＺが基−（CH2）ｍ−CHR6−（但しR6＝水素原子）で
ある化合物は、対応する一般式（Ｉ）の化合物であっ
て、Ｙ中のＺが、（CH2）ｍ−CHOH−で表される化合物
の水酸基をハロゲン化後、還元することにより合成でき
る。ハロゲン化は、例えば塩化チオニルや五塩化リンの
様な試薬を用いることによって行うことがてきる。反応
は反応に関与しない溶媒（例えばクロロホルム、ジクロ
ロメタン）中で、−30℃〜100℃好ましくは−10℃〜30
℃で行なう。還元反応はトリアルキルスズハイドライド
（例えばトリブチルスズハイドライド）や接触還元（例
えば触媒としてパラジウム炭素や酸化白金を用い）によ
り反応に関与しない溶媒（例えばベンゼン、トルエンあ
るいはメタノール）中で、０℃〜100℃、好ましくは10
℃〜50℃で行う。
（２） Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここで、
Ｚは基−（CH2）ｍ−CHR6−（但しR6＝OH）を表すが、
但しR5は低級アシル基を表わさない）である化合物の場
合、 この化合物は、 （ａ） 一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｙが基−（C
O）ｋ−Ｎ（R5）−（CH2）ｍ−CO−で表わされる化合物
（ここで、R10のアミノ基、ならびに、R1およびR2がカ
ルボキシル基または水酸基を含む場合そのカルボキシル
基および水酸基は保護されていてもよい）である化合物
を、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）
でケトン基を還元し、必要に応じて保護基を除去する
か、または （ｂ） 前記式（Ｖ）の化合物と、次の式（VII）： （ここで、R1、R2、R5、Ｘはおよびｎは一般式（Ｉ）で
定義したものと同じ意味を表し、またR6は水酸基を表
す） で表わされる化合物とを、前記（１）の方法とほぼ同様
の条件で反応させることによって製造することができ
る。
前記式（VII）の化合物は、例えば 下記の式： で表わされる化合物とを、適当な還元剤（例えば接触還
元）で還元することにより製造することができる。
（３） Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここで、
R5は低級アシル基を表わす）である化合物の場合、 この化合物は、式:A−Ｂ−CHOで表わされる化合物
と、前記式（VI）（但し、R5は水素原子を表す）または
前記式（VII）（但し、R5は水素原子を表す）の化合物
とを、還元剤（例えば、NaCNBH3、H2/Pd−ｃなど）の存
在下、反応させて一般式（Ｉ）の化合物（但し、R5は水
素原子を表す）を得て、これを適当なアシル化剤（例え
ば、無水酢酸、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリ
ド）でアシル化することにより得ることができる。
（４） Ｙが基−CO−（CH2）ｍ−Ｎ（R5）−（CO）ｋ
−である化合物の場合、 この化合物は、下記式（VIII）： Ａ−Ｂ−CO−（CH2）ｍ−Ｎ（R5）Ｈ （VIII） （ここで、R5およびｍは一般式（Ｉ）で定義したものと
同じ意味を表す） で表わされる化合物と、下記式（IX）： （ここで、R1、R2、Ｘおよびｋは一般式（Ｉ）で定義し
たものと同じ意味を表し、Ｌはハロゲン原子、アルキル
基またはアリルスルホニルオキシ基を表す） で表わされる化合物とを、塩基（例えば、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、N,N−ジメチ
ルアミノピリジン）の存在または非存在下、反応に関与
しない溶媒中で、30分〜48時間、好ましくは１〜24時
間、−30〜100℃、好ましくは−10〜50℃で反応を行
い、必要に応じて保護基を除去することにより得ること
ができる。
前記（VIII）の化合物は、下記のスキームに従って合
成することができる。
（５） Ｙが基−（CO）ｋ−Het−（ここでｋ＝０であ
る）である化合物の場合、 この化合物は、一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｙが
基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−（CH2）ｍ−CO−である化合
物を、この基Ｙ内で脱水縮合させて還元させることによ
り得ることができる。具体的には、対応する一般式
（Ｉ）の化合物を、酸存在下で、０〜100℃の反応温度
で、１分〜６時間反応させることによって得ることがで
きる。使用可能な酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸
などが挙げられ、特に硫酸が好ましい。
（６） Ｙが−（CO）ｋ−Het−（ここでｋ＝１）であ
る化合物の場合、 この化合物は、下記のスキームに従って合成すること
ができる。
（ここで、R1、R2およびHetは一般式（Ｉ）で定義した
ものと同じ意味を表す） 上記反応は、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リ
チウム、ジイソプロビルアミド）の存在または非存在
下、反応に関与しない溶媒中で、10分〜12時間、好まし
くは30〜６時間、−100〜50℃、好ましくは−80〜30℃
で反応を行い、必要に応じて保護基を除去することによ
り得ることができる。
前記式（XI）の化合物の製造は、公知の方法、例え
ば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry 6巻、293
ページの記載に従って実施することができる。
（７） R7、R8またはR9がアミジノ基である化合物の場
合、 この化合物は、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、R7、
R8およびR9は水素原子を表す）の化合物と、下記式（XI
I）： で表わされる化合物とを、塩基の存在下或いは非存在下
に反応に関与しない溶媒中、30分〜48時間、好ましくは
１〜10時間、−30〜100℃、好ましくは−20〜80℃で反
応を行い、必要に応じて保護基を除去することにより製
造することができる。
（８） Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここで、
Ｚは基−（CH2）ｍ−CO−である）である化合物の場合 この化合物は、対応するＹが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）
−Ｚ−（ここで、Ｚは基−（CH2）ｍ−CHR6（但し、R6
は水酸基を表す）を表す）である化合物の水酸基を適当
な酸化剤（例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロ
ロクロメート、ピリジニウムジクロメート）で酸化する
ことによって製造することが出来る。
なお、以上の製造法において、合成順序は、反応に関
与しない官能基において副反応が生じないよう決定さ
れ、また、好ましくない反応が進行しないように官能基
は適当な保護基で保護されていてもよいことは、当業者
に明らかな事項であろう。
化合物の用途／医薬組成物 本発明による化合物は、血小板膜蛋白であるGPIIb/II
Iaと、フィブリノーゲンとの結合を阻害することによっ
て血小板の凝集を阻害する。従って、本発明による化合
物およびその薬理学上許容される塩は、血小板の凝集に
より起こる血栓症の疾患、特に脳梗塞症、心筋梗塞症、
狭心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の治療および予
防に有効である。
本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩
を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口また
は非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、
径皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以
外の動物に投与することができる。
従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医
薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体
的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経
口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等のいずれか
の製剤形態に調製することができる。
これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、
分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯
臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造す
ることができる。使用可能な無毒性の上記添加剤として
は、例えば乳糖、果糖、ブドウ等、澱粉、ゼラチン、炭
酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその
塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロッ
プ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレング
リコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、
リン酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量はその剤
形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜70重量％、好
ましくは５〜50重量％、程度である。
投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を
考慮して適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のために
は、通常成人１日１人当たり約0.1〜1000mg、好ましく
は１〜200mg、の投与量であり、これを一日１回または
数回に分けて投与することができる。
実 施 例 本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ［［４−［［［トランス−４−（アミノメチル）シクロ
ヘキシル］カルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニ
レン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 （ａ） トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸 トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカル
ボン酸10g（63.6mmol）を、水100ml、ジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、トリエチルアミン9ml、ジ−ｔ−ブ
チルジカ−ボネート22.6mlを加え室温で４時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル300mlを加え、1N塩酸で酸性に
調整し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無
機塩を濾別し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた固体
をｎ−ヘキサンで洗浄して、無色結晶として標記化合物
14.8g（収率90％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.95〜1.02（m,2H）、1.37〜1.44
（m,12H）、1.82（d,2H）、2.04（d,2H）、2.22〜2.30
（m,1H）、2.98（d,2H）。
（ｂ） ジメチル［［４−（アミノアセチル）−ｏ−フ
ェニレン］ジオキシ］ジアセテート・トリフルオロ酢酸
塩 ｂ−１） α−アミノ−3,4−ジヒドロキシアセトフェ
ノン3.0g（18mmol）をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート4.3mlおよび触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温で３時間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた油状物質を
酢酸エチルに溶解し、この溶液を重曹水次いで水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾
別し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、橙色固体
としてα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−3,
4−ジヒドロキシアセトフェノン1.3g（収率28％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（s,9H）、4.54（d,2H）、6.9
0（d,1H）、7.41（s,1H）、7.45（d,1H）。
ｂ−２） 前記ｂ−１）の化合物1.0g（3.7mmol）をア
セトンに溶解し、炭酸カリウム1.1gと、ブロモ酢酸メチ
ル10mlとを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル200mlに溶解し、
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩
を濾別し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた油状物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
橙色油状物質としてジメチル［［４−［（ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）アセチル］−ｏ−フェニレン］
ジオキシ］ジアセテート1.5g（収率100％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（s,9H）、3.80（s,3H）、3.8
1（s,3H）、4.58（d,2H）、4.78（s,2H）、4.81（s,2
H）、6.86（d,1H）、7.51（s,1H）、7.58（d,2H）。
ｂ−３） 前記ｂ−２）の化合物1.5g（3.7mmol）をジ
クロロメタン15mlに溶解し、アニソール4mlと、トリフ
ルオロ酢酸5.6mlとを加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を減圧下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄
して、淡黄色粉末として標記化合物1.2g（収率79％）を
得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:3.78（s,3H）、3.79（s,2H）、4.5
2（s,2H）、4.85（s,2H）、4.91（s,2H）、7.07（d,2
H）、7.60（d,1H）、7.70（dd,1H）。
ｃ） 前記（ａ）の化合物877mg（3.41mmol）をジメチ
ルホルムアミド6.8ml、ピリジン1.4mlに溶解し、炭酸−
N,N′−ジサクシニミジル874mgと、触媒量の４−ジメチ
ルアミノピリジンとを加え、室温で３時間撹拌した後、
前記（ｂ）の化合物1.45g、N,N−ジイソプロピルエチル
アミン0.59mlを加え、さらに室温で一晩撹拌した。反応
液を減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をエー
テルで洗浄して、淡黄色結晶として、ジメチル［［４−
［［［トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチル）シクロヘキシル］カルボニルアミノ］アセ
チル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1.1g
（収率 59％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.90〜1.10（m,2H）、1.44〜1.56
（m,12H）、1.86（d,2H）、1.98（d,2H）、2.14〜2.22
（m,1H）、3.05〜3.10（m,2H）、3.81（s,6H）、4.76
（d,2H）、4.78（s,2H）、4.81（s,2H）、6.55（t,1
H）,6.87（d,1H）、7.51（d,1H）、7.61（dd,1H）。
ｄ） 前記ｃ）の化合物300mg（0.55mmol）をメタノー
ル3mlに懸濁し、1N水酸化カリウム3mlを加え、氷冷下で
15分間撹拌した。メタノールを減圧下で濃縮した後、酢
酸エチルおよび水を加え1N塩酸で酸性に調整した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機塩を濾別し溶
液を減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄
して、淡黄色粉末として［［４−［［［トランス−４−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）シクロヘ
キシル］カルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジ酢酸243mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.98〜1.04（m,2H）、1.44〜1.54
（m,12H）、1.84〜1.98（m,4H）、2.17〜2.20（m,1
H）、2.97（d,2H）、4.65（s,2H）、4.75（s,2H）、4.7
7（s,2H）、6.91（d,1H）、7.51（d,1H）、7.61（dd,1
H）。
ｅ） 前記ｄ）の化合物193mg（0.37mmol）をジクロロ
メタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.6mlと、アニソ
ール0.4mlとを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を
減圧下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄して、
黄色粉末として標記化合物190mg（収率96％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.09〜1.20（m,2H）、1.49〜1.70
（m,3H）、1.89〜2.05（m,4H）、2.30〜2.38（m,1H）2.
79（d,2H）、4.63（s,2H）、4.78（s,2H）、4.83（s,2
H）、7.05（d,1H）、7.58（d,1H）、7.70（dd,1H）。
FDMS（m/Z）:423（M+＋１） 実施例２ ［［４−［［［トランス−４−（メチルアミノメチル）
シクロヘキシル］カルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−
フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 （ａ） 実施例１（ａ）の化合物516mg（2mmol）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶解し、ヨウ化メチル1m1と、
酸化銀1.85gとを加え、45℃で７時間撹拌した後、さら
に室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去した後、クロロホ
ルムを加え、水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧下で濃縮し、得
られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して、無色油状物質としてトメチル トランス
−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート114m
g（収率20％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.95〜1.03（m,2H）、1.40〜1.50
（m,12H）、1.75（d,2H）、2.01（d,2H）、2.25（m,1
H）、2.85（s,2H）、3.06（s,3H）、3.67（s,3H）。
（ｂ） 前記ａ）の化合物352mg（1.23mmol）をメタノ
ール6mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム6mlを加え、室温
で1.5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、クロロホ
ルムおよび水を加え、1N塩酸で酸性に調整し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶
液を減圧下で濃縮し、得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して、無色油状物質と
してトランス−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
300mg（収率90％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.95〜1.03（m,2H）、1.40〜1.48
（m,12H）、1.77（d,2H）、2.04（d,2H）、2.27（m,1
H）、2.85（s,2H）、3.06（ds,3H）。
ｃ） 実施例1c）の方法に従って、前記ｂ）の化合物13
5mg（0.5mmol）と実施例1b）の化合物210mgからジメチ
ル［［４−［［［トランス−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル］シクロヘ
キシル］カルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジアセテート211mg（収率75％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.00（m,2H）、1.45〜1.52（m,12
H）、1.78（d,2H）、1,98（d,2H）、2.19（m,1H）、2.8
5（s,2H）、3.07（bs,3H）、3.81（s,6H）、4.68（d,2
H）、4.79（s,2H）、4.82（s,2H）、6.54（bs,1H）、6.
87（d,1H）、7.51（d,1H）、7.61（dd,1H）。
ｄ） 実施例1d）の方法に従って、前記ｃ）の化合物21
0mg（0.37mmol）から［［４−［［［トランス−４−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノメチル］シクロヘキシル］カルボニルアミノ］アセ
チル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸123mg（収
率62％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.02（m,2H）、1.45〜1.65（m,12
H）、1.78（m,2H）、1.97（m,2H）、2.22（m,2H）、2.8
4（s,2H）、3.07（bs,3H）、4.65（s,2H）、4.74（d,2
H）、4.77（d,2H）、6.91（d,1H）、7.52（d,1H）、7.6
3（dd,1H）。
ｅ） 実施例1e）の方法に従って、前記ｄ）の化合物10
0mg（0.2mmol）から標記化合物89mg（収率87％）を得
た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.12（m,2H）、1.50〜1.70（m,3
H）、1.90〜2.00（m,4H）、2.33（m,1H）、2.70（s,3
H）、2.86（d,2H）、4.63（s,2H）、4.78（s,2H）、4.8
3（s,2H）、7.03（d,1H）、7.58（d,1H）、7.68（dd,1
H）。
実施例３ ［［４−［［［トランス−４−（グアニジノメチル）シ
クロヘキシル］カルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フ
ェニレン］ジオキシ］ジ酢酸 実施例１の化合物70mg（0.13mmol）を濃アンモニア水
0.1mlに溶解し、メチルイソチオ尿素硫酸塩20mgを加
え、室温で一晩撹拌した。反応液にメタノールを加え、
結晶を濾過した後、乾燥して標記化合物39mg（収率64
％）を得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.05〜1.20（m,2H）、1.42〜1.65
（m,3H）、1.88〜2.00（m,4H）、2.35〜2.42（m,1H）,
3.08（d,2H）、4.67（s,2H）、4.71（s,2H）、4.73（s,
2H）、7.02（d,1H）、7.45（s,1H）、7.73（d,1H）。
FDMS（m/z）:465（M+＋１）。
実施例４ ２−（４−アミノメチルシクロヘキシル）−５−（3,4
−ジカルボキシメトキシ）フェニルオキサゾール 実施例１の化合物150mg（0.28mmol）に濃硫酸0.3mlを
加え、室温で５分間撹拌した。反応液に少量の水を加
え、HP−20で精製した後凍結乾燥して、無色粉末として
標記化合物33mg（収率29％）を得た。
FDMS（m/z）:405（M+＋１）。
実施例５ ［［４−［［［トランス−４−（アセチルアミノメチ
ル）シクロヘキシル］カルボニルアミノ］アセチル］−
ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・二ナトリウム塩 ａ） 実施例1c）の化合物550mg（1mmol）をジクロロメ
タン5.5mlに溶解し、アニソール1.1mlと、トリフルオロ
酢酸2mlとを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減
圧下で濃縮した後、よく乾燥してジメチル［［４−
［［［トランス−４−アミノメチル）シクロヘキシル］
カルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジアセテート・トリフルオロ酢酸塩を定量的に得
た。得られた油状物質は、精製せずに次の反応に用い
た。
ｂ） 前記ａ）の化合物205mg（0.36mmol）にピリジン2
mlと、無水酢酸1mlとを加え、室温で一晩撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧下で濃
縮し、得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、淡黄色結晶としてジメチル
［［４−［［［トランス−４−（アセチルアミノメチ
ル）シクロヘキシル］カルボニルアミノ］アセチル］−
ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート92mg（収率51
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.00〜1.10（m,2H）、1.47〜1.55
（m,3H）、1.86（m,2H）、1.97〜2.03（m,5H）、3.13
（t,2H）、3.81（s,6H）、4.68（d,2H）、4.79（s,2
H）、4.81（s,2H）、5.51（bs,1H）、6.56（bs,1H）、
6.87（d,1H）、7.51（d,1H）、7.62（dd,1H）。
ｃ） 前記ｂ）の化合物92mg（0.19mmol）のメタノール
2mlに懸濁させ、1N水酸化ナトリウム1mlを加え、氷冷下
〜室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をHP−20で精製後、凍結乾燥して標記化合物44mg
（収率46％）を得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.00〜1.10（m,2H）、1.38〜1.50
（m,3H）、1.80〜1.85（m,2H）、1.90〜1.95（m,2H）、
2.00（s,3H）、2.30〜2.45（m,1H）、3.06（d,2H）、4.
62（s,2H）、4.70（s,2H）、6.97（d,1H）、7.41（s,1
H）、7.70（d,1H）。
実施例６ ［［４−［［［トランス−４−［（ｐ−アミジノベンゾ
イル）アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニルアミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
二ナトリウム塩 ａ） 実施例5a）の化合物470mg（0.83mmol）をジメ
チルホルムアミド5mlに溶解し、トリエチルアミン0.23m
lと、４−シアノベンゾイルクロライド138mgとを加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減
圧下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄してジメ
チル［［４−［［トランス−４−［（ｐ−シアノベンゾ
イル）アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニルアミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ート300mg（収率62％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.05〜1.15（m,2H）、1.50〜1.62
（m,3H）、1.88〜2.05（m,4H）、2.15〜2.22（m,1H）、
3.34〜3.37（m,2H）、3.81（s,6H）、4,67（d,2H）、4.
78（s,2H）、4.81（s,2H）、6.24（bs,1H）、6.55（bs,
1H）、6.87（d,1H）、7.51（s,1H）、7.60（d,1H）、7.
74（d,2H）、7.87（d,2H）。
ｂ） 前記ａ）の化合物350mg（0.6mmol）をピリジン15
ml、トリエチルアミン1mlに溶解し、氷冷下で硫化水素
ガスを30分間吹き込んだ後、室温で一晩撹拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム液、
次いで1M硫酸水素カリウム液で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧下
で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、黄色泡状物質としてジメチル
［［４−［［［トンランス−４−［（ｐ−チオカルバモ
イルベンゾイル）アミノメチル］シクロヘキシル］カル
ボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキ
シ］ジアセテート288mg（収率78％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.05〜1.15（m,2H）、1.48〜1.70
（m,3H）、1.86〜2.01（m,4H）、2.18〜2.25（m,1H）、
3.34（t,2H）、3.81（s,6H）、4.66（d,2H）、4.79（s,
2H）、6.54（m,1H）、6.64（m,1H）、6.87（d,1H）、7.
52（d,1H）、7.61（dd,1H）、7.77（d,2H）、7.90（d,2
H）。
ｃ） 前記ｂ）の化合物288mg（0.47mmol）をアセトン1
5mlに溶解し、ヨウ化メチル3mlを加え、１時間還流し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して、淡黄色結晶
としてジメチル［［４−［［［トランス−４−［［ｐ−
（１−メチルチオ−１−イミノ）メチル］ベンゾイル］
アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニルアミノ］ア
セチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート20
1mg（収率68％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.09〜1.20（m,2H）、1.50〜1.60
（m,3H）,1.92〜2.03（m,4H）、2.45（s,3H）、3.35
（t,2H）、3.81（s,6H）、4.67（d,2H）,4.79（s,2
H）、4.82（s,2H）、6.35（m,1H）、6.60（m,1H）、6.8
7（d,1H）、7.51（s,1H）、7.61（d,1H）、7.82（m,4
H）。
ｄ） 前記ｃ）の化合物150mg（0.24mmol）をメタノー
ル3mlに溶解し、酢酸アンモニウム31mgを加え、5.5時間
還流した。析出した固体を濾取し、ジメチル［［４−
［［［トランス−４−［（ｐ−アミジノベンゾイル）ア
ミノメチル］シクロヘキシル］カルボニルアミノ］アセ
チル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート44mg
（収率31％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.05〜1.14（m,2H）、1.49〜1.68
（m,3H）、1.91〜2.01（m,4H）、2.20〜2.38（m,1H）、
3.32（d,2H）、3.82（s,6H）、4.66（s,2H）、4.79（s,
2H）、4.82（s,2H）、6.87（d,1H）、7.52（d,1H）、7.
63（dd,2H）、7.75（d,2H）、7.91（d,2H）。
ｅ） 前記ｄ）の化合物40mg（0.07mmol）をメタノール
2mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム1mlを加え、氷冷下〜
室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣をHP−20で精製した後、凍結乾燥して標記化合
物22mgを得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.10〜1.20（m,2H）、1.47〜1.52
（m,2H）、1.69（m,1H）、1.92〜2.00（m,4H）、2.40
（m,1H）、3.32（d,2H）、4.64（s,2H）、4.68（s,2
H）、4.72（s,2H）、7.00（d,1H）、7.43（s,1H）、7.7
2（d,1H）、7.88〜7.94（m,4H）。
実施例７ ［［４−［［２−［トランス−４−（アミノメチル）シ
クロヘキシル］カルボニルアミノ］エチル］−ｏ−フェ
ニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 実施例1c）〜ｅ）の方法に従って、実施例1a）の化合
物130mg、ジエチル［［４−（２−アミノエチル）−ｏ
−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート220mgから無色
結晶として標記化合物を合成した。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.00〜1.08（m,2H）、1.42〜1.65
（m,3H）、1.80〜1.88（m,4H）、2.07〜2.15（m,1H）、
2.71（t,2H）、2.77（d,2H）、3.31（m,2H）、3.36（t,
2H）、4.68（s,2H）、4.71（s,2H）、6.78（dd,1H）、
6.85（d,1H）、6.90（d,1H）。
実施例８ ［［４−［［［トランス−４−（アミノメチル）シクロ
ヘキシル］カルボニル（Ｎ−メチル）アミノ］アセチ
ル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオ
ロ酢酸塩1 H−NMR（CD3OD）δ:1.12（m,3H）、1.45〜1.70（m,3
H）、1.81（d,1H）、1.96（t,3H）、2.72,2.78（2d,2
H）、2.94,3.16（2s,3H）、4.77,4.79（2S,2H）、4.82,
5.01（2s,2H）、4.83,4.84（2S,2H）、7.02,7.04（t,1
H）、7.56,7.60（2d,1H）、7.68,7.72（2dd,1H）。
SIMS（m/z）:437（M+＋１）。
実施例９ ［［４−［［Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−ｏ−フェ
ニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［Ｎ−［３−（１−ｔ
−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロ
ピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−ｏ−フェ
ニレン］ジオキシ］ジアセテート ３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）プロピオン酸257mg、ジ−ｔ−ブチル［［４
−［（Ｎ−メチルアミノ）アセチル］−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジアセテート塩酸塩446mgと、Ｎ−メチ
ルモルホリン101mgと、ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェイト（BOP試薬）442mgと、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンとをジメチルホルムアミド5ml
に溶解し、室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル100mlを加え、水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、
得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1溶出部よ
り標記化合物285mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.04〜1.15（2H,m）、1.38〜1.54
（28H,m）、1.54〜1.75（4H,m）、2.35〜2.48（2H,
m）、2.58〜2.75（2H,m）、3.08（3H,s）、3.98〜4.29
（2H,m）、4.62（2H,s）、4.66（2H,s）、4.77（2H,
s）、6.82（1H,d,J＝8Hz）、7.47（1H,s）、7.60（1H,
d,J＝8Hz） SIMS（m/z）:649（M+＋１）。
ｂ） 前記ａ）の化合物250mgをトリフルオロ酢酸2mlに
溶解し、室温にて３時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去
した後エーテルを加え、折出する結晶をろ取して、標記
化合物168mgを得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.22〜1.45（2H,m）、1.48〜1.68（3
H,m）、1.77〜2.02（2H,m）、2.40〜2.60（2H,m）、2.8
5〜3.02（2H,m）、2.96、3.13（3H,s）、3.29〜3.45（2
H,m）、4.82〜5.06（6H,m）、7.02〜7.08（1H,m）、7.4
5〜7,48（1H,m）、7.66〜7.75（1H,m） SIMS（m/z）:437（M+＋１）。
実施例10 ［［４−［［Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピオニル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［Ｎ−［３−（１−ｔ
−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロ
ピオニル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジアセテート 前記実施例9a）の合成方法に従い、３−（１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオ
ン酸423mgと、ジ−ｔ−ブチル［［４−（アミノアセチ
ル）−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート650mg
と、Ｎ−メチルモルホリン167mgと、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェイト（BOP試薬）730mgと、
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとをジメチルホル
ムアミド10mlに溶解した後、同様に処理して、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1溶出部より標記化合物485mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.05〜1.18（2H,m）、1.45（9H,
s）、1.48（9H,s）、1.50（9H,s）、1.58〜1.70（5H,
m）、2.30〜2.37（2H,m）、2.62〜2.72（2H,m）、4,02
〜4.17（2H,m）、4.66（2H,s）、4.69（4H,s）、6.53
（1H,dr ｓ）、6.83（1H,d,J＝9Hz）、7.48（1H,s）、
7.60（1H,d,J＝9Hz） FDMS（m/z）:634（M+）。
ｂ） 前記実施例9b）の合成方法に従い、前記ａ）の化
合物480mgをトリフルオロ酢酸5mlに溶解した後、同様に
処理して標記化合物380mgを得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.32〜1.44（2H,m）、1.53〜1.67（3
H,m）、1.88〜1.98（2H,m）、2.34〜2.45（2H,m）、2.9
0〜3.02（2H,m）、3.34〜3.47（2H,m）、4.65（2H,
s）、4.84（2H,s）、4.88（2H,s）、7.04（1H,d,J＝9H
z）、7.45（1H,s）,7.66（1H,d,j＝9Hz） SIMS（m/z）:423（M+＋１）。
実施例11 ［［４−［［（ピペリジン−４−イル）アセチルアミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩 実施例９と同様にして標記化合物を合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［（１−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチルアミ
ノ］アセチル−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテー
ト1 H−NMR（CDCl3）δ:1.25（2H,m）、1.45（9H,s）、1.4
8（9H,s）、1.50（9H,s）、1.70（2H,m）、2.00（1H,
m）、2.25（2H,m）、2.72（2H,m）、4.09（2H,bs）、4.
66（2H,s）、4.69（2H,s）、4.70（2H,s）、6.56（1H,b
s）、6.83（1H,d）、7.47（1H,d）、7.59（1H,dd） FDMS（m/z）:620（M+） ｂ） ［［４−［［（ピペリジン−４−イル）アセチル
アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢
酸・トリフルオロ酢酸塩1 H−NMR（D2O）δ:1.50（2H,m）、1.95〜2.15（3H,
m）、2.39（2H,m）、3.05（2H,m）、3.45（2H,d）、4.7
0（2H,s）、4.83（2H,s）、4.86（2H,s）、7.06（1H,
d）、7.48（1H,s）、7.70（1H,d） 実施例12 ［［４−［［［−（ピペリジン−４−イル）ブチリル］
アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢
酸・トリフルオロ酢酸塩 実施例９と同様にして標記化合物を合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（４−（１−ｔ−
ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチリ
ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.04（2H,m）、1.28（2H,s）、1.4
5（9H,s）、1.48（9H,s）、1.50（2H,s）、1.60〜1.72
（5H,m）、2.30（2H,m）、2.67（2H,m）、4.07（1H,b
s）、4.66（2H,s）、4.69（2H,s）、4.70（2H,s）、6.5
4（1H,bs）、6.83（1H,d）、7.58（1H,d）、7.60（1H,
d）４ FDMS（m/z）:649（M+＋１）。
ｄ） ［［４−［［［（４−（ピペリジン−４−イル）
ブチリル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩1 H−NMR（D2O）δ:1.25〜1.40（4H,m）、1.52〜1.68（3
H,m）、1.93（2H,d）、2.38（2H,m）、2.96（2H,t）、
3.40（2H,d）、4.66（2H,s）、4.85（2H,s）、4.89（2
H,s）、7.06（1H,d）、7.48（1H,d）、7.70（1H,dd） 実施例13 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラハイドロチエノ［3,2
−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセ
チル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフル
オロ酢酸塩 実施例９と同様にして標記化合物を合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（５−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−4,5,6,7−テトラハイドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48〜1.58（27H,m）、2.87（2H,b
rs）、3.73（2H,brs）、4.49（2H,s）、4.67（2H,s）、
4.70（2H,s）、4.84（2H,d）、6.85（1H,d）、7.08（1
H,brs）、7.33（1H,s）、7.50（1H,d）、7.63（1H,q） ｄ） ［［４−［［［4,5,6,7−テトラハイドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩1 H−NMR（DMSO−d6）δ:3.08（2H,m）、3.37〜3.61（2
H,m）、4.24（2H,s）、4.70（2H,m）、2.79（2H,s）、
4.85（2H,s）、7.02（1H,d）、7.42（1H,d）、7.60（1
H,s）、7.70（1H,q）、8.82（1H,drs）、9.09（1H,br
s） 実施例14 ［［４−［［（ピペリジン−４−イル）カルボニル］ア
ミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸
・トリフルオロ酢酸塩 実施例９と同様にして標記化合物を合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［（１−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルアミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（27H,m）、1.72（2H,m）、1.
87（2H,d）、2.38（1H,m）、2.77（2H,m）、4.18（2H,
m）、4.66（2H,s）、4.67（2H,s）、4.69（2H,s）、6.6
0（1H,bs）、6.83（1H,d）、7.47（1H,d）、7.58（1H,d
d） FDMS（m/z）:606（M+） ｄ） ［［４−［［（ピペリジン−４−イル）カルボニ
ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩1 H−NMR（D2O）δ:1.91（2H,m）、2.15（2H,m）、2.80
（1H,m）、3.14（2H,m）、3.53（2H,m）、4.70（2H,
s）、4.86（2H,s）、3.90（2H,s）、7.06（1H,d）、7.4
8（1H,s）、7.69（1H,d）、 FDMS（m/z）:395（M+＋１） 実施例15 ［［４−［２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピ
オニル］アミノエチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 下記の工程ｂ）を更に行った以外は、実施例９と同様
にして標記化合物を合成した。
ａ） ジエチル［［４−［２−［３−（１−ｔ−ブチル
オキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオニ
ル］アミノエチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジア
セテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.15（2H,m）、1.28（6H,m）、1.4
5（9H,s）、1.56〜1.70（3H,m）、2.15（2H,m）、2.60
〜2.78（4H,m）、3.46（2H,m）、4.07（2H,bs）、4.25
（4H,m）、4.69（2H,s）、4.71（2H,s）、5.45（1H,b
s）、6.74〜6.83（3H,m） ｄ） ［［４−［２−［３−（１−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）プロピオニル］アミノ
エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸1 H−NMR（CDCl3）δ:1.05（2H,m）、1.44（9H,s）、1.5
8（3H,m）、2.15（2H,m）、2.60〜2.70（4H,m）、3.42
（4H,m）、3.96〜4.30（4H,m）、4.67（2H,s）、4.68
（2H,s）、6.68〜6.80（3H,m） 上記工程ａ）で得た化合物150mgをエタノール中1N水
酸化ナトリウム1.3mlで加水分解して、標記化合物121mg
を得た。
ｃ） ［［４−［２−［３−（ピペリジン−４−イル）
プロピオニル］アミノエチル］］−ｏ−フェニレン］ジ
オキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩1 H−NMR（CDCl3）δ:1.25〜1.40（3H,m）、1.49（2H,
m）、1.82（2H,m）、2.17（2H,m）、2.74（2H,m）、2.8
8（2H,m）、3.42（2H,m）、4.69（2H,s）、4.72（2H,
s）、6.83〜6.90（3H,m） 実施例16 ［［４−［２−［（4,5,6,7−テトラハイドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ
エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフ
ルオロ酢酸塩 実施例15と同様にして標記化合物を合成した。
ａ） ジエチル［［４−［２−［（５−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−4,5,6,7−テトラハイドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノエチル］
−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.25〜1.30（6H,m）、1.48（9H,
s）、2.79〜2.82（4H,m）、3.58（2H,q）、3.70（2H,
m）、4.18〜4.27（4H,m）、4.42（2H,s）、4.68（4H,
d）、6.75〜6.83（3H,m）、7.17（1H,s） ｄ） ［［４−［２−［（4,5,6,7−テトラハイドロチ
エノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ア
ミノエチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・ト
リフルオロ酢酸塩1 H−NMR（DMSO−d6）δ:2.73（2H,m）、3.04（2H,br
s）、3.36〜3.39（4H,m）、4.14（2H,brs）、4.40（2H,
brs）、4.47（2H,brs）、6.75〜6.83（3H,m）、7.54（1
H,s）、8.59（1H,brs） 実施例17 ［［４−［［（１−アミジノピペリジン−４−イル）カ
ルボニルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキ
シ］ジ酢酸 実施例14の化合物50mgを濃アンモニア水に溶解し、メ
チルイソチオ尿素硫酸塩16mgを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液にメタノールを加え、室温でしばらく攪拌し
た後、減圧ろ過し、淡黄色粉末として標記化合物24mg
（収率55％）を得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.68（2H,m）、1.96（2H,m）、2.75
（1H,m）、3.19（2H,m）、3.87（2H,m）、4.61（2H,
s）、4.65（2H,s）、4.68（2H,s）、6.95（1H,d）、7.3
7（1H,s）、7.67（1H,d）、 FDMS（m/z）:437（M+＋１） 参考例１ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−カルボン酸（7.6g）をDMF（75ml）に溶かし、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（9.6ml）を加え、これにト
リエチルアミン（5.8ml）を滴下した。室温で３時間撹
拌した後、反応液に水を加え、1N塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサ
ンと少量のエーテルを加え、生じた結晶をろ過し、標記
化合物を9.36g（80％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.90（2H,brs）、
3.74（2H,brs）、4.15（2H,brs）、7.56（1H,s） SIMS（m/z）:284（M+＋１） 参考例２ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸 参考例１の化合物（300mg）をTHF（5ml）に溶かし、
−78℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウム（15％ヘ
キサン溶液、1.5ml）を加え、−78％で１時間撹拌し
た。これにヨウ化メチル（0.16ml）を加え、室温に戻し
ながら1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加
え、1N塩酸で酸性にした。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロ
ホルム：メタノール（20:1）溶出部より、標記化合物を
153mg（49％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、2.43（3H,s）、2.8
5（2H,brs）、3.72（2H,brs）、4.38（2H,brs） SIMS（m/z）:298（M+＋１） 参考例３ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ベンジル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−カル
ボン酸 ヨウ化メチルに代えベンジルブロマイドを用いた以外
は参考例２と同様の方法により、標記化合物を合成し
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.46（9H,s）、2.84（2H,brs）、
3.66（2H,brs）、4.23（2H,brs）、4.35（2H,s）、7.15
〜7.25（5H,m） FDMS（m/z）:374（M+＋１） 参考例４ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［2,3−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 ａ） 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ
ン塩酸塩（5.2g）をDMF（60ml）に溶かし、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート（7.11g）、トリエチルアミン（6.5
8g）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、
室温下１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（300ml）
を加え、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル（2:1）溶出部より、５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン
を4.67g（88％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、2.70（2H,brs）、
3.68（2H,brs）、4.62（2H,brs）、6.79（1H,d,J＝5H
z）、7.13（1H,J＝5Hz） FDMS（m/z）:239（M+） ｂ） 前記ａ）の化合物（358mg）をTHF（5ml）に溶か
し、−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサ
ン溶液、0.96ml）を加え、20分間撹拌した。反応液に、
二酸化炭素を30分間吹き込んだ後、−78℃で水を加え
た。室温に昇温し、酢酸エチル（500ml）を加え、5N水
酸化ナトリウムで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し
た後、濃塩酸でpHを４に調整した。酢酸エチルで抽出
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去し、標記化合物335mg（75％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.72（2H,brs）、
3.68（2H,brs）、4.66（2H,brs）、7.56（1H,s） FDMS（m/z）:283（M+） 参考例５ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−4H−チエノ［3,2−ｃ］アゼピン−２−カルボン酸 参考例１と同様の方法によって合成した。
EIMS（m/z）:297（M+） 参考例６ ６−ｔ−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−4H−チエノ［2,3−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸 参考例１と同様の方法によって合成した。
参考例７ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ホルミル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン ａ） 参考例１の化合物（3.0g）をTHF（20ml）に溶か
し、ボラン−メチルスルフィドコンプレックス（1.1m
l）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液にメタノ
ールを加え、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル:n−ヘキ
サン（1:3）溶出部より、５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−ヒドロキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジンを1.85g（64.9％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.82（1H,t,J＝6.1
Hz）、2.81（2H,brs）、3.71（2H,brs）、4.43（2H,br
s）、4.75（2H,d,J＝6.1Hz）、6.70（1H,s） ｄ） 上記ａ）の化合物（1.2g）をジクロルメタン（20
ml）に溶かし、ピリジニウムクロロクロメート（1.1g）
を加え、室温下４時間撹拌した。反応液をフロリジルを
用いてろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。酢酸エチル:n−ヘキンサ
（1:3）溶出部より標記化合物を1.07g（89.8％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、2.92（2H,brs）、
3.74（2H,brs）、4.53（2H,s）、7.48（1H,s）、9.83
（1H,s） 参考例８ ２−アミノアセチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン ａ） 参考例７の化合物（255mg）をTHF（10ml）に溶か
し、−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイド
（1.02M THF溶液、1.0ml）を加えた。−78℃で30分、
−40℃で10分間反応を行った。水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン
＝1:4）にて精製し、５−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（１−ヒドロキシ）エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
［3,2−ｃ］ピリジンを203mg（75％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.57（3H,d,J＝6.4
Hz）、1.98（1H,brs）、2.80（2H,brs）、3.71（2H,br
s）、4.43（2H,s）、5.04（1H,q,J＝6.4Hz）、6.67（1
H,s） FDMS（m/z）:283（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（847mg）をジクロルメタン（3
0ml）に溶かし、モレキュラーシーブス4A（3g）を加え
た後、氷冷下にピリジニウムクロロクロメート（966m
g）を加え、40分間撹拌した。フロリジルを用い反応液
をろ過し、、濾液を濃縮して２−アセチル−５−ｔ−ビ
トキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2
−ｃ］ピリジンを772mg（92％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.51（3H,s）、2.8
8（2H,brs）、3.73（2H,brs）、4.50（2H,s）、7.39（1
H,s） ｃ） 上記ｂ）の化合物（342mg）をジクロロメタン（6
ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.42ml）を加え、−
35℃に冷却した。これにトリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート（0.31ml）を加え、25分間撹拌し
た。次にＮ−ブロモサクシンイミド（227mg）を加え、
−35℃で更に10分間撹拌した。エーテルで希釈後、水、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をDMF（12ml）
に溶かし、アジ化ナトリウム（87mg）を加え室温で１時
間撹拌した。酢酸エチルで反応液を希釈し、水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:10）にて精製
し、２−アジドアセチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジンを
188mg（48％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.90（2H,brs）、
3.73（2H,brs）、4.39（2H,s）、4.51（2H,s）、7.39
（1H,s） FDMS（m/z）:322（M+） ｄ） 上記ｃ）の化合物（188mg）をエタノール（10m
l）に溶かし、1N塩酸（0.7ml）と10％パラジウム−炭素
（62mg）を加え、常温、常圧下に70分間接触還元を行っ
た。セライトを用い触媒を濾去し、濾液を濃縮して標記
化合物を塩酸塩として得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.49（9H,s）、2.98（2H,t,J＝5.1H
z）、3.76（2H,brs）、4.58（2H,brs）、4.60（2H,
s）、7.75（1H,s） 参考例９ ジ−ｔ−ブチル［［４−（アミノアセチル）−ｏ−フェ
ニレン］ジオキシ］ジアセテート ａ） ブロモ酢酸ｔ−ブチル（41.4ml）と炭酸カリウム
（39g）をアセトン（500ml）に懸濁し、これに４−クロ
ロアセチルカテコール（25g）を加え、室温で16時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n
−ヘキサン＝1:1）にて精製し、ジ−ｔ−ブチル［［４
−（クロロアセチル）−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ
アセテートとジ−ｔ−ブチル［［４−（ブロモアセチ
ル）−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテートの混合
物29.1gを得た。
この混合物（15.25g）をDMF（300ml）に溶かし、アジ
化ナトリウム（2.4g）を加え、室温にて３時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝1:2）にて精製し、ジ−ｔ−ブチル［［４−
（アジドアセチル）−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジア
セテートを11.2g（38％）得た。1H−NMR（CDCl3）δ:1.
48（9H,s）、1.49（9H,s）、4.49（2H,s）、4.66（2H,
s）、4.68（2H,s）、6.82（1H,d,J＝9.2Hz）、7.26〜7.
49（2H,m）EIMS（m/z）:421（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（10g）をメタノール（200ml）
に溶かし、1N塩酸（30ml）と10％パラジウム−炭素（50
0mg）を加え、室温、常圧下で４時間接触還元を行っ
た。反応液をろ過し、濾液を濃縮し、水に溶かし、凍結
乾燥を行い、標記化合物を塩酸塩として10.2g（99.6
％）得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.47（18H,s）、4.63（2H,s）、4.85
（2H,s）、4.87（2H,s）、7.07（2H,d,J＝9.2Hz）、7.5
3〜7.72（2H,m） 参考例10 3,4−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）安
息香酸 ａ） 3,4−ジヒドロキシ安息香酸（1.13g）をベンゼン
（50ml）に溶かし、ベンジルアルコール（3.8m1）とｐ
−トルエンスルホン酸（139mg）とを加え、モレキュラ
ーシーブス4A存在下に２日間加熱還流した。更にベンジ
ルアルコール（1.5ml）を加え、一晩加熱還流した。放
冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化
ナトリウムで抽出し、水層を塩酸酸性として酢酸エチル
で抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝30:1）にて精製し、3,4−ジヒドロキシ安息香
酸ベンジルを953mg（53％）得た。1 H−NMR（DMSO−D6）δ:5.26（2H,s）、6.81（1H,d,J＝
8.2Hz）、7.36〜7.60（7H,m）、9.38（1H,s）、9.81（1
H,s） EIMS（m/z）:378（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（860mg）をDMF（12ml）に溶か
し、氷冷下炭酸カリウム（1.02g）とブロモ酢酸ｔ−ブ
チル（1.14ml）とを加え、室温下2.5時間撹拌した。酢
酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝1.10）にて精製し、3,4−（ジ−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチルオキシ）安息香酸ベンジルを1.56g（9
4％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.45（9H,s）、1.47（9H,s）、4.6
3（2H,s）、4.65（2H,s）、6.80（1H,d,J＝8.4Hz）、7.
30〜7.45（5H,m）、7.52（1H,d,J＝2.3Hz）、7.71（1H,
dd,J＝2.3,8.4Hz） EIMS（m/z）:472（M+） ｃ） 上記ｂ）の化合物（562mg）をエタノール（20m
l）に溶かし、10％パラジウム−炭素（119mg）を加え、
室温、常圧下40分間接触還元を行った。セライトを用い
て触媒を濾去し、濾液を濃縮して標記化合物を472mg（1
00％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.49（9H,s）、4.6
5（2H,s）、4.68（2H,s）、6.83（1H,d,J＝8.6Hz）、7.
55（1H,d,J＝2.0Hz）、7.74（1H,dd,J＝2.0,8.6Hz） EIMS（m/z）:382（M+） 参考例11 ジ−ｔ−ブチル［［４−（Ｎ−メチルアミノ）アセチル
−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート ａ） アドレナロン塩酸塩（21.8g）をDMF（200ml）に
溶かし、これに氷冷下クロロギ酸ベンジル（20ml）とピ
リジン（22ml）とを加え、室温で１時間撹拌した。更に
氷冷下クロロギ酸ベンジル（10ml）とピリジン（11ml）
とを加え、室温で２日間反応した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をメタノール（200ml）に溶かし、氷冷下1N水
酸化ナトリウム（300ml）と5N水酸化ナトリウム（20m
l）とを加え、室温で１時間撹拌した。メタノールを留
去し、残留物をエーテルで洗浄した後、水を加え、氷冷
下5N塩酸でpHを2.5とした。生じた沈澱を濾取し、水、
エーテルで洗浄した後、乾燥して、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアドレナロンを17.9g（56.8％）得た。1 H−NMR（DMSO−D6）δ:3.90and3.96（3H,sが２組）、
4.65and4.69（2H,sが２組）、5.02and5.10,sが２組）、
6.81（1H,brs）、7.16〜7.45（7H,m） EIMS（m/z）:315（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（1.23g）をDMF（15ml）に溶か
し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（1.3ml）と炭酸カリウム
（2.2g）とを加え、60℃で３時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシムウで乾
燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝7:
1）にて精製し、ジ−ｔ−ブチル［［４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）アセチル−ｏ
−フェニレン］ジオキシ］ジアセテートを2.08g（98
％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（9H,s）、1.48（9H,s）、3.0
0and3.01（3H,sが２組）、4.64（2H,s）、4.68（2H,
s）、5.10and5.18（2H,sが２組）、6.78and6.81（1H,d
が２組,J＝8.6Hz）、7.23〜7.41（5H,m）、7.44and7.48
（1H,dが２組,J＝1.9Hz）、7.49and7.57（1H,ddが２組,
J＝1.9,8.6Hz） ｃ） 上記ｂ）の化合物（4g）をメタノール（50ml）に
溶かし、1N塩酸（7.5ml）と５％パラジウム−炭酸（400
mg）を加え、室温、常圧下３時間接触還元を行った。反
応液をろ過し、濾液を濃縮した後、水を加え、凍結乾燥
し、標記化合物を塩酸塩として3.3g（100％）得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.49（18H）、2.80（3H,s）、4.65
（2,m）、4.75（2H,s）、4.86（2H,s）、7.04（1H,d,J
＝8.5Hz）、7.58（1H,d,J＝2.1Hz）、7.69（1H,dd,J＝
2.1,8.5Hz） 参考例12 ジフェニルメチル３−（４−アミノアセチル）フェニル
プロピオネート ａ） ３−（４−クロロアセチル）フェニルプロピオン
酸（3g）をメタノールに溶かし、ジフェニルジアゾメタ
ン（2.57g）を加え、16時間室温で撹拌した。反応液を
ろ過し、濾液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）にて精製し、ジ
フェニルメチル３−（４−クロロアセチル）フェニルプ
ロピオネートを4g（76.9％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:2.77（2H,t,J＝7.7Hz）、3.04（2
H,t,J＝7.7Hz）、4.65（2H,s）、6.87（1H,s）、7.24〜
7.35（12H,m）、7.81（2H,d,J＝8.2Hz） ｄ） 上記ａ）の化合物（3.55g）をDMF（10ml）に溶か
し、アゾ化ナトリウム（1.17g）を加え、室温で３時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:3）にて精製し、ジフェニルメチル
３−（４−アジドアセチル）フェニルプロピオネートを
3.3g（83.9％）得た。1 H−NMR（CDCl2）δ:2.28（2H,t,J＝7.4Hz）、3.05（2
H,t,J＝7.4Hz）、4.51（2H,s）、6.87（1H,s）、7.25〜
7.31（12H,m）、7.77（2H,d,J＝8.5Hz） ｃ） 上記ｂ）の化合物（1g）をメタノール（20ml）に
溶かし、1N塩酸（3ml）と10％パラジウム−炭素（50m
g）を加え、室温、常圧下３時間接触還元を行った。反
応液をろ過し、濾液を濃縮した後、水に溶かし凍結乾燥
を行って、標記化合物を塩酸塩として1g（97.4％）得
た。1 H−NMR（CD2OD）δ:2.84（2H,t,J＝7.4Hz）、3.06（2
H,t,J＝7.4Hz）、4.53（2H,s）、6.80（1H,s）、7.24〜
7.31（10H,m）、7.38（2H,d,J＝8.5Hz）,7.88（2H,d,J
＝8.5Hz） 参考例13 ２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ）エチル−５−（ｔ
−ブトキシカルボニルメチル）オキシピリジン ａ） ５−ヒドロキシ−２−イドロキシメチルピリジン
（5.0g）のDMF（10ml）溶液を、水素化ナトリウム（60
％純度、1.6g）のDMF（10ml）懸濁液に氷冷下滴下し
た。10分後に室温に昇温し、15分間撹拌した。これに、
ブロモ酢酸ｔ−ブチル（6ml）を氷冷下加え、氷冷下で1
0分間、室温で45分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホル
ム：メタノール＝50:1）にて精製し、５−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）オキシ−２−ヒドロキシメチルピ
リジンを8.16g（85％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、3.35〜3.45（1H,br
s）、4.56（2H,s）、4.70（2H,s）、7.19（1H,d,J＝8.5
Hz）、7.23（1H,dd,J＝2,8,8,5Hz）、8.25（1H,d,J＝2.
8Hz） EIMS（m/z）:239（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（10.5g）をジクロロメタン（2
50ml）に溶かし、氷冷下に二酸化マンガン（19g）を加
えた。室温下で撹拌を５時間行い、その間１〜1.5時間
毎に10gの二酸化マンガンを加えた。セライトを用いて
反応液をろ過し、濾液を濃縮して、５−（ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル）オキシ−２−ホルミルピリジンを8.
95g（86％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、4.66（2H,s）、4.7
0（2H,s）、7.28（1H,dd,J＝2.7,8.6Hz）、7.97（1H,d,
J＝8.6Hz）、8.45（1H,d,J＝2.7Hz）、10.0（1H,s） EIMS（m/z）:237（M+） ｃ） 上記ｂ）の化合物（6.2g）をTHF（200ml）に溶か
し、−40℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイド
（1.02M THF溶液、27ml）を滴下した。30分後に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:1）にて精製し、５−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）オキシ−２−（１−ヒドロキシ）
エチルピリジンを5.2g（79％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（3H,d,J＝6.5Hz）、1.50（9
H,s）、3.91（1H,d,J＝4.6Hz）、4.56（2H,s）、4.86
（1H,dq,J＝4.6,6.5Hz）、7.22〜7.23（2H,m）、8.22
（1H,t,J＝1.5Hz） EIMS（m/z）:253（M+） ｄ） 上記ｃ）の化合物（3.31g）を上記ｂ）と同様に
処理し、２−アセチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル
メチル）オキシピリジンを3.33g（100％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、2.68（3H,s）、4.6
3（2H,s）、7.23（1H,dd,J＝3.1,8.6Hz）、8.04（1H,d,
J＝8.6Hz）、8.34（1H,d,J＝3.1Hz） EIMS（m/z）:251（M+） ｅ） 上記ｄ）の化合物（468mg）をジクロロエタン（1
0ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.65ml）を加え、
氷冷下にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート（0.4ml）を滴下し、30分間撹拌した。溶媒を減圧
下留去し、残留物をエーテル抽出した。エーテルを留去
し、残留物をTHF（10ml）に溶かし、氷冷下Ｎ−ブロモ
サクシンイミド（353mg）を加え、30分間撹拌した。エ
ーテルで希釈した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残留物にヘキサンを加え、結晶を濾取し、
２−ブロモアセチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）オキシピリジンを451mg（73％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、4.56（2H,s）、4.6
4（2H,s）、4.81（2H,s）、7.25（1H,dd,J＝2.8,8.6H
z）、8.10（1H,d,J＝8.6Hz）、8.34（1H,d,J＝2.8Hz） EIMS（m/z）:329,331（M+） ｆ） 上記ｅ）の化合物（427mg）のDMF（10ml）溶液に
アジ化ナトリウム（95mg）を加え、１時間撹拌した。酢
酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝30:1）にて精製し、２−アジドアセチル−５
−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシピリジンを
297mg（79％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、4.64（2H,s）、4.8
1（2H,s）、7.26（1H,dd,J＝2.8,8.6Hz）、8.08（1H,d,
J＝8.6Hz）、8.31（1H,d,J＝2.8Hz） SIMS（m/z）:293（M+＋１） ｇ） 上記ｆ）の化合物（16mg）をエタノール（4ml）
に溶かし、1N塩酸（0.52ml）と10％パラジウム−炭素
（22mg）とを加え、室温、常圧下で１時間接触還元を行
った。セライトを用いて反応液をろ過し、濾液を濃縮し
て標記化合物を塩酸塩として72mg（100％）得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.52（9H,s）、3.31（1H,dd,J＝9.0,
13.1Hz）、3.55（1H,dd,J＝3.3,13.1Hz）、4.94（2H,
s）、5.40（1H,dd,J＝3.3,9.0Hz）、7.97（1H,d,J＝9.0
Hz）、8.11（1H,dd,J＝2.8,9.0Hz）、8.50（1H,d,J＝2.
8Hz） SIMS（m/z）:269（M+＋１） 参考例14 エチル４−（２−アミノエチル）フェノキシアセテート ａ） チラミン（5g）をDMF（50ml）に溶かし、トリエ
チルアミン（5ml）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（8.4ml）とを加え、氷冷下〜室温で３時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝30:1）にて精製し、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルチラミンを8.5g（99％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.44（9H,s）、2.70（2H,brs）、
3.32（2H,brs）、6.79（2H,d,J＝8,5Hz）、7.00（2H,d,
J＝8.5Hz） FDMS（m/z）:237（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（2g）をDMF（20ml）に溶か
し、ブロモ酢酸エチル（0.98ml）と炭酸カリウム（1.4
g）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50:1）にて
精製、エチル［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル］フェノキシアセテートを2.5g（90％）得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J＝6.9Hz）、1.43（9
H,s）、2.73（2H,t,J＝6.9Hz）、3.33（2H,t,J＝6.9H
z）、4.28（2H,q,J＝6.9Hz）,6.85（2H,d,J＝8.6Hz）、
7.11（2H,d,J＝8.6Hz） EIMS（m/z）:323（M+＋１） ｃ） 上記ｂ）の化合物（2g）をアニソール（3.3ml）
に溶かし、トリフルオロ酢酸（3ml）を加え、室温で３
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をｎ−
ヘキサンで洗浄した後、水に溶解し、凍結乾燥を行っ
て、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J＝7.2Hz）、2.69（2
H,t,J＝6.9Hz）、2.93（2H,t,J＝6.9Hz）、4.28（2H,q,
J＝7.2Hz）、4.60（2H,s）、6.85（2H,d,J＝8.6Hz）、
7.11（2H,d,J＝8.6Hz） 参考例15 ｔ−ブチル４−（アミノアセチル）フェノキシアセテー
ト ａ） ｐ−アセチルフェノール（10g）をDMF（50ml）に
溶かし、炭酸カリウム（12.2g）とブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（16.2ml）とを加え、室温で２時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して、ｔ−ブチル４
−アセチルフェノキシアセテートを17.7g（96％）得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.56（3H,s）、4.5
8（2H,s）、6.93（2H,d,J＝9.2Hz）、7.94（2H,d,J＝9.
2Hz） EIMS（m/z）:250（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（500mg）を1,2−ジクロロエタ
ン（5ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.68ml）を加
え、更に氷冷下トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（0.44ml）を加えた。室温で１時間撹拌し、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.
1ml）を追加し、更に30分間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣をエーテルでデカンテーションして抽出した。
エーテルを留去し、得られた残渣をTHF（5ml）に溶か
し、氷冷下にＮ−ブロモサクシンイミド（374mg）を加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈
し、水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去し、ｔ−ブチル４−ブ
ロモアセチルフェノキシアセテートを650mg（95％）得
た。1H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、4.40（2H,
s）、4.60（2H,s）、6.95（2H,d,J＝9.0Hz）、7.97（2
H,d,J＝9.0Hz） EIMS（m/z）:330（M+） ｃ） 上記ｂ）の化合物（660mg）をDMF（6ml）に溶か
し、アジ化ナトリウム（156mg）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1）にて精製し、ｔ−ブチル４−ア
ジドアセチルフェノキシアセテートを537mg（92％）得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、4.51（2H,s）、4.5
9（2H,s）、6.95（2H,d,J＝8.9Hz）、7.89（2H,d,J＝8.
9Hz） ｄ） 上記ｃ）の化合物（537mg）をエタノール（8ml）
に溶かし、1N塩酸（2.2ml）と10％パラジウム−炭素（5
0mg）とを加え、室温、常圧下で1.5時間接触還元を行っ
た。反応液をセライトを用いてろ過後、濾液を濃縮し
た。残留物を水にとかし、エーテルで洗浄し、凍結乾燥
を行って標記化合物を塩酸塩として得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.48（9H,s）、4.52（2H,s）、4.7
2（2H,s）、7.05（2H,d,J＝8.9Hz）、8.01（2H,d,J＝8.
9Hz） FDMS（m/z）:265（M+） 参考例16 ジ−ｔ−ブチル［［５−（アミノアセチル）−ｍ−フェ
ニレン］ジオキシ］ジアセテート 参考例15と同様の方法により、３′,5′−ジヒドロキ
シアセトフェノンから合成した。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.51（18H,s）、4.56（2H,s）、4.
59（2H,s）、4.68（2H,s）、6.62（1H,s）、6.84（2H,
s） EIMS（m/z）:395（M+） 参考例17 ｔ−ブチル３−（アミノアセチル）フェノキシアセテー
ト 参考例15と同様の方法により、ｍ−アセチルフェノー
ルから合成した。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.49（9H,s）、4.57（2H,s）、4.6
8（2H,s）、7.27（1H,m）、7.48〜7.54（2H,m）、7.65
（1H,m） 参考例18 ジ−ｔ−ブチル［［４−（アミノアセチル）−ｍ−フェ
ニレン］ジオキシ］ジアセテート 参考例15と同様の方法により、２′,4′−ジヒドロキ
シアセトフェノンから合成した。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.57（9H,s）、1.59（9H,s）、4.6
3（2H,s）、4.78（2H,s）、4.88（2H,s）、6.69（1H,
s）、6.75（1H,d,J＝8.8Hz）、8.08（1H,d,J＝8.8Hz） 参考例19 ｔ−ブチル［４−（アミノアセチル）−２−メトキシ］
フェノキシアセテート ａ） ４−クロロアセチルカテコール（25g）をDMF（20
0ml）に溶かし、アジ化ナトリウム（10.5g）を加え、室
温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。得られた固体をｎ−ヘキサン：エーテル（5:1）
の溶液で洗浄し、４−アジドアセチルカテコールを23.2
g（90％）得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:4.59（2H,s）、6.84（1H,d,J＝8.3
Hz）、7.39（2H,m） EIMS（m/z）:193（M+） ｂ） 上記ａ）で得られた化合物（1g）をアセトン（10
ml）に溶かし、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（0.76ml）と炭酸
カリウム（716mg）とを加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝50:1）にて精製し、ｔ−ブチル４−アジドアセチ
ル−３−ヒドロキシフェノキシアセテートを318mg（20
％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、4.49（2H,s）、4.6
1（2H,s）、6.89（1H,d,J＝8.2Hz）、7.45（1H,dd,J＝
2.1,8.2Hz）、7.49（1H,d,J＝2.1Hz） ｃ） 上記ｂ）の化合物（500mg）をアセトン（5ml）に
溶かし、炭酸カリウム（340mg）とヨウ化メチル（0.5m
l）を加え、室温で１時間、更にヨウ化メチル（0.5ml）
を加え、50℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝50:1）にて精製
しｔ−ブチル４−アジドアセチル−３−メトキシフェノ
キシアセテートを400mg（76％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（9H,s）、3.95（3H,s）、4.5
1（2H,s）、4.67（2H,s）、6.77（1H,d,J＝8.5Hz）、7.
42（1H,dd,J＝2.0,8.5Hz）、7.54（1H,d,J＝2.0Hz） EIMS（m/z）:321（M+） ｄ） 参考例15d）方法に従い、標記化合物を塩酸塩と
して得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.48（9H,s）、3.93（3H,s）、4.5
4（2H,s）、4.74（2H,s）、6.97（1H,d,J＝8.6Hz）、7.
60（1H,d,J＝1.9Hz）、7.64（1H,dd,J＝1.9,8.6Hz） EIMS（m/z）:295（M+） 参考例20 ジエチル［［４−（２−アミノエチル）−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジアセテート 参考例14と同様の方法により、トリフルオロ酢酸塩と
して標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.29（6H,m）、2.90（2H,m）、3.2
1（2H,m）、4.25（4H,m）、4.63（2H,s）、4.64（2H,
s）、6.79（3H,m）、7.95（2H,brs） 参考例21 ジエチル［［４−（アミノアセチル）−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジアセテート ａ） 参考例19a）で得られた化合物（13g）のアセトン
（100ml）溶液を、ブロモ酢酸エチル（15.7ml）及び炭
酸カリウム（19.5g）のアセトン（100ml）溶液に加え、
室温で12時間撹拌した。不溶物をろ去し，溶媒を留去し
た。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥し
て、ジエチル［［４−（アジドアセチル）−ｏ−フェニ
レン］ジオキシ］ジアセテートを11.1g得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.29（3H,t,J＝7Hz）、1.31（3H,
t,J＝7Hz）、4.27（2H,d,J＝7Hz）、4.28（2H,q,J＝7H
z）、4.49（2H,s）、4.77（2H,s）、4.80（2H,s）、6.8
6（1H,d,J＝8Hz）、7.49（1H,d,J＝8Hz）、7.51（1H,
s） ｂ） 前記ａ）の化合物（1g）をエタノール（45m1）に
溶かし、1N塩酸（4.9ml）と５％パラジウム−炭素（90m
l）とを加え、室温、常圧下に接触還元を１時間行っ
た。セライトを用いて触媒をろ去し、溶媒を留去した。
折出した結晶をろ取し、エーテルで洗浄後、乾燥して標
記化合物を塩酸塩として得た。1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.31（6H,t,J＝7Hz）、4.2
7（2H,q,J＝7Hz）、4.28（2H,q,J＝7Hz）、4.47（2H,br
s）、4.79（2H,s）、4.82（2H,s）、6.90（1H,d,J＝8H
z）、7.55（1H,s）、7.63（1H,d,J＝8Hz） 実施例18 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］アセチ
ル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオ
ロ酢酸塩 ａ） 参考例１の化合物（3.0g）をDMF（20ml）に溶か
し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ（ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト
（7.0g）とＮ−メチルモルホリン（2.3ml）とを加え、
室温にて１時間攪拌した。次に、参考例９の化合物（4.
6g）を加え、１晩室温にて攪拌した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチ
ル:n−ヘキサン（1:1）溶出部より、ジ−ｔ−ブチル
［［４−［［［（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−
イル）カルボニル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジアセテート（3.56g,50.9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48〜1.58（27H）、2.87（2H,br
s）、3.73（2H,brs）、4.49（2H,s）、4.67（2H,s）、
4.70（2H,s）、4.84（2H,d,J＝4.1Hz）、6.85（1H,d,8.
7Hz）、7.08（1H,brs）、7.33（1H,s）、7.50（1H,d,J
＝1.9Hz）、7.63（1H,dd,J＝1.9,8.3Hz） ｂ） 上記化合物（3.56g）にアニソール（5ml）とトリ
フルオロ酢酸（20ml）とを加え、室温にて３時間攪拌し
た。反応液にイソプロピルエーテルを加え、析出した結
晶を濾取し、標記化合物（2.95g,97.3％）を得た。1 H−NMR（DMSO−D5）δ:3.08（2H,m）、3.37〜3.61（2
H,m）、4.24（2H,s）、4.70（2H,m）、4.79（2H,s）、
4.85（2H,s）、7.02（1H,d,J＝8.8Hz）、7.42（1H,d,J
＝1.8Hz）、7.60（1H,s）、7.70（1H,dd,J＝1.8,8.8H
z）、8.82（1H,brs）、9.09（1H,brs） 実施例18と同様の方法で実施例19〜38の化合物を合成
した。
実施例19 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−Ｎ−メチルア
ミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸
・トリフルオロ酢酸塩 参考例１および11の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［［（５−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−
メチルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキ
シ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（27H）、2.83（2H,brs）、3.
31（3H,brs）、3.71（2H,brs）、4.46（2H,brs）、4.68
（2H,s）、4.82（2H,brs）、4.90（2H,s）、6.82〜7.50
（4H,m） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−d6）δ:3.07（2H,brs）、3.33（3H,br
s）、3.45（2H,brs）、4.22（2H,brs）、4.78（2H,
s）、4.85（2H,s）、4.95（2H,brs）、7.01〜7.66（4H,
m） 実施例20 ３−［４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチ
ル］フェニル］プロピオン酸・トリフルオロ酢酸塩 参考例１および12の化合物より合成した。
ａ） ジフェニルメチル３−［４−［［（５−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ
アセチル］フェニル］プロピオネート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、2.79（2H,t,J＝7.5
Hz）、2.88（2H,s）、3.06（2H,t,J＝7.5Hz）、3.74（2
H,brs）、4.51（2H,brs）、4.87（2H,d,J＝4.2Hz）、6.
87（1H,s）、7.03（1H,brs）、7.28〜7.34（10H,m）、
7.87（1H,d,J＝8.3Hz） FDMS（m/z）:638（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:2.65（2H,t,J＝7.4Hz）、3.00（2
H,t,J＝7.4Hz）、3.20（2H,t,J＝6.2Hz）、3.57（2H,t,
J＝6.2Hz）、4.32（2H,s）、4.87（2H,s）、7.41（2H,
d,J＝8.5Hz）、7.97（2H,d,J＝8.5Hz） FDMS（m/z）:372（M+） 実施例21 ２−［１−ヒドロキシ−２−［（4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル
アミノ］エチル］ピリジン−５−イルオキシ酢酸・トリ
フルオロ酢酸塩 参考例１および13の化合物より合成した。
ａ） ｔ−ブチル２−［２［（５−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシエ
チル］ピリジン−５−イルオキシアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.49（9H,s）、2.8
4（2H,brs）、3.57（1H,m）、3.60（1H,ddd,J＝2.8,6.
4,13.8Hz）、3.71（2H,brs）、4.46（2H,s）、4.56（2
H,s）、4.60〜4.80（1H,brs）、4.90（1Hdd,J＝2.8,6.4
Hz）、6.51（1H,brt）、7.18（1H,s）、7.23（1H,dd,J
＝2.8,8.3Hz）、7.37（1H,d,J＝8.6Hz）、8.24（1H,d,J
＝2.8Hz） EIMS（m/z）:533（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（D2O）δ:3.20（2H,t,J＝6.2Hz）、3.59（2H,
t,J＝6.2Hz）、3.82（1H,ABbq,J＝5.1,1.14,4Hz）、4.3
2（2H,s）、4.97（2H,s）、5.34（1H,t,J＝5.1Hz）、7.
42（1H,s）、8.01（1H,d,J＝9.0Hz）、8.16（1H,dd,J＝
2.8,9.0Hz）、8.44（1H,d,J＝2.8Hz） SIMS（m/z）:378（M+＋１） 実施列22 ４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］フェ
ノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 参考例１および15の化合物より合成した。
ａ） ｔ−ブチル４−［［（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン
−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］フェノキシ
アセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.87（2H,brs）、
3.73（2H,brs）、4.50（2H,s）、4.61（2H,s）、4.85
（2H,d,J＝3.9Hz）、6.98（2H,d,J＝8.2Hz）、7.05（1
H,brs）、7.33（1H,s）、8.00（2H,d,J＝8.2Hz）EIMS
（m/z）:530（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:3.21（2H,t,J＝6.2Hz）、3.57（2
H,t,J＝6.2Hz）、4.32（2H,s）、4.78（2H,s）、4.81
（2H,s）、7.06（2H,d,J＝9.0Hz）、7.5（1H,s）、8.03
（1H,d,J＝9.0Hz） FDMS（m/z）:375（M+＋１） 実施例23 ［［５−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］−ｍ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオ
ロ酢酸塩 参考例１および16の化合物より合成した。
ａ）ジ−ｔ−ブチル［［５−［［［（５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチル］
−ｍ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、1.51（18H）、2.87
（2H,brs）、3.74（2H,brs）、4.50（2H,brs）、4.55
（4H,s）、4.84（2H,d,J＝4.4Hz）、6.76（1H,t,J＝2.2
Hz）、6.94（1H,brs）、7.14（1H,d,J＝2.2Hz）,7.33
（1H,s） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:3.20（2H,t,J＝6.4Hz）、3.57（2
H,t,J＝6.4Hz）、4.32（2H,s）、4.74（4H,s）、4.80
（2H,s）、6.84（1H,t,J＝2.2Hz）、7.2（2H,d,J＝2.2H
z）、7.54（1H,s） FDMS（m/z）:449（M+＋１） 実施例24 ３−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］フェ
ノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 参考例１および17の化合物より合成した。
ａ） ｔ−ブチル３−［［５−ｔ−ブトキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］アミノアセチル］フェノキシア
セテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、1.51（9H,s）、2.8
8（2H,s）、3.74（2H,s）、4.50（2H,s）、4.59（2H,
s）、4.89（2H,d,J＝4.4Hz）、6.99（1H,brs）、7.20
（1H,dd,J＝2.6,8.1Hz）、7.44（1H,t,J＝8.1Hz）、7.5
0（1H、ｍ）、7.63（1H,d,J＝7.5Hz） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:3.22（2H,brs）、3.58（2H,br
s）、4.32（2H,brs）、4.75（2H,s）、4.84（2H,s）、
7.25（1H,d,J＝8.0Hz）、7.48（1H,t,J＝8.0Hz）、7.56
（2H,m）、7.68（1H,d,J＝7.4Hz） FDMS（m/z）:375（M+＋１） 実施例25 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］−ｍ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオ
ロ酢酸塩 参考例１および18の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（５−ｔ−ブトキ
シカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］−ｍ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、1.50（9H,s）、2.8
5（2H,brs）、3.72（2H,brs）、4.48（2H,brs）、4.55
（2H,s）、4.67（2H,s）、4.87（2H,d,J＝4.6Hz）、6.4
0（1H,d,J＝2.1Hz）、6.52（1H,dd,J＝2.1,8.9Hz）、7.
30（1H、ｓ）、7.99（1H,d,J＝8.9Hz） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:3.19（2H,brs）、3.57（2H,br
s）、4.31（2H,brs）、4.76（2H,s）、4.83（2H,s）、
6.64（2H,m）、7.52（1H,s）、7.88（1H,d,J＝8.6Hz） FDMS（m/z）:449（M+＋１） 実施例26 ４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２
−メトキシフェノキシ酢酸．トリフルオロ酢酸塩 参考例１および19の化合物より合成した。
ａ） ｔ−ブチル−［［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−３−メトキ
シフェノキシアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.50（9H,s）、2.8
9（2H,brs）、3.74（2H,brs）、3.97（3H,s）、4.50（2
H,brs）、4.68（2H,s）、4.86（2H,d,J＝4.2Hz）、6.81
（1H,d,J＝8.3Hz）、7.04（1H,brs）、7.34（1H,s）、
7.56（1H,d,J＝2.0Hz）、7.61（1H,dd,J＝2.0,8.3Hz） FDMS（m/z）:560（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:3.20（2H,t,J＝5.9Hz）、3.57（2
H,t,J＝5.9Hz）、3.92（3H,s）、4.31（2H,brs）、4.80
（2H,s）、4.82（2H,s）、6.99（1H,d,J＝8.5Hz）、7.5
4（1H,s）、7.60（1H,d,J＝1.8Hz）、7.68（1H,dd,J＝
1.8,8.5Hz） FDMS（m/z）:405（M+＋１） 実施例27 ［［４−［［［（３−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］
アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢
酸・トリフルオロ酢酸塩 参考例２および９の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（５−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−メチル−4,5,6−テトラヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.50（9H,s）、2.4
2（3H,s）、2.84（2H,brs）、3.72（2H,brs）、4.38（2
H,brs）、4.66（3H,s）、4.70（2H,s）、4.84（2H,d,J
＝4.2Hz）、6.85（1H,d,J＝8.3Hz）、6.90（1H,brs）、
7.51（1H,d,J＝2.0Hz）、7.63（1H,dd,J＝2.0,8.3Hz） SIMS（m/z）:675（M+＋１） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−d6）δ:2.32（3H,s）、3.04（2H,br
s）、3.43（2H,brs）、4.14（2H,s）、4.67（2H,d,J＝
3.9Hz）、4.80（2H,s）、4.85（2H,s）、7.01（1H,d,J
＝8.5Hz）、7.43（1H,d,J＝1.8Hz）、7.70（1H,dd,J＝
1.8,8.5Hz） SIMS（m/z）:463（M+＋１） 実施例28 ［［４−［［［（３−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニ
ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 参考例３および９の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（３−ベンジル−
５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］
アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジア
セテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.50（9H,s）、2.8
4（2H,brs）、3.83（2H,brs）、4.23（2H,s）、4.31（2
H,s）、4.65（2H,s）、4.82（2H,d,J＝4.4Hz）、6.84
（1H,d,J＝8.5Hz）、6.88（1H,brs）、7.17〜7.26（5H,
m）、7.49（1H,d,J＝1.8Hz）、7.60（1H,dd,J＝1.8,8.5
Hz） SIMS（m/z）:751（M+＋１） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−D6）δ:3.01（2H,brs）、3.88（2H,br
s）、4.25（2H,brs）、4.68（2H,d,J＝5.4Hz）、4.73
（2H,s）、4.76（2H,s）、4.80（2H,s）、7.00（1H,d,J
＝8.5Hz）、7.17〜7.29（5H,m）、7.43（1H,s）、7.68
（1H,d,J＝8.5Hz） SIMS（m/z）:539（M+＋１） 実施例29 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオ
ロ酢酸塩 参考例４および９の化合物より合成した。なお、本化
合物は実施例13と同一化合物である。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（５−ｔ−ブトキ
シカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.49（9H,s）、1.5
0（9H,s）、2.72（2H,brs）、3.69（2H,brs）、4.64（2
H,brs）、4.67（2H,s）、4.70（2H,s）、4.84（2H,d,J
＝4Hz）、6.85（1H,d,J＝9Hz）、6.97〜7.02（1H,m）、
7.33（1H,s）、7.51（1H,d,J＝9Hz）、7.63（1H,dd,J＝
2.9Hz） FDMS（m/z）:660（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−D6）δ:2.81（2H,brs）、3.23（2H,br
s）、4.25（2H,m）、6.91（1H,d,J＝8Hz）、7.40（1H,
s）、7.58（1H,s）、7.62（1H,d,J＝8Hz）、8.83（1H,b
rs），他に6H分が溶媒のピークと重なる。
FDMS（m/z）:449（M+＋１） 実施例30 ［［４−［［［（5,6,7,8−テトラハイドロ−4H−チエ
ノ［3,2−ｃ］アゼピン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩 参考例５および９の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（５−ｔ−ブトキ
シカルボニル−5,6,7,8−テトラハイドロ−4H−チエノ
［3,2−ｃ］アゼピン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ート1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.37〜1.55（27H）、1.88
（2H,s）、2.75〜3.10（3H,m）、3.64〜3.79（2H,m）、
4.32〜4.43（2H,m）、4.67（2H,s）、4.69（2H,s）、4.
78〜4.87（2H,m）、6.89（1H,d,J＝8.3Hz）、7.40〜7.5
0（1H,m）、7.53（1H,d,J＝1.9Hz）、7.65〜7.74（1H,
m）、7.86（1H,d,J＝8.3Hz） EIMS（m/z）:674（M+−１） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−D6）δ:1.87〜2.02（2H,m）、2.95〜3.
13（2H,m）、3.70〜3.76（2H,m）、4.24（2H,s）、4.51
〜4.86（6H,m）、6.98（1H,s）、7.42（1H,s）、7.51〜
7.76（2H,m）、8.75（1H,brs） FDMS（m/z）:463（M+＋１） 実施例31 ［［４−［［［（5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ
［2,3−ｄ］アゼピン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩 参考例６および９の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（５−ｔ−ブトキ
シカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ
［2,3−ｄ］アゼピン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47〜1.54（27H）、2.79〜3.06
（4H,m）、3.49〜3.70（4H,m）、4.67（2H,s）、4.70
（6H,s）、4.84（2H,d,H＝10.3Hz）、6.85（1H,d,J＝8.
4Hz）、7.30（1H,s）、7.50（1H,d,J＝1.9Hz）、7.63
（1H,dd,J＝1.9,8.4Hz） EIMS（m/z）:463（M+−１） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−d6）δ:2.85〜2.39（8H）、4.57〜4.86
（6H,m）、6.99（1H,d,J＝8.4Hz）、7.42（1H,s）、7.5
8（1H,s）、7.67（1H,d,J＝8.4Hz）、8.69（1H,brs） FDMS（m/z）:463（M+＋１） 実施例32 ［［４−［Ｎ−［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2
−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］メチル］カル
バモイル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリ
フルオロ酢酸塩 参考例８および10の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［Ｎ−（５−ｔ−ブチル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−イル）メチル］カルバモイル］−ｏ−フェニレン］
ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.49（9H,s）、1.5
0（9H,s）、2.92（2H,brt）、3.75（2H,brt）、4.53（2
H,s）、4.66（4H,s）、4.80（2H,d,H＝3.9Hz）、6.85
（1H,d,J＝7.8Hz）、7.06（1H,t,H＝3.9Hz）、7.43（1
H,s）、7.56（1H,s）、7.42（1H,dd,J＝2.0,7.8Hz） FDMS（m/z）:661（M+＋１） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（DMSO−d6）δ:3.10（2H,t,J＝5.3Hz）、3.43
（2H,t,J＝5.3Hz）、4.23（2H,s）、4.60（2H,d,J＝5.3
Hz）、4.73（2H,s）、4.77（2H,s）、6.97（1H,d,J＝8.
4Hz）、7.40（1H,d,H＝1.9Hz）、7.92（1H,s）、8.82
（1H,t,H＝5.3Hz） 実施例33 ジエチル［［４−［［２−［（4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］
アミノ］エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸
・トリフルオロ酢酸塩 参考例１および20の化合物より合成した。
ａ） ジエチル［［４−［［２−［（５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］エチル］−
ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.28（6H,m）、1.48（9H,s）、2.8
1（4H,m）、3.58（2H,m）、3.70（2H,m）、4.22（4H,
m）、4.42（2H,s）、4.67（2H,s）、4.68（2H,s）、6.7
5〜7.17（4H,m） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:1.27（3H,t,J＝7.0Hz）、1.28（3
H,t,J＝7.0Hz）、2.81（2H,m）、3.17（2H,m）、3.54
（4H,m）、4.22（4H,m）、4.28（4H,s）、4.70（2H,
s）、4.71（2H,s）、6.82（1H,dd,J＝3.6,8.3Hz）、6.8
6（1H,d,J＝3.6Hz）、6.88（1H,d,J＝8.3Hz）、7.38（1
H,s） 実施例34 ジエチル［［４−［［［4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩 参考例１および21の化合物より合成した。
ａ） ジエチル［［４−［［２−［（５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチル］
−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.28〜1.32（6H,m）、1.49（9H,
s）、2.87（2H,brs）、3.73（2H,brs）、4.25〜4.31（4
H,m）、4.49（2H,brs）、4.78（2H,s）、4.81（2H,
s）、4.84（2H,d,J＝4Hz）、6.89（1H,d,J＝8Hz）、6.9
8〜7.03（1H,m）、7.32（1H,s）、7.55（1H,d,J＝2H
z）、7.65（1H,dd,J＝2.8Hz） EIMS（m/z）:604（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（CD3OD）δ:1.29（6H,t,J＝7Hz）、3.20（2H,
t,J＝6Hz）、3.58（2H,t,J＝6Hz）、4.25（2H,q,J＝7H
z）、4.26（2H,q,J＝7Hz）、4.79（2H,s）、4.82（4H,
s）、7.05（1H,d,J＝8Hz）、7.53（1H,s）、7.60（1H,
d,J＝2Hz）、7.74（1H,dd,J＝2.8Hz） 実施例35 ［［４−［［Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピオニル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イル）プロピオン酸および参考例９の化合物より合成し
た。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［Ｎ−［３−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオ
ニル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキ
シ］ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.05〜1.18（2H,m）、1.45（9H,
s）、1.48（9H,s）、1.50（9H,s）、1.58〜1.70（5H,
m）、2.30〜2.37（2H,m）、2.62〜2.72（2H,m）、4.02
〜4.17（2H,m）、4.66（2H,s）、4.69（4H,s）、6.53
（1H,brs）,6.83（1H,d,J＝9Hz）、7.48（1H,s）、7.60
（1H,d,J＝9Hz） FDMS（m/z）:634（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（D2O）δ:1.32〜1.44（2H,m）、1.53〜1.67（3
H,m）、1.88〜1.98（2H,m）、2.34〜2.45（2H,m）、2.9
0〜3.02（2H,m）、3.34〜3.47（2H,m）、4.65（2H,
s）、4.84（2H,s）、4.88（2H,s）、7.04（1H,d,J＝9H
z）、7.45（1H,s）、7.66（1H,d,J＝9Hz） SIMS（m/z）:423（M+＋１） 実施例36 ［［４−［［Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチ
リル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキ
シ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イル）酪酸および参考例９の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［Ｎ−［４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチリ
ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジアセテート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.04（2H,m）、1.28（2H,m）、1.4
5（9H,s）、1.48（9H,s）、1.50（9H,s）、1.60〜1.72
（5H,m）、2.30（2H,m）、2.67（2H,m）、4.07（1H,br
s）、4.66（2H,s）、4.69（2H,s）、4.70（2H,s）、6.5
4（1H,brs）、6.83（1H,d,J＝8.5Hz）、7.48（1H,d,J＝
2.1Hz）、7.60（1H,dd,J＝2.1,8.5Hz） FDMS（m/z）:649（M+＋１） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（D2O）δ:1.25〜1.40（4H,m）、1.52〜1.68（3
H,m）、1.93（2H,d,J＝11.1Hz）、2.38（2H,m）、2.96
（2H,t,J＝12.5Hz）、3.40（2H,d,J＝12.5Hz）、4.66
（2H,s）、4.85（2H,s）、4.89（2H,s）、7.06（1H,d,J
＝8.3Hz）、7.48（1H,d,J＝1.9Hz）、7.70（1H,dd,J＝
1.9,8.3Hz） 実施例37 ［［４−［［Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）アセ
チル］−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イル）酢酸および参考例11の化合物より合成した。
ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［Ｎ−［２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−ｏ−フェニレ
ン］ジオキシ］ジアセテート FDMS（m/z）:634（M+） ｂ） 標記化合物1 H−NMR（D2O）δ:1.48,1.51（2H,m）、1.92,2.00（2H,
m）、2.10（1H,m）、2.28,2.54（2H,d,J＝6.9Hz）、2.9
6,3.15（3H,s）、3.10（2H,m）、3.42（2H,m）、4.84
（2H,s）、4.85（2H,s）、4.88（2H,s）、7.04,7.12（1
H,d,J＝8.6Hz）、7.45,7.49（1H,s）、7.67,7.72（1H,
d,J＝8.6Hz）。
実施例38 ３−［４−［Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イル）プロ
ピオニル］アミノ］アセチル］フェニルプロピオン酸・
トリフルオロ酢酸塩 ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イル）プロピオン酸および参考例12の化合物より合成し
た。
ａ） ジフェニルメチル３−［４−［Ｎ−［３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピ
オニル］アミノ］アセチル］フェニルプロピオネート1 H−NMR（CDCl3）δ:1.06〜1.18（2H,m）、1.15（9H,
s）、1.60〜1.73（4H,m）、2.34（2H,t,J＝8Hz）、2.61
〜2.73（2H,m）、2.78（2H,t,J＝8Hz）、3.05（2H,t,J
＝8Hz）、4.02〜4.15（1H,m）、4.71（2H,d,J＝4Hz）、
6.52〜6.56（1H,m）、6.87（1H,s）、7.24〜7.34（12H,
m）、7.85（1H,d,J＝8Hz）。
SIMS（m/z）:613（M+＋１） ｂ） 標記化物1 H−NMR（D2O）δ:1.34〜1.46（2H,m）、1.60〜1.70（2
H,m）、1.98（2H,d,J＝14Hz）、2.44（2H,d,J＝7Hz）、
2.73〜2.81（2H,m）、2.93〜3.08（4H,m）、3.43（2H,
d,J＝13Hz）、4.75（2H,s）、7.47（2H,d,J＝8Hz）、7.
95（2H,d,J＝8Hz）。
SIMS（m/z）:347（M+＋１） 実施例39 ４−［２−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］エチ
ル］フェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 参考例１および14の化合物より合成した。
ａ） エチル４−［２−［［（５−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］アミノ］エチル］フェノキ
シアセテート 実施例1a）の方法に従い合成した。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J＝7.2Hz）、1.48（9
H,s）、2.84（4H,t,J＝6.8Hz）、3.63（2H,q,J＝6.8H
z）、3.71（2H,brs）、4.28（2H,q,J＝7.2Hz）、4.45
（2H,brs）、4.61（2H,s）、6.87（2H,d,J＝8.6Hz）、
7.11（1H,s）、7.14（2H,d,J＝8.6Hz）。
EIMS（m/z）:488（M+） ｂ） ａ）の化合物（250mg）をエタノールに溶かし、1
N水酸化ナトリウム（2.6ml）を加え、氷冷下で３時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと水と
を加え、1N塩酸で酸性にした。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して、４−
［２−［［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）
カルボニル］アミノ］エチル］フェノキシ酢酸（214m
g、91％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.92（4H,m）、3.4
5（2H,brs）、3.73（2H,m）、4.53（2H,brs）、4.68（2
H,s）、6.87（2H,brs）、7.10（2H,brs）、7.27（1H,
s）。
FDMS（m/z）:461（M+＋１） ｃ） 実施例1b）の方法に従い標記化合物を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:2.92（2H,t,J＝7.2Hz）、3.26（2
H,t,J＝6.1Hz）、3.60（2H,t,J＝7.2Hz）、3.64（2H,t,
J＝6.1Hz）、4.37（2H,s）、4.70（2H,s）、4.97（2H,
s）、6.95（2H,d,J＝8.3Hz）、7.24（2H,d,J＝8.3H
z）、7.47（1H,s）。
FDMS（m/z）:361（M+＋１） 実施例40 ［［４−［２−［Ｎ−［（4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］
エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフ
ルオロ酢酸塩 ａ） 参考例７の化合物（500mg）のメタノール溶液（2
0ml）に、参考例20の化合物（822mg）とシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（235mg）とを加え、室温下16時間撹拌
した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。クロロホルム：メタノール
（10:1）で溶出し、ジエチル［［４−［２−［Ｎ−
［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］
アミノ］エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセ
テート（530mg、49.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.28（6H,m）、1.48（9H,s）、2.8
0（6H,m）、3.78（2H,brs）、3.89（2H,s）、4.24（4H,
m）、4.41（2H,brs）、4.69（4H,m）、6.57（1H,s）、
6.75〜6.85（3H,m）。
ｂ） ａ）の化合物（78mg）のメタノール溶液（1ml）
に1N水酸化ナトリウム（5ml）を加え、室温下１時間撹
拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にアニソー
ル（1ml）とトリフルオロ酢酸（5ml）とを加え、３時間
撹拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加え、沈殿
を濾取した。これを水に溶かし、HP−20に吸着させ、水
洗した後、水：アセトン（10:1）で溶出して、標記化合
物を50mg（87.9％）得た。1 H−NMR（D2O＋DCl）δ:2.81（2H,m）、3.01（2H,m）、
3.16（2H,m）、3.42（2H,m）、4.13（2H,s）、4.24（2
H,s）、4.67（4H,s）、6.82（4H,m）。
実施例41 ［［４−［２−［Ｎ−［（4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−ア
セチルアミノ］エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） 実施例23a）の化合物（309mg）をピリジン（2m
l）に溶かし、無水酢酸（1ml）を加え、室温で３時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルに溶かし、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢
酸エチル:n−ヘキサン（3:1）溶出部よりジエチル
［［４−［２−［Ｎ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−イル）メチル］−Ｎ−アセチルアミノ］エチル］−
ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート（163mg、49.
2％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.28（3H,t,J＝7.2Hz）、1.29（3
H,t,J＝7.2Hz）、1.48（9H,s）、1.92,2.17（3H,sが２
本）、2.76（4H,m）、3.49（2H,m）、3.69（2H,brs）、
4.25（2H,q,J＝7.2Hz）、4.26（2H,q,7.2Hz）、4.34,4.
57（2H,sが２本）、4.41（2H,brs）、4.69（2H,s）、4.
70（2H,s）、6.53（1H,s）、6.64〜6.84（3H,m）。
ｂ） 実施例23b）の方法に従って同様に合成し、標記
化合物を得た。1 H−NMR（D2O＋DCl）δ:1.46,1.90（3H,sが２本）、2.5
4（2H,m）、2.81（2H,brs）、3.27（2H,m）、3.37（2H,
m）、3.96（2H,m）、4.27（2H,m）、4.46（2H,s）、4.4
9（2H,s）、6.41〜6.63（4H,m）。
実施例42 ジ−（５−メチル−２−オキソジオキソール−４−イ
ル）メチル［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ア
ミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセ
テート・トリフルオロ酢酸塩 ａ） 実施例17a）の化合物（2g）のTHF（50ml）溶液
に、水酸化ナトリウム（240mg）の水溶液（50ml）を加
え、室温で20分間撹拌した。THFを減圧留去した後、5N
塩酸にてpHを3.5に調整し、析出した結晶を濾取した。
それを乾燥して、［［４−［［［（５−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセチル］−
ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸を1.21g得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.52（9H,s）、2.90（2H,brs）、3.7
4（2H,brs）、4.50（2H,brs）、4.61（2H,s）、4.66（2
H,s）、4.86（2H,s）、7.01（1H,d,J＝9Hz）、7.44（1
H,d,J＝2Hz）、7.48（1H,s）、7.74（1H,dd,J＝2Hz,9H
z）。
ｂ） ａ）の化合物（100mg）をDMF（3ml）に溶かし、
４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソジオキソー
ル（104mg）とフッ化セシウム（82mg）とを加え、室温
下19時間撹拌した。反応液に水（10ml）を加え、酢酸エ
チルで抽出した後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱
水し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、クロロホルム：メタノール
（20:1）溶出部より、ジ−（５−メチル−２−オキソジ
オキソール−４−イル）メチル［［４−［［［（５−ｔ
−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテ
ートを122mg得た。1H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、
2.19（6H,s）、2.88（2H,brs）、3.74（2H,brs）、4.51
（2H,brs）、4.83（2H,s）、4.85（2H,d,J＝4Hz）、4.8
6（2H,s）、5.02（2H,s）、6.90（1H,d,J＝8Hz）、6.97
〜7.01（1H,brs）、7.35（1H,s）、7.51（1H,d,J＝2H
z）、7.66（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）。
SIMS（m/z）:773（M+＋１） ｃ） ｂ）の化合物を実施例1b）の方法に従って反応を
行い、標記化合物を得た。1 H−NMR（D2O）δ:2.13（3H,s）、2.15（3H,s）、3.25
（2H,brs）、3.60〜3.64（2H,m）、4.37（2H,brs）、4.
97（2H,s）、5.02（2H,s）、5.11（4H,s）、7.07（1H,
d,J＝8Hz）、7.48（1H,d,J＝2Hz）、7.55（1H,s）、7.7
4（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）。
FDMS（m/z）:673（M+＋１） 実施例43 ［［４−［２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチ
ル］オキサゾール−５−イル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジ酢酸・1/2硫酸塩 実施例18の化合物（200mg）を濃硫酸（1ml）に溶か
し、室温下２時間撹拌した。氷水を加え、析出した結晶
を濾取し、水洗し、乾燥して、標記化合物を76mg（50
％）得た。1 H−NMR（D2O）δ:1.28〜1.45（2H,m）、1.46〜1.68（3
H,m）、1.82〜1.95（2H,m）、2.58〜2.70（2H,m）、2.8
5〜2.88（2H,m）、3.33〜3.47（2H,m）、4.55（2H,
s）、4.58（2H,s）、6.74（1H,d,J＝9Hz）、6.79（1H,
s）、6.91（1H,d,J＝9Hz）、6.99（1H,s）。
FDMS（m/z）:405（M+＋１） 実施例44 ２−［［4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２−イル）カルボニルアミノ］アセチル］ピリジ
ン−５−イルオキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） オキサリルクロライド（10μｌ）のジクロルメタ
ン（0.5ml）溶液に、−78℃でジメチルスルホキシド（1
7μｌ）のジクロルメタン（0.5ml）溶液を加え、４分間
撹拌した。これに実施例21a）の化合物（58mg）のジク
ロルメタン溶液（1ml）を加え、15分間撹拌した。さら
にトリエチルアミン（76μｌ）を加え、−78℃で15分、
０℃で30分反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で
反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、酢酸エチル:n−ヘキサン（1:2）溶
出部より、ｔ−ブチル２−［［（５−ｔ−ブトキシカル
ボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ４
リジン−２−イル）カルボニルアミノ］アセチル］ピリ
ジン−５−イルオキシアセテートを12mg得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、1.50（9H,s）、2.8
7（2H,m）、3.73（2H,m）、4.50（2H,s）、4.66（2H,
s）、5.09（2H,d,J＝4.7Hz）、6.90（1H,t,J＝4.7H
z）、7.27（1H,dd,J＝2.8,8.9Hz）、7.32（1H,s）、8.0
7（1H,d,J＝8.9Hz）、8.36（1H,d,J＝2.8Hz）。
ｂ） ａ）の化合物を実施例1b）と同様な方法で処理
し、標記化合物を10mg（73％）得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:3.20（2H,t,J＝5.8Hz）、3.31（2
H,s）、3.58（2H,t,J＝5.8Hz）、4.32（2H,s）、4.98
（2H,s）、6.61（1H,s）、7.48（1H,dd,J＝2.8,8.9H
z）、8.05（1H,d,J＝8.9Hz）、8.40（1H,d,J＝2.8H
z）。
SIMS（m/z）:376（M+＋１） 実施例45 ［［４−［［２−［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） 実施例18a）の化合物（634mg）をエタノール（6m
l）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（52mg）を加
え、室温下３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽
出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、酢酸エチル:n−ヘキサン（2:1）溶
出部より、ジ−ｔ−ブチル［［４−［［２−［（５−ｔ
−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−ｏ−フェニレン］ジオ
キシ］ジアセテートを370mg（58.2％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（27H）、2.85（2H,brs）、3.
18（1H,brs）、3.43（1H,m）、3.72（2H,brs）、3.82
（1H,m）、4.45（2H,s）、4.59（2H,s）、4.60（2H,
s）、4.86（1H,m）、6.35（1H,brs）、6.82（1H,d,J＝
8.0Hz）、6.92（2H,m）、7.20（1H,s）。
ｂ） ａ）の化合物を実施例1b）の方法と同様に処理
し、標記化合物を得た。1 H−NMR（DMSO−D6）δ:3.05（2H,m）、3.74（1H,m）、
4.18（2H,m）、4.60〜4.75（4H,m）、6.77〜6.91（4H,
m）、4H分が溶媒と重なっている。
実施例46 ４−［［２−（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］チアゾール−４
−イル］フェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ４′（４−メトキシベンジル）オキシアセトフェ
ノンを参考例15b）の方法に従い反応させ、４′−（ｐ
−メトキシベンジル）オキシ−２−ブロモアセトフェノ
ンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:3.82（3H,s）、4.40（2H,s）、5.0
7（2H,s）、6.93（2H,d,J＝8.9Hz）、7.02（2H,d,J＝8.
9Hz）、7.35（2H,d,J＝8.9Hz）、7.97（2H,d,J＝8.9H
z）。
SIMS（m/z）:335（M+＋１） ｂ） ホルムアミド（2ml）に五硫化リン（198mg）を加
え、室温で一晩撹拌した。これに上記ａ）の化合物（1.
34g）のTHF（5ml）溶液を加え、１時間撹拌した。飽和
重曹水と水とを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた結晶をエーテルで洗浄した後、乾燥し、４−［４
−（ｐ−メトキシベンジル）オキシフェニル］チアゾー
ルを689mg（58％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:3.82（3H,s）、5.04（2H,s）、6.9
2（2H,d,J＝8.6Hz）、7.03（2H,d,J＝8.6Hz）、7.38（2
H,d,J＝8.6Hz）、7.40（1H,d,J＝1.9Hz）、7.86（2H,d,
J＝8.6Hz）、8.85（1H,d,J＝1.9Hz）。
EIMS（m/z）:297（M+） ｃ） 上記ｂ）の化合物（150mg）をTHF（3ml）に溶か
し、−78℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（1.5M ｎ
−ヘキサン溶液、0.33ml）を滴下し、同温度で10分間撹
拌した。この溶液に参考例７の化合物（133mg）のTHF
（2ml）溶液を滴下し、−78℃で30分間撹拌した。反応
液をエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
2:1）にて精製し、２−［１−（５−ｔ−ブトキシカル
ボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル］−４−［４
−（ｐ−メトキシベンジル）オキシフェニル］チアゾー
ルを125mg（44％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（9H,s）、2.81（2H,brs）、
3.63（1H,brs,D2O消失）、3.69（2H,brs）、3.81（3H,
s）、4.43（2H,brs）、5.03（2H,s）、6.23（1H,d,J＝
4.0Hz）、6.82（1H,s）、6.92（2H,d,J＝8.5Hz）、7.01
（2H,d,J＝8.5Hz）、7.34（1H,s）、7.37（2H,d,J＝8.5
Hz）、7.82（2H,d,J＝8.5Hz）。
EIMS（m/z）:564（M+） ｄ） 上記ｃ）の化合物（290mg）をジクロルメタン（6
ml）に溶かし、氷冷下、ピリジニウム クロロクロメー
ト（220mg）を加え氷冷下で２時間、室温で１時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト
を用いて濾去した。濾液を飽和重曹水、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1）にて精製し、２−［（５−ｔ
−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−４−
［４−（ｐ−メトキシベンジル）オキシフェニル］チア
ゾールを174mg（60.2％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.51（9H,s）、2.97（2H,brs）、
3.77（2H,brs）、3.83（3H,s）、4.59（2H,brs）、5.07
（2H,s）、6.94（2H,d,J＝8.6Hz）、7.09（2H,d,J＝8.6
Hz）、7.39（2H,d,J＝8.6Hz）、7.71（1H,s）、7.92（2
H,d,J＝8.6Hz）、8.34（1H,brs）。
SIMS（m/z）:563（M+＋１） ｅ） 上記ｄ）の化合物（170mg）とアニソール（0.2m
l）とトリフルオロ酢酸（2ml）とを、室温下で30分反応
させた。これにジイソプロピルエーテル（10ml）を加
え、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿（137mg）を
ジクロルメタン（2ml）に溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（72mg）、トリエチルアミン（0.15ml）及び
DMF（0.5ml）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）にて精製し、２−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］−４−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール125mg（94％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.51（9H,s）、2.98（2H,brs）、
3.78（2H,brs）、4.59（2H,brs）、6.96（2H,d,J＝8.5H
z）、7.69（1H,s）、7.86（2H,d,J＝8.5Hz）、8.34（1
H,brs）。
EIMS（m/z）:442（M+） ｆ） 上記ｅ）の化合物（119mg）をDMF（2ml）に溶か
し、炭酸カリウム（74mg）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（0.
047ml）とを加え、60〜70℃で1.5時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
3:1）にて精製し、ｔ−ブチル４−［［２−（５−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］チア
ゾール−４−イル］フェノキシアセテートを129mg（86
％）得た。1H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、1.51（9
H,s）、2.98（2H,brs）、3.78（2H,brs）、4.59（4H,
s）、7.02（2H,d,J＝8.6Hz）、7.72（1H,s）、7.92（2
H,d,J＝8.6Hz）、8.35（1H,brs）。
EIMS（m/z）:556（M+） ｇ） 上記ｆ）の化合物を実施例1b）の方法と同様に処
理し、標記化合物を得た。1 H−NMR（DMSO−D6＋d2O）δ:3.25（2H,m）、3.51（2H,
m）、4.35（2H,brs）、4.76（2H,s）、7.08（2H,d,J＝
8.7Hz）、8.05（2H,d,J＝8.7Hz）、8.41（1H,s）、8.43
（1H,s）。
FDMS（m/z）:400（M+） 実施例47 ４−［［４−（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］チアゾール−２
−イル］フェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ４−（ｐ−メトキシベンジル）オキシベンゾニト
リル（7.18g）をピリジン（100ml）に溶かし、トリエチ
ルアミン（20ml）を加え、室温で30分間硫化水素ガスを
通じた。室温で３時間、50℃で一晩撹拌し、減圧下に溶
媒を留去した。残渣にエーテルを加え、結晶を濾取し、
乾燥した後、４−（ｐ−メトキシベンジル）オキシチオ
ベンズアミドを8.05g（98％）得た。
EIMS（m/z）:273（M+） ｂ） 上記ａ）の化合物（273mg）をDMF（3ml）に溶か
し、クロルアセトアセトアルデヒド（40％水溶液、0.3m
l）を加え、60℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残留物にエーテルを加え、結晶を
濾取し、乾燥した後、２−［４−（ｐ−メトキシベンジ
ル）オキシフェニル］チアゾールを203mg（70％）得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:3.82（3H,s）、5.04（2H,s）、6.9
3（2H,d,J＝8.7Hz）、7.03（2H,d,J＝8.7Hz）、7.25（1
H,d,J＝3.3Hz）、7.37（2H,d,J＝8.7Hz）、7.80（1H,d,
J＝3.3Hz）、7.91（2H,d,J＝8.7Hz）。
EIMS（m/z）:297（M+） ｃ） 上記ｂ）の化合物を実施例29c）〜ｇ）の方法に
従って反応を行い、標記化合物を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ:3.18（2H,m）、3.50（2H,m）、
4.29（2H,brs）、4.80（2H,brs）、7.09（2H,d,J＝8.8H
z）、8.02（2H,d,J＝8.8Hz）、8.06（1H,s）、8.68（1
H,s）。
参考例22 ６−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 ａ） ６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒド
ロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 五硫化リン（6.668g,30mmol）のホルムアミド（25m
l）懸濁液を室温にて一晩撹拌した。反応溶液に水を加
え、エーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去し、チオホルムアミド（3.
964g）を得た。
得られたチオホルムアミドに、Tetrahedron,39,3767
（1983）に記載の方法に準じて合成した３−クロロ−１
−エトキシカルボニルピペリジン−４−オン（5.141g,2
5mmol）のエタノール（100ml）溶液を加え、モレキュラ
ーシーブス4A存在下で15時間加熱還流した。反応液を室
温に戻した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、減圧下にエタノールを留去した。次いで、クロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、粗生成
物を6.175g得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｃ−200＝150g、展開溶媒:CHCl3）にて精製す
ることにより、淡黄色澄明の油状物として標題化合物を
3.213g（60.5％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J＝7.03Hz）、2.88〜
3.00（2H,m）、3.74〜3.87（2H,s）、4.20（2H,q,J＝7.
03Hz）、4.73（2H,s）、8.68（1H,s）。
ｂ） 4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリ
ジン 参考例20a）の化合物（3.20g,15.6mmol）に3.5NKOH
（50ml）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に
戻し、氷冷下濃塩酸にてpHを８〜９にした。これに食塩
を加えて飽和させた後、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、
淡黄色澄明の油状物として標題化合物を1.488g（68.0
％）得た。これは精製することなしに次の反応に用い
た。
ｃ） ６−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 参考例20b）の化合物（1.458g,10.4mmol）のDMF（50m
l）溶液に、室温にて、トリエチルアミン2.2ml（2.2ml,
15.8mmol）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（2.5ml,1
0.9mmol）とを加えた。室温で５時間撹拌した後、氷冷
下1NHCl（50ml）を加えた。これを酢酸エチルで抽出
し、飽和炭素水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、粗生成物を2.585g得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｃ−200＝100g、ヘキサン：
酢酸エチル＝10:1〜5:1）にて精製することにより、淡
黄色結晶の標題化合物を1.493g（59.7％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、2.84〜3.03（2H,
m）、3.66〜3.85（2H,m）、4.68（2H,s）、8.68（1H,
s）。
EIMS:240（M+） ｄ） ６−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 アルゴン雰囲気下、参考例20c）の化合物（721.0mg,
3.0mmol）のTHF（50ml）溶液に、−78℃にて、ｎ−ブチ
ルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（2.44ml,3.9mmol）をゆ
っくり滴下した。５分間撹拌した後、−78℃にて二酸化
炭素を１時間吹き込んだ。水とエーテルとを加え、5N水
酸化ナトリウムで抽出した後、濃塩酸にてpHを４とし
た。さらにクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去し、褐色結晶として標題化合物を434.3mg（50.9％）
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、2.90〜3.05（2H,
m）、3.69〜3.87（2H,m）、4.75（2H,s）。
実施例48 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4
−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１
−ヒドロキシエチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ
酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［（６−ｔ−ブトキ
シカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−
ヒドロキシエチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジア
セテート 参考例20d）の化合物（137.9mg,0.485mmol）とジ−ｔ
−ブチル［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）
−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート（209.5mg,
0.485mmol）の入ったフラスコにHOBT（72.2mg,0.534mmo
l）のDMF（4.8ml）溶液を加えた。このフラスコに、氷
冷下、トリエチルアミン（75ml,0.538mmol）と１−エチ
ル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（WSCI）（102.4mg,0.534mmol）を加え、10分間撹
拌した後、室温まで昇温させた。4.5時間撹拌した後、
さらにHOBT（72.2mg,0.534mmol）とWSCI（102.4mg,0.53
4mmol）を加え、室温にて20.5時間撹拌した。反応溶液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、粗生成物を398.2mg得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（CHCl3:MeOH＝50:1〜150:
1）にて３回精製することにより、淡黄色結晶の標題化
合物を152.6mg（47.4％）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.44〜1.54（27H,m）、2.82〜2.92
（2H,m）、3.41〜3.52（2H,m）、3.68〜3.86（3H,m）、
4.59（2H,s）、4.60（2H,s）、4.69（2H,s）、4.83〜4.
89（1H,m）、6.83（1H,d,J＝8.72Hz）、6.91〜6.97（2
H,m）。
EIMS（m/z）:663（M+） ｂ） 前記ａ）の化合物（115.3mg,0.174mmol）のアニ
ソール（0.5ml）溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸
（2.0ml）を加えた。反応溶液を室温に昇温した後、４
時間撹拌した。０℃にてイソプロピルエーテルを加え、
結晶を析出させた後、結晶を吸引濾取した。これを凍結
乾燥することにより、粗生成物を82.1mg得た。これをLH
カラム（50％メタノール）にて精製することにより白色
結晶の標題化合物を76.6mg（77.8％）得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ:2.86〜3.06（2H,m）、3.40〜3.
89（5H,m）、4.25〜4.50（2H,m）、4.55〜4.70（4H,
m）、6.68〜6.98（3H,m）。
参考例23 ｔ−ブチル［４−（アミノアセチル−２−プロビルオキ
シ］フェノキシアセテート・塩酸塩 ａ） ｔ−ブチル［４−（アジドアセチル）−２−アリ
ルオキシ］フェノキシアセテート 参考例19b）で合成した化合物500mg（1.63mmol）をア
セトン7mlに溶解し、炭酸カリウム（270mg）とヨウ化ア
リル（0.5ml）とを加え、室温で25時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃
縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開系：クロロホルム／酢酸エチル＝20/
1）にて精製し、淡黄色結晶として標題化合物（500mg,
収率88％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、4.50（2H,s）、4.6
7（2H,s）、4.68〜4.70（2H,m）、5.30〜5.35（1H,
m）、5.42〜5.50（1H,m）、6.04〜6.13（1H,m）、6.49
（1H,d,J＝8.21Hz）、7.47（1H,dd,J＝2.06Hz,8.21H
z）、7.53（1H,d,J＝2.06Hz）。
EIMS（m/z）:347（M+） ｂ） 参考例9b）の方法に従って、前記ａ）の化合物48
5mg（1.40mmol）から、淡黄色油状物質として標題化合
物（474mg,収率94％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.08（3H,t,J＝7.49Hz）、1.49（9
H,s）、1.86（2H,m,J＝7.49Hz）、4.06（2H,t,J＝7.49H
z）、4.52（2H,s）、4.74（2H,s）、6.97（1H,d,J＝8.3
2Hz）、7.58（1H,d,J＝2.22Hz）、7.62（1H,dd,J＝2.22
Hz,8.32Hz）。
EIMS（m/z）:323（M+） 実施例49 ４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２
−プロルオキシフェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ｔ−ブチル４−［［５−ｔ−ブトキシカルボニル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２−プロピ
ルオキシフェノキシアセテート 実施例9a）の方法に従って、参考例１の化合物355mg
（1.25mmol）、参考例26b）の化合物（450mg）から黄色
泡状物質として標題化合物（580mg,収率79％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.08（3H,t,J＝7.94Hz）、1.48（9
H,s）、1.50（9H,s）、1.90（2H,m,J＝7.49Hz）、2.88
（2H,brs）、3.74（2H,brs）、4.06（2H,t,J＝7.49H
z）、4.51（2H,brs）、4.67（2H,s）、6.82（1H,d,J＝
8.60Hz）、7.04（1H,brs）、7.33（1H,s）、7.55（1H,
d,J＝2.22Hz）、7.60（1H,dd,J＝2.22Hz,8.60Hz）。
EIMS（m/z）:588（M+） ｂ） 実施例9b）の方法に従って、前記ａ）の化合物
（500mg,0.849mmol）から泡黄色泡状物質として標題化
合物（389mg,収率84％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.09（3H,t,J＝7.21Hz）、1.87（2
H,m,J＝7.21Hz）、3.21（2H,t,J＝6.10Hz）、3.58（2H,
t,J＝6.10Hz）、4.06（2H,t,J＝7.21Hz）、4.32（2H,br
s）、4.80（2H,s）、4.82（2H,s）、7.00（1H,d,J＝8.6
0Hz）、7.54（1H,s）、7.59（1H,s）、7.68（1H,d,J＝
8.60Hz）。
fdMS（m/z）:433（M+＋１） 参考例24 ｔ−ブチル［４−（アミノアセチル）−２−ヒドロキ
シ］フェノキシアセテート・塩酸塩 参考例9b）の方法に従って、参考例19b）で合成した
化合物500mg（1.63mmol）から淡黄色粉末として標題化
合物（456mg,収率88％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.51（9H,s）、4.88（2H,s）、4.7
6（2H,s）、6.97（1H,d,J＝8.60Hz）、7.48（1H,d,J＝
2.22Hz）、7.52（1H,dd,J＝2.22Hz,8.60Hz）。
SIMS（m/z）:282（M+＋１） 実施例50 ４［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２−
ベンジルオキシフェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ｔ−ブチル４−［［（５−ｔ−プトキシカルボニ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン
−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２−ヒド
ロキシフェノキシアセテート 実施例9a）の方法に従って、参考例１の化合物1.6g
（5.66mmol）、参考例28の化合物（1.8g）から黄色油状
物質として標題化合物2.8g（収率93％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、1.51（9H,s）、2.8
8（2H,brs）、3.74（2H,brs）、4.50（2H,brs）、4.63
（2H,s）、4.84（2H,d,J＝4.17Hz）、6.91（1H,d,J＝8.
60Hz）、7.02（1H,brs）、7.33（1H,s）、7.54（1H,dd,
J＝2.22Hz,8.60Hz）、7.62（1H,d,J＝2.22Hz）。
ｂ） ｔ−ブチル４−［［（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン
−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２−ベン
ジルオキシフェノキシアセテート 前記ａ）の化合物（100mg,0.183mmol）をDMF（3ml）
に溶解し、炭酸カリウム（30mg）、ベンジルブロマイド
（50μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮し、得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系クロロホルム／酢酸エチル＝10/1）にて精製
し、淡黄色油状物質として標題化合物54mg（収率46％）
を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、1.50（9H,s）、2.8
7（2H,brs）、3.74（2H,brs）、4.50（2H,brs）、4.69
（2H,s）、4.81（2H,d,J＝4.10Hz）、5.23（2H,s）、6.
84（1H,d,J＝8.97Hz）、7.00（1H,brs）、7.30〜7.63
（8H,m）。
FDMS（m/z）:637（M+＋１） ｃ） 実施例9b）の方法に従って、前記ｂ）の化合物
（54mg）から淡黄色粉末として標題化合物（30mg,収率6
0％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:3.29（2H,brs）、3.68（2H,br
s）、4.40（2H,brs）、4.86（2H,s）、4.91（2H,s）、
5.30（2H,s）、7.11（1H,d,J＝8.46Hz）、7.40〜7.62
（6H,m）、7.74（1H,d,J＝2.05Hz）、7.78（1H,dd,J＝
2.05Hz,8.46Hz）。
EDMS（m/z）:481（M+＋１） 参考例25 ｔ−ブチル［４−（アミノアセチル）−２−（エトキシ
カルボニルメチルオキシ）］フェノキシアセテート・塩
酸塩 ａ） ｔ−ブチル−［４−（アジトアセチル）−２−
（エトキシカルボニルメチルオキシ）］フェノキシアセ
テート 参考例19b）で合成した化合物（500mg,1.63mmol）を
アセトン（5ml）に溶解し、炭酸カリウム（270mg）、ブ
ロモ酢酸エチル（0.2ml）を加え、室温で６時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減
圧濃縮して得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開系クロロホルム／酢酸エチル＝20/
1）で精製し、淡黄色結晶として標題化合物（552mg,収
率86％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.31（3H,t,J＝7.21Hz）、1.48（9
H,s）、4.27（2H,q,J＝7.21Hz）、4.49（2H,s）、4.68
（2H,s）、4.77（2H,s）、6.83（1H,d,J＝9.15Hz）、7.
49〜7.51（2H,m）。
FDMS（m/z）:393（M+） ｂ） 参考例9b）の方法に従って、上記ａ）の化合物20
0mg（0.508mmol）から淡黄色粉末として標題化合物（18
3mg,収率89％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.38（3H,t,J＝7.21Hz）、4.34（2
H,q,J＝7.21Hz）、4.62（2H,s）、4.89（2H,s）、4.93
（2H,s）、7.14（1H,d,J＝8.60Hz）、7.70（1H,d,J＝2.
22Hz）、7.80（1H,dd,J＝2.22Hz,8.60Hz）。
SIMS（m/z）:368（M+＋１） 実施例51 ４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２
−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェノキシ酢酸
・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ｔ−ブチル４−［［（５−ｔ−プトキシカルボニ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン
−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２−（エ
トキシカルボニルメチルオキシ）］フェノキシアセテー
ト 実施例9a）の方法に従って、参考例１の化合物（130m
g,0.448mmol）、および参考例25b）の化合物（180mg）
とから淡黄色泡状物質として標題化合物145mg（収率51
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.32（3H,t,J＝7.21Hz）、2.86（2
H,brs）、3.73（2H,brs）、4.28（2H,q,J＝7.21Hz）、
4.50（2H,brs）、4.70（2H,s）、4.78（2H,s）、4.84
（2H,d,J＝4.16Hz）、6.85（1H,d,J＝8.60Hz）、7.32
（1H,s）、7.55（1H,d,J＝1.94Hz）、7.65（1H,dd,J＝
1.94Hz,8.60Hz）。
ｂ） 実施例9b）の方法に従って、前記ｂ）の化合物
（140mg,0.221mmol）から白色固体として標題化合物（7
8mg,収率60％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.38（3H,t,J＝7.21Hz）、3.30（2
H,brs）、3.67（2H,brs）、4.34（2H,q,J＝7.21Hz）、
4.41（2H,s）、4.89（2H,s）、4.94（2H,s）、7.15（1
H,d,J＝8.60Hz）、7.63（1H,s）、7.69（1H,d,J＝2.22H
z）、7.84（1H,dd,J＝2.22Hz,8.60Hz）。
実施例52 ４−［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２−イル）カルボニルアミノ］フェノキシ酢酸 実施例９の方法に従って合成した。
δ（DMSO−d6）:3.10（2H,s）、3.47（2H,s）、4.25（2
H,s）、4.64（2H,s）、6.90（2H,d,J＝8.8Hz）、7.60
（2H,d,J＝8.8Hz）。
実施例53 ４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２
−ヒドロキシフェノキシ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 実施例9b）の方法に従って、実施例50a）の化合物（1
00mg,0.183mmol）から、淡橙色固体として標題化合物
（55mg,収率60％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:3.30（2H,t,J＝6.10Hz）、3.67（2
H,t,J＝6.10Hz）、4.42（2H,brs）、4.90（2H,d,J＝5.0
0Hz）、4.99（2H,s）、7.29（1H,d,J＝8.60Hz）、7.66
（1H,s）、7.89（1H,d,J＝1.94Hz）、7.95（1H,dd,J＝
1.94Hz,8.60Hz）。
実施例54 ４−［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２
−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）フェノキシ酢酸・
トリフルオロ酢酸塩 ａ） ｔ−ブチル４−［［（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン
−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］−２−（Ｎ
−エチルカルバモイルオキシ）フェノキシアセテート 実施例50a）の化合物（280mg,0.512mmol）をDMFに溶
解し、トリエチルアミン（0.1ml）とエチルイソシアネ
ート（50μｌ）とを加え、室温で４時間撹拌した。反応
液に水を加え、1N塩酸で酸性に調整した。溶液を酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機
塩を濾別し、溶液を減圧濃縮し、得られた油状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝100/1）にて精製して、淡黄色泡状物質とし
て標題化合物175mg（収率55％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.24（3H,t,J＝7.18Hz）、1.48（9
H,s）、1.49（9H,s）、2.88（2H,brs）、3.33（2H,
m）、3.73（2H,brs）、4.50（2H,brs）、4.62（2H,
s）、4.84（2H,d,J＝4.11Hz）、5.27（1H,brs）、6.89
（1H,d,J＝8.72Hz）、7.04（1H,brs）、7.33（1H,s）、
7.81（1H,s）、7.85（1H,d,J＝8.72Hz）。
FDMS（m/z）:617（M+） ｂ） 実施例9b）の方法に従って、前記ａ）の化合物
（50mg,0.0809mmol）から白色固体として標題化合物（1
0mg,収率21％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.28（3H,t,J＝7.21Hz）、3.27〜
3.34（4H,m）、3.67（2H,t,J＝6.38Hz）、4.41（2H,br
s）、4.88（2H,s）、4.89（2H,s）、7.21（1H,d,J＝8.8
8Hz）、7.63（1H,s）、7.87（1H,d,J＝1.94Hz）、8.02
（1H,dd,J＝1.94Hz,8.88Hz）。
参考例26 ２−アミノアセチル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル）オキシピリジン・二塩酸塩 ａ） ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４
−オキソ−4H−ピラン コウジ酸（28g）のDMF（200ml）溶液に炭酸カリウム
（32g）を加え、室温にて30分間撹拌した後、塩化ベン
ジル（25g）を加え、更に60時間撹拌した。反応液から
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、
乾燥した後、溶媒を留去した。残留物を温酢酸エチルよ
り結晶化し、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−オキソ−4H−ピラン（34.6g）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:4.40（2H,s）、5.02（2H,s）、6.5
1（1H,s）、7.32〜7.44（5H,m）、8.00（1H,s）。
ｂ） ５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピリジン 参考例26a）の化合物（11g）のメタノール（20ml）溶
液に、25％アンモニア水（100ml）を加え、封管中、100
℃にて16時間撹拌した。反応液から溶媒を留去し、残留
物を温メタノールより結晶化し、５−ベンジルオキシ−
４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（10
g）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:4.51（2H,s）、5.09（2H,s）、6.4
3（1H,s）、7.29〜7.45（6H,m）。
ｃ） ５−ベンジルオキシ−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル）オキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン 参考例26b）の化合物（5g）のDMF（500ml）溶液に炭
酸カリウム（3g）、及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（3.5m
l）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムに対し、酢酸エチル:n−ヘキ
サン（1:1）溶出部より、５−ベンジルオキシ−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシ−２−ヒドロ
キシメチルピリジン（4.2g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（9H,s）、4.61（2H,s）、4.6
5（2H,s）、5.17（2H,s）、6.75（1H,s）、7.30〜7.45
（5H,m）、8.06（1H,s）。
ｄ） ４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシ−
５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン 参考例26c）の化合物（20g）のメタノール（200ml）
溶液に10％パラジウム−炭素（1g）を加え、接触還元
（75分間）を行った。反応液を濾過し、濾液から溶媒を
留去し、４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシ
−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（1
2.4g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50（9H,s）、4.58（2H,s）、4.6
3（2H,s）、6.75（1H,s）、8.10（1H,s）。
ｅ） 4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキ
シ−２−ヒドロキシメチルピリジン 参考例26d）の化合物（3g）のDMF（30ml）溶液に60％
NaH（0.47g）を加え、室温にて１時間撹拌した。次にブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル（1.73ml）のDMF（30ml）溶液を５
時間で滴下し、更に２時間撹拌した。反応液から溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し
た後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに付
し、酢酸エチル:n−ヘキサン（3:1）溶出部より、4,5−
ジ（ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）−２−ヒド
ロキシメチルピリジン（3.1g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）、1.49（9H,s）、4.6
3（2H,s）、4.64（2H,s）、4.65（2H,s）、6.67（1H,
s）、8.11（1H,s）。
ｆ） 4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキ
シ−２−ホルミルピリジン 参考例26e）の化合物（6g）のジクロロメタン（80m
l）溶液に、二酸化マンガン（10g）を加え、室温にて16
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液から溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル:n−
ヘキサン（1:1）溶出部より、4,5−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）オキシ−２−ホルミルピリジン（4.6
g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（18H,s）、4.71（2H,s）、7.
38（1H,s）、8.24（1H,s）、9.91（1H,s）。
ｇ） 4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキ
シ）−２−（１−ヒドロキシ）エチルピリジン 参考例26f）の化合物（4.6g）のTHF（50ml）溶液に、
−40℃にてメチルマグネシウムブロマイド（1.02mol/l
in THF,17.9ml）を加え、30分間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥した後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに付し酢酸エ
チル:n−ヘキサン（2:1）溶出部より、4,5−ジ（ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルオキシ）−２−（１−ヒドロキ
シ）エチルピリジン（2.82g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（21H,m）、4.63（2H,s）、4.
66（2H,m）、4.78（1H,m）、6.68（1H,s）、8.08（1H,
s）。
ｈ） ２−アセチル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチルオキシ）ピリジン 参考例26g）の化合物（2.8g）のジクロロメタン（30m
l）溶液に二酸化マンガン（6.3g）を加え、室温にて16
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液から溶媒を留去
し、２−アセチル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル
メチルオキシ）ピリジン（2.58g）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（18H,s）、2.66（3H,s）、4.
70（2H,s）、4.74（2H,s）、7.50（1H,s）、8.14（1H,
s）。
ｉ） ２−ブロモアセチル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）オキシピリジン 参考例26h）の化合物（1.0g）のジクロロエタン（10m
l）溶液にトリエチルアミン（0.9ml）及びトリメチルシ
リル トリフルオロメタンスルホネート（0.54ml）加
え、−40℃にて30分間撹拌した。次にＮ−ブロモコハク
酸イミド（0.49g）を加え、−35℃にて30分間撹拌し
た。反応液から溶媒を留去し、エーテルで抽出し、炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムに付し酢酸エチ
ル:n−ヘキサン（1:3）溶出部より、２−ブロモアセチ
ル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）
ピリジン（561mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（18H,s）、4.70（2H,s）、4.
75（2H,s）、4.81（2H,s）、7.52（1H,s）、8.13（1H,
s）。
ｊ） ２−アジドアセチル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルオキシ）ピリジン 参考例26i）の化合物（550mg）のDMF（15ml）溶液に
ナトリウムアジド（85mg）を加え、室温にて30分間撹拌
した。反応液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで
抽出し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムに付し酢酸エチル:n−ヘキサン（1:
3）溶出部より、２−アジドアセチル−4,5−ジ（ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルオキシ）ピリジン（442mg）を
得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、1.50（9H,s）4.70
（2H,s）、4.74（2H,s）、4.80（2H,s）、7.50（1H,
s）、8.10（1H,s）。
ｋ） ２−アミノアセチル−4,5−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルオキシ）ピリジン・二塩酸塩 参考例26j）の化合物（100mg）のメタノール（8ml）
−CHCl3（2ml）溶液に、10％パラジウム−炭素（10mg）
及び1N塩酸（0.5ml）を加え、接触還元（３時間）を行
った。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、水を加え、
凍結乾燥して、２−アミノアセチル−4,5−ジ（ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルオキシ）ピリジン・二塩酸塩
（104mg）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.49（9H,s）、1.49（9H,s）、7.6
3（1H,s）、8.27（1H,s）。
実施例55 ２−［２−［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノアセチ
ル］ピリジニル−4,5−ジオキシジ酢酸・二トリクロロ
酢酸塩 ａ） 参考例40の化合物（42mg）のDMF（1ml）溶液に、
BOP（66mg）及びＮ−メチルモルホリン（0.05ml）を加
え、室温にて１時間撹拌した後、５−ｔ−ブトキシカル
ボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２−イルカルボン酸（70mg）を加え、更に４時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
した後に、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
に付し酢酸エチル:n−ヘキサン（1:2）溶出部より、ジ
−ｔ−ブチル−２−［２−［（５−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］アミノアセチル］ピリジニ
ル−4,5−ジオキシジアセテート（46mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.49（9H,s）、1.50（9H,s）、2.8
7（2H,brs）、3.73（2H,brs）、4.50（2H,s）、4.71（2
H,s）、4.76（2H,s）、5.07（2H,d）、6.82（1H,br
s）、7.31（1H,s）、7.50（1H,s）、8.15（1H,s）。
ｂ） 前記ａ）の化合物（44mg）のアニソール（0.06m
l）溶液にトリフルオロ酢酸（0.3ml）を加え、室温にて
30分間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加
え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、標記化合物（30mg）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ:3.04（2H,s）、4.19（2H,s）、
4.82〜4.93（6H,m）、7.41（1H,s）、7.59（1H,s）、8.
23（1H,s）。
実施例56 ジノルマルブチル［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニ
ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） 参考例１の化合物（392mg,1.64mmol）のDMF（10m
l）溶液に、BOP（800mg,1.81mg）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.40ml,3.62mmol）およびジ−ｎ−ブチル［［４−
（アミノアセチル）−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジア
セテート（710mg,1.64mmol）を加え、室温で1.5時間撹
拌した。反応液を氷水上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した
後、水洗した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、酢酸エチルを留去した。これをさらにシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝3:1→1:1）で精製し、ジノルマルブチル［［４−
［［２−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）
カルボニル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジ
オキシ］ジアセテート500mg（収率45％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:0.92（3H,t,J＝7Hz）、0.92（3H,t,J＝
7Hz）、1.36（4H,m）、1.50（9H,s）、1.63（4H,m）、
2.87（2H,s）、3.74（2H,s）、4.22（2H,t,J＝7Hz）、
4.22（2H,t,J＝7Hz）、4.50（2H,s）、4.79（2H,s）、
4.81（2H,s）、4.84（2H,d,J＝4Hz）、6.89（1H,d,J＝8
Hz）、7.00（1H,m）、7.33（1H,s）、7.55（1H,d,J＝2H
z）、7.65（1H,dd,J＝2.8Hz）。
EIMS（m/z）:660（M+） ｂ） 前記ａ）の化合物（470mg,0.711mmol）にアニソ
ール（0.7ml）とトリフルオロ酢酸（2.4ml）とを加え、
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、水で抽出し、エ
ーテルで洗浄した。水層を合わせ、凍結乾燥を行い、白
色結晶の標題化合物344mg（収率72％）を得た。
NMR（CD3OD）δ:0.92（3H,t,J＝7Hz）、0.93（3H,t,J＝
7Hz）、1.37（4H,m）、1.63（4H,m）、3.20（2H,t,J＝6
Hz）、3.58（2H,t,J＝6Hz）、4.20（2H,t,J＝6Hz）、4.
21（2H,t,J＝6Hz）、4.32（2H,s）、4.79（2H,s）、4.8
3（2H,s）、4.89（2H,s）、7.05（1H,d,J＝8Hz）、7.54
（1H,s）、7.60（1H,d,J＝2Hz）、7.74（1H,dd,J＝2,8H
z）。
EIMS（m/z）:560（M+） 実施例57 ジシクロヘキシル［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニ
ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
ジ酢酸 実施例34の化合物のフリー体（700mg,1.39mmol）を、
シクロヘキサノール（14ml）およびクロロホルム（7m
l）の飽和塩酸溶液中で室温下一晩撹拌した。反応液に
クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中
和した後、クロロホルム層を分取した。これを無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3:MeOH＝10:1→
4:1）で精製し標題化合物（531mg,収率57％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:1.20〜1.95（20H,m）、2.84（2H,s）、
3.17（2H,t,J＝5Hz）、3.93（2H,s）、4.76（2H,s）、
4.79（2H,s）、4.84（2H,d,J＝4Hz）、4.90（2H,m）、
6.88（1H,d,J＝8Hz）、6.98（1H,s）、7.29（1H,s）、
7.54（1H,d,J＝2Hz）、7.63（1H,dd,J＝2,8Hz）。
EIMS（m/z）:612（M+） 参考例27 ４−シアノシクロヘキシルカルボン酸 文献記載（J.Am.Chem.Soc.,82,2547（1960））の方法
に準じて合成したメチル４−シアノシクロヘキシルカル
ボキシレート470mg（2.81mmol）をメタノール（5ml）に
溶解し、氷冷下で1N水酸化ナトリウム（2.8ml）を加
え、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を濃縮し、
水を加え、エーテルで洗浄した後、5N塩酸で酸性にし
た。クロロホルムで３回抽出した後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して、無
色結晶として標記化合物362mg（収率84％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50〜1.70（4H,m）、2.07〜2.18
（4H,m）、2.38〜2.54（2H,m） 実施例58 ［［４−［［［トランス−４−アミジノシクロヘキシ
ル］カルボニルＮ−メチルアミノ］アセチル］−ｏ−フ
ェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ジ−ｔ−ブチル［［４［［［トランス−４−シアノ
シクロヘキシル］カルボニル−Ｎ−メチルアミノ］アセ
チル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート 実施例9aの方法に従って、参考例１で合成した化合物
153mg（1mmol）、90 410mgから淡黄色油状物質として
標記化合物325mg（収率65％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（9H,s）1.48（9H,s）.1.58〜
1.68（4H,m）、1.90〜2.00（2H,m）、2.20〜2.26（2H,
m）、2.45〜2.55（1H,m）、2.65〜2.72（1H,m）、3.11
（3H,s）、4.63（2H,s）、4.67（2H,s）、4.74（2H,
s）、6.80（1H,d,J＝8.33Hz）、7.46（1H,d,J＝1.94H
z）、7.55（1H,dd,J＝1.94Hz、8.33Hz） EIMS（m/z）:544（M+） ｂ） ［［４−［［［トランス−４−チオカルバモイル
シクロヘキシル］カルボニルＮ−メチルアミノ］アセチ
ル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸 前記ａ）で合成した化合物655mg（1.2mmol）をピリジ
ン（15ml）、トリエチルアミン（1ml）に溶解し、室温
で硫化水素ガスを一時間通じた後、封管中50℃で５時間
撹拌した。反応液を室温にもどした後、酢酸エチルで希
釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と、1M硫酸水素カ
リウム溶液とでそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機層と硫
酸マグネシウムで乾燥した後、無機塩をろ別した。溶液
を減圧濃縮して得られた油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50:1）
で精製し、黄色油状物質としてチオアミド体71mg（収率
10％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（9H,s）.1.49（9H,s）、1.58
〜1.65（4H,m）、1.72〜1.82（2H,m）、1.92〜2.00（2
H,m）、2.54〜2.61（1H,m）、2.69〜2.78（1H,m）、3.1
3（3H,s）、4.64（2H,s）、4.68（2H,s）、4.75（2H,
s）、6.83（1H,d,J＝8.46Hz）、7.47（1H,d,J＝1.79H
z）、7.58（1H,dd,J＝1.79Hz、8.46Hz） SIMS（m/z）:579（M+＋１） ｃ） ［［４−［［［トランス−４−（イミノ（メチル
チオ）メチル）シクロヘキシル］カルボニルＮ−メチル
アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢
酸 前記ｂ）で合成した化合物70mg（0.121mmol）をアセ
トン7mlに溶解し、ヨウ化メチル0.7mlを加え、１時間還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝100:1）にて精製し、黄色油状物質としてイミ
ノチオメチル体69mg（収率97％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（9H,s）、1.48（9H,s）,1.55
〜1.69（4H,m）、1.92〜1.98（2H,m）、2.02〜2.09（2
H,m）、2.25（3H,s）、2.30〜2.43（1H,m）、2.60〜2.6
8（1H,m）、3.11（3H,s）、4.63（2H,s）、4.67（2H,
s）、4.74（2H,s）、6.80（1H,d,J＝8.32Hz）、7.47（1
H,d,J＝1.94Hz）、7.57（1H,dd,J＝1.94Hz、8.32Hz） SIMS（m/z）:593（M+＋１） ｄ） ジ−ｔ−ブチル［［４−［［［トランス−４−ア
ミジノシクロヘキシル］カルボニルＮ−メチルアミノ］
アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート 前記ｃ）で合成した化合物62mg（0.107mmol）をメタ
ノール3mlに溶解し、酢酸アンモニウムを加え、1.5時間
還流した。反応液を減圧濃縮し、淡黄色油状物質として
アミジン体56mg（収率93％）を得た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.48（9H,s）、1.49（9H,s）、1.5
3〜1.72（4H,m）、1.90〜1.98（2H,m）、2.00〜2.06（2
H,m）、2.45〜2.53（1H,m）、2.82〜2.88（1H,m）、2.9
4,3.18（3H,2s）、4.69,4.71（2H,s）、4.76、4.78（2
H,2s）、4.83,4.91（2H,2s）、6.99,7.10（1H,2d,J＝8.
46Hz）、7.54,7.58（1H,2d,J＝2.05Hz）、7.68,7.70（1
H,2dd,J＝2.05Hz、8.46Hz） ｅ） 前記ｄ）で合成した化合物50mg（0.089mmol）を
アニソールに溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸を加え
た。その後、室温に戻しながら５時間撹拌した。反応液
にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取
し、無色固体として標記化合物31mg（収率62％）を得
た。1 H−NMR（CD3OD）δ:1.48〜1.72（4H,m）、1.87〜2.03
（9H,m）、2.45〜2.55（1H,m）、2.80〜2.88（1H,m）、
2.95,3.18（3H,2s）、4.77,4.80（2H,2s）、4.83（2H,
s）、4.84（2H,s）、7.04、7.08（1H,2d,J＝8.72Hz）、
7.57,7.62（1H,2d,J＝1.80Hz）、7.68,7.74（1H,2dd,J
＝1.80Hz、8.72Hz） FDMS（m/z）:450（M+＋１） 薬理試験１ 血小板凝集阻害作用 本発明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒトPR
P（多血小板血漿）を用いて検討した。
正常ヒト（男性）の静脈から3.8％クエン酸ナトリウ
ム１容を添加した注射筒により血液９容を採取し、170x
gで10分間室温にて遠心し、得られた上清を分離してPRP
とした。PRPを採取した残りの血液を2700xgで15分間遠
心し、上清を乏血小板血漿（PPP）として分離した。
血小板凝集試験は、メバニクス社製のアグリゴメータ
（PAM−8C）を用いて行った。被検物質は、50％DMSO−
生理食塩水、50％メタノール−生理食塩水もしくは生理
食塩水に溶かした。また、被検物質とPRPとのプレイン
キュベーション時間は２分間とした。凝集惹起剤ADP（C
HRONO−PAR REAGENTS 384 ADP,CHRONO−LOG Corp.）
は、最終濃度５μＭとなるように生理食塩水で希釈して
用いた。
血小板凝集阻害活性は、下記式から被検化合物を加え
なかったときのADPによる血小板凝集作用に対する抑制
率として求めた。
薬理試験２ 血小板GPIIb/IIIaとフィブリノーゲンとの
係合阻害作用 本発明による化合物による血小板GPIIb/IIIaとフィブ
リノーゲンとの結合阻害作用を、ビオチン化したヒトフ
ィブリノーゲンをリガンドしたヒト血小板GPIIb/IIIa固
相セレプター結合実験系を用いて検討した。
まず、ヒト血小板GPIIb/IIIaを、Pytela.Rらの方法
（Science,231,1559−1561（1986））に準じて精製し
た。
すなわち、健常人より集めた血小板を、0.2％（w/v）
Glucoseを含むTBS（0.15M NaCl/50mM Tris−HCl緩衝
液（pH7.5））で洗浄し、得られたペレットに同量の50m
M Octylglucoside、2mM PMSFを含むTBSを加えて、４
℃、20分間膜蛋白を可溶化した。抽出液を４℃で3500x
g、20分間遠心分離し、得られた上清に1mM CaCl2と1mM
MgCl2を添加し、アフィニティークロマト用サンプル
とした。あらかじめ50mM Octylglucoside、1mM CaC
l2、1mM MgCl2を含むTBS（緩衝液Ａ）で平衡化したGRG
DSPK−セフォロースカラムに、上記可溶化タンパク質液
を吸着させた。緩衝液Ａで洗浄後、2mM GRGDSPペプチド
を含む緩衝液Ａで吸着したGPIIb/IIIaを溶出した。
なおGRGDSPK−セファロースは、GRGDSPKペプチドとCN
Br−活性化セファロース4B（ファルマシア社製）とを、
メーカーの指示書に従ってカップリングさせて作製し
た。
次いでヒト血小板GPIIb/IIIa固相セレプター結合試験
を、森らの方法（日本血栓止血会誌,2（４）,323−329
（1991））に準じて行った。
精製したヒト血小板GPIIb/IIIaを２μg/mlに調製し、
96穴マイクロタイタープレートに50μｌずつ４℃で一晩
吸着させた。1mM CaCl2および1mM MgCl2を含むTBSで
洗浄した後、１％牛血清アルブミンを100μｌずつ加
え、さらに４℃で一晩ブロッキングを行った。0.01％Tw
een20を含むTBS（TBS−Tween20）で洗浄した後、１μg/
mlに調整したビオチン化フィブリノーゲンを50μｌずつ
加え、ここに各濃度に調整した被検化合物を同時に50μ
ｌ加えて室温で４時間反応させた。TBS−Tween20で洗浄
した後、ペルオキシダーゼ標識したアビジンをTBSで400
0倍に希釈したものを、50μｌずつ添加し、20分間反応
させた。TBS−Tween20で洗浄した後、10倍希釈したペル
オキシダーゼ基質緩衝液に1mg/ml ABTS（2,2′−Azino
−bis（３−ethylbenzthiazoline−６−sulfonic aci
d）を溶解させた溶液を50μｌずつ添加し、５分間反応
させた。0.05％NaN3を含む0.1Mクエン酸緩衝液（pH4.
3）50μｌずつを加え反応を停止させ、415nmの吸光度を
測定した。
組合阻害率は、下記式により算出した。
実験例１および２で測定した本発明による化合物の血
小板凝集阻害活性および血小板GPIIb/IIIaとフィブリノ
ーゲンとの結合阻害作用は以下に示されるとおりであ
る。
第２表 実施例化合物 薬理試験１ 薬理試験２ １ 68％＊１ 51％＊２ ４ 85％＊１ 73％＊２ ７ 48％＊１ 27％＊２ ９ 79％＊１ 73％＊３ 10 85％＊１ 82％＊３ ＊1:10-6Mでの阻害率 ＊2:10-5Mでの阻害率 ＊3:10-7Mでの阻害率
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/50 31/50 Ｃ０７Ｃ 251/18 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 251/18 257/18 9451−4Ｈ 257/18 Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 211/60 211/60 211/62 211/62 263/32 263/32 401/04 401/04 401/06 401/06 413/04 ２１１ 413/04 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 417/04 ２１１ 417/04 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 491/048 491/048 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 清水 昌郎 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 八重樫 和恵 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 三浦 知明 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 磯村 泰子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 飯田 博之 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 石川 みどり 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 浅井 賢二 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 初芝 恵実子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 川口 真美 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴岡 崇士 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物並び
    にその薬理学上許容される塩および溶媒和物。 ［上記式中、 R1は基−Ｗ−（CH2）ｉ−COOR3（ここで、Ｗは−Ｏ−ま
    たは結合を表し、R3は水素原子、低級アルキル基、C5-7
    シクロアルキル基、または、生理的条件下で除去され得
    るエステル残基を表し、ｉは１〜４の整数を表す）を表
    し、 R2は水素原子、または、基−Ｗ−（CH2）ｉ−COOR3（こ
    こで、Ｗ、R3およびｉは前記と同じ意味を表す）または −OR4（ここで、R4は水素原子、低級アルキル基、モノ
    低級アルキルアミノカルボニル基、または、フェニル低
    級アルキル基を表す）を表し、 ＸはCHまたはＮを表し、 Ｙは （ｉ）基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ− （上記基中、 ｋは０または１を表し、 R5は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基の
    １以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ
    基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
    アミノ基または低級アルコキシカルボニル基で置換され
    ていても良い）、フェニル低級アルキル基（ここで、フ
    ェニル基部分の１以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン
    原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、
    低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基ま
    たはハロ低級アルキル基で置換されていても良い）、ま
    たは、アシル基を表し、 Ｚは結合、もしくは、基−（CH2）ｍ−CO−、または基
    −（CH2）ｍ−CHR6−（ここで、ｍは１〜３の整数を表
    し、R6は水素原子または水酸基を表す）を表す）を表す
    か、 （ii）基 −CO−（CH2）ｍ−Ｎ（R5）−（CO）ｋ−（ここで、
    ｋ、ｍおよびR5は前記と同じ意味を表す）を表すか、ま
    たは （iii）基−（CO）ｋ−Het（ここで、Hetは窒素原子を
    １〜４個含んでなる５または６員の複素環残基を表し、
    この複素環は窒素原子を１または２個含む場合にさらに
    １個の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、ｋ
    は０または１の整数を表す）を表し、 Ａは、 （ｉ）下記の基（II）： （上記基中、 Ｄは−（CH2）ｓ−（ここで、ｓは１〜４の整数を表
    す）または基−Ｃ（＝NH）−を表し、 R7およびR8は、独立して、水素原子、低級アルキル基、
    アシル基、置換されていてもよい芳香族アシル基、また
    は、アミジノ基を表す） を表すか、 （ii）下記の基（III）： （上記基中、 R9は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基の
    １以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ
    基、または、低級アルキルアミノ基で置換されていても
    よい）またはアミジノ基を表す） を表すか、または、 （iii）下記の基（IV）： （上記基中、 R9は前記と同じ意味を表し、 Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは、独立して、−CR10＝、−CR10R
    11−、−Ｎ＝、−NR10−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（CO）−
    または結合（ここで、R10およびR11は同一または異なっ
    ていてもよく、水素原子または低級アルキル基またはフ
    ェニル低級アルキル基を表す）を表し、ｐおよびｑは独
    立して１〜３の整数を表すが、但しｐ＋ｑは３〜５の範
    囲にある）を表し、 Ｂは、結合、C1-6アルキレン基またはC2-6アルケニレン
    基を表す。］
  2. 【請求項２】Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここ
    でｋ＝１である）または基−（CO）ｋ−Het−であり、
    そして Ａが基（II）である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｂが結合である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸがCHである、請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｚが基−（CH2）ｍ−CO−または基−（C
    H2）ｍ−CHR6−（ここでR6は水素原子を表す）である、
    請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｄが基−Ｃ（＝NH）−を表し、R7およびR8
    がともに水素原子を表す、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここ
    でｋ＝１である）または基−（CO）ｋ−Het−であり、 Ａが基（III）であり、そして Ｂが結合またはC1-6アルキレン基である、請求項１記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが基−（CH2）ｍ−CO−または基−（C
    H2）ｍ−CHR6−（ここでR6は水素原子を表す）であり、
    かつ、 Ｂが結合またはC1-6アルキレン基である、請求項７記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙが基−（CO）ｋ−Ｎ（R5）−Ｚ−（ここ
    でｋ＝１である）、基−NHCO−または基−（CO）ｋ−He
    t−であり、 Ａが基（IV）であり、そして Ｂが結合またはC1-6アルキレン基である、請求項１記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａが基（IV）（但し、ＥまたはＨの一方
    が−NR10−、−Ｏ−または−Ｓ−であり他方が結合を表
    し、かつ、ＦまたはＧが−CR10＝を表す）である、請求
    項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ｐおよびｑのいずれかが１であり他方が
    ２である、請求項10記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ｐおよびｑがともに２である、請求項10
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ＦまたはＧのいずれか一方が−CR10＝
    （ここでR10は水素原子を表す）であり、他方が−CR10
    ＝１（ここでR10は水素原子以外を表す）である、請求
    項10記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ａが基（IV）（但し、ＥまたはＨの一方
    が−NR10−、−Ｏ−または−Ｓ−であり他方が結合を表
    し、かつ、ＦまたはＧがＦまたはＧの一方が−CR10＝を
    表し他方が−NR10−、−Ｏ−または−Ｓ−を表す）であ
    る、請求項９記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｙが基−（CO）ｋ−Het−である、請求
    項10記載の化合物。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物であって、 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラハイドロチエノ［3,2
    −ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］アセ
    チル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフル
    オロ酢酸塩、 ［［４−［２−［（4,5,6,7−テトラハイドロチエノ
    ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ
    エチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフ
    ルオロ酢酸塩、 ［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
    ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−Ｎ−メチルア
    ミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸
    ・トリフルオロ酢酸塩、 ［［４−［［［（5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ
    ［2,3−ｄ］アゼピン−２−イル）カルボニル］アミ
    ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
    トリフルオロ酢酸塩、 ［４−［Ｎ−［4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−
    ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］メチル］カルバ
    モイル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフ
    ルオロ酢酸塩、 ジエチル［［４−［［［4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
    ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミ
    ノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・
    トリフルオロ酢酸塩、 ジ−ｎ−ブチル［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒド
    ロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニ
    ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
    ジ酢酸・トリクロロ酢酸塩、 ジシクロヘキシル［［４−［［［（4,5,6,7−テトラヒ
    ドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニ
    ル］アミノ］アセチル］−ｏ−フェニレン］ジオキシ］
    ジ酢酸・トリクロロ酢酸塩、および ［［４−［［［トランス−４−アミジノシクロヘキシ
    ル］カルボニル−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−ｏ−
    フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸・トリフルオロ酢酸塩か
    らなる群から選択される化合物。
  17. 【請求項１７】請求項１記載の化合物またはその薬理学
    上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、薬理学上
    許容される担体とともに含んでなる、血小板凝集阻害
    剤。
  18. 【請求項１８】血栓性疾患の治療または予防に用いられ
    る、請求項17記載の血小板凝集阻害剤。
  19. 【請求項１９】血栓性疾患が、脳梗塞症、心筋梗塞症、
    狭心症、末梢性動脈閉塞症である、請求項18記載の血小
    板凝集阻害剤。
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