JP2002533346A5

JP2002533346A5 -

Info

Publication number: JP2002533346A5
Application number: JP2000589543A
Authority: JP
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2007-01-25

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉ
【化１】

式中、
Ｔは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ(alkyl)であり、但しalkylはアルキルであり；
Ａは、式Ｉaの基
【化２】

但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ；Ｏ；ＮＨ；Ｎ(alk)；但しalkは、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていないまたは置換されたアミノ低級アルキルまたはカルバモイル低級アルキル；Ｎ(ar)、但しarはアリール；Ｃ(Ｒk*)=＝Ｎ、Ｎ=＝Ｃ(Ｒk*)、またはＣ(Ｒk*)=＝Ｃ(Ｒk**)、但しＲk*およびＲk**は互いに独立しており、Ｈ、アルキル、置換されていないまたは置換されたアミノ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、または特にハロゲン低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル、であり；そして
Ｒkは、Ｈ、アルキル(特に低級アルキル)、置換されていないまたは置換されたアミノ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル；であり
ＹはＯＨでありＹ*は水素であるか、または-Ｙと-Ｙ*が一緒に結合を形成する(故に、-Ｙおよび-Ｙ*を有する２つの炭素原子を連結する隣接した結合と共に二重結合を形成する)かの何れかであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
そして、ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
化合物、またはそれらの塩。
【請求項２】請求項１に記載の式Ｉ*
【化３】

式中、
Ａは、式Ｉaの基、であり
【化４】

但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ；Ｏ；ＮＨ；Ｎ(alk)；但しalkはアルキル；Ｎ(ar)、但しarはアリール；Ｃ(Ｒk*)=＝Ｎ、Ｎ=＝Ｃ(Ｒk*)、またはＣ(Ｒk*)=＝Ｃ(Ｒk**)、但しＲk*およびＲk**は互いに独立しており、Ｈ、アルキル、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル；であり、そして
Ｒkは、Ｈ、アルキル、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキルであり；
ＹはＯＨでありＹ*は水素であるか、または-Ｙと-Ｙ*が一緒に結合を形成する(故に、-Ｙおよび-Ｙ*を有する２つの炭素原子を連結する隣接した結合と共に二重結合を形成する)かの何れかであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
そして、ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
の化合物、またはそれらの塩。
【請求項３】請求項２に記載の式Ｉ*、式中、
Ａは、式Ｉaの基であり
但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子の１つで、好ましくはＸに対してp-位の炭素と結合しており、
Ｘは、Ｓ；Ｏ；ＮＨ；Ｎ(alk);Ｃ(Ｒk*)=＝Ｎ、Ｎ=＝Ｃ(Ｒk*)、またはＣ(Ｒk*)=＝Ｃ(Ｒk**)、但しＲk*およびＲk**は互いに独立しており、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル；であり、そして
Ｒkは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキルであり；
ＹはＯＨでありＹ*は水素であるか、または-Ｙと-Ｙ*が一緒に結合を形成するかの何れかであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
そして、ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
化合物、またはそれらの塩。
【請求項４】請求項１に記載の式Ｉ、
式中、
Ｔは、ＯまたはＮＨであり；
Ａは、式Ｉaの基であり、但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ；Ｏ；ＮＨ；Ｎ(alk)；但しalkは、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていないまたは置換されたアミノ低級アルキル、またはカルバモイル低級アルキル；Ｃ(Ｒk*)=＝Ｎ、Ｎ=＝Ｃ(Ｒk*)、またはＣ(Ｒk*)=＝Ｃ(Ｒk**)、但しＲk*およびＲk**は互いに独立しており、Ｈ、アルキル、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル、置換されたまたは置換されていないアミノ低級アルキル、またはカルバモイル低級アルキル；であり、そして
Ｒkは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル、置換されていないまたは置換されたアミノ低級アルキルまたはカルバモイル低級アルキルであり；
ＹはＯＨでありＹ*は水素であるか、または-Ｙと-Ｙ*が一緒に結合を形成するかの何れかであり；
Ｒは、水素、低級アルキルまたはハロゲン低級アルキルであり；
そして、ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
化合物、またはそれらの塩。
【請求項５】請求項１に記載の式Ｉであって、式中、
Ｔは、Ｏであり；
Ａは、式Ｉaの基
【化５】

但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ；Ｏ；ＮＨ；Ｎ(alk)；但しalkはアルキル；Ｎ(ar)、但しarはアリール；Ｃ(Ｒk*)=＝Ｎ、Ｎ=＝Ｃ(Ｒk*)、またはＣ(Ｒk*)=＝Ｃ(Ｒk**)、但しＲk*およびＲk**は互いに独立しており、Ｈ、アルキル、ハロゲン低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル、またはアミノ低級アルキル；であり、そして
Ｒkは、Ｈ、アルキル、ハロゲン低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
ＹはＯＨでありＹ*は水素であるか、または-Ｙと-Ｙ*が一緒に結合を形成する(故に、-Ｙおよび-Ｙ*を有する２つの炭素原子を連結する隣接した結合と共に二重結合を形成する)かの何れかであり；
Ｒは、水素、低級アルキルまたはハロゲン低級アルキルであり；
そして、ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
化合物、またはそれらの塩。
【請求項６】請求項１に記載の式Ｉであって、式中、
Ｔは、ＮＨまたはＯであり;
Ａは、式Ｉaの基であり、但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ₃)、Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)、Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂)、Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂)、Ｎ(ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂)、Ｃ(Ｒk*)=＝ＮまたはＣＨ=＝Ｃ(Ｒk*)、但しＲk*は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)、(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂)、(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂)、(ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂)、またはフルオロメチル、であり；
そして
Ｒkは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、カルバモイルメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒは、水素、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり；そして
ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
ここで波状線を特徴とする結合は、式Ｉの化合物が、シス-またはトランス-型、好ましくはシス-型で存在することを示す；
化合物、またはそれらの塩。
【請求項７】請求項１に記載の式Ｉであって、式中、
ＴはＯであり；
Ａは、式Ｉaの基であり、但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ₃)、Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)、Ｃ(Ｒk*)=＝ＮまたはＣＨ=＝Ｃ(Ｒk*)であり、但しＲk*は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
そして
Ｒkは、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒは、水素、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり；そして
ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
ここで波状線を特徴とする結合が存在し、それは式Ｉの化合物がシス-またはトランス-型、好ましくはシス-型で存在することを示す；
化合物またはそれらの塩。
【請求項８】請求項１に記載の式Ｉであって、式中、
Ａは式Ｉaの基を意味し、但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ、Ｎ(ＣＨ₃)またはＣＨ=＝ＣＨであり；
そして
Ｒkは、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチル、好ましくはメチルであり；
Ｒは、水素、低級アルキルまたはハロゲン低級アルキルであり；そして
Ｚは、Ｏ、または(好ましくは)-Ｚ-は２つの結合炭素原子間の結合である、
化合物またはそれらの塩。
【請求項９】式Ｉであって、式中
【化６】

は、下式の基
【化７】

から選択される基を意味する；
Ｒは、水素、メチルまたはエチルであり；ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合であり；Ｙは水素であり；Ｙ*は水素であり；そしてＴはＯであり；そして波状線を特徴とする結合は、式Ｉの化合物がシス-型で存在している；
化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】式
【化８】

を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】式
【化９】

を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】式
【化１０】

を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】式Ｉの化合物、または塩を形成する基が存在する場合は請求項１ないし請求項１２の１つに記載のそれらの塩、および１またはそれ以上の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】ヒトの診断または治療上の処置で使用する、請求項１ないし請求項１２の１つに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】腫瘍疾患の処置用の医薬産物の調製用の、請求項１ないし請求項１２の１つに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】 a)式IIの酸
【化１１】

式中、Ｔ*は、ヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ(alkyl)またはＮ₃ であり、そして(alkyl)、Ａ、ＺおよびＲは式Ｉの化合物から与えられる意味を有し、そして反応に関係しない官能基は必要であれば保護された形態で存在する、を環化し、Ｔ*=＝Ｎ₃であれば、これをアジド基の還元後に行ない、そして必要であれば何れの保護基を取り除き、
そして、所望により、得られ得る式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に換える；得られ得る式Ｉの遊離化合物を塩に換える；式Ｉの化合物の得られ得る塩を他の塩または式Ｉの遊離化合物に換える；および/または式Ｉの化合物類の得られ得る異性体の混合物を異性体に分離する；
ことを特徴とする、請求項１に記載の、式Ｉの化合物の調製プロセス。

本発明の背景
エポシロンAおよびBは、式：

式中、Ｒは、水素(エポシロン A)またはメチル(エポシロン B)を意味する、
の新たな類の微小管安定化細胞障害性剤(Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1966)参照)である。

式Ｉの化合物は、上文および下文に記載のように、価値のある薬理学的性質を有する。
式Ｉの化合物の、微小管解重合インヒビターとしての効力は、下記のとおり試験することができる：
試験化合物(10 mM)の貯蔵液をDMSO中で調製し、それから-20℃で保存する。微小管タンパク質を、既知の２サイクルの温度依存性解重合/重合でブタの脳から抽出する(siehe Weingarten et al., Biochemistry 1974; 13: 5529-37参照)。微小管タンパク質の作業用貯蔵液(すなわちチューブリンおよび微小管関連タンパク質)を、-70℃で貯蔵する。微小管タンパク質の試験化合物誘導重合の度合を、基本的に既知方法で測定する(Lin et al., Cancer Chem. Pharm. 1996; 38:136-140参照)。要約すると、試験化合物の貯蔵液5μl(所望の最終濃度の20倍)を、室温で水45μlと混ぜ、そして氷上に置く。ブタ脳の微小管タンパク質の作業用アリコート系を素早く溶かし、それから氷冷した2xMEM 緩衝液(200ml MES、2mM EGTA、2mM MgCl₂、pH 6.7)[MES =＝ 2-モルホリノエタンスルホン酸、EGTA=＝エチレングリコール-ビス-2(2-アミノエチル)-テトラ酢酸]で 2 mg/mlに希釈する。試験化合物に希釈した微小管タンパク質 50μlを加えて重合反応を開始し、次いで、室温下、水浴中で5分間サンプルをインキュベーションする。それから、反応混合物をエッペンドルフミクロ遠心機に挿入し、そして室温で15分、さらにインキュベートする。サンプルを室温で20分間、14,000rpmで遠心分離して、重合していない微小管タンパク質から重合した微小管タンパク質を分離する。チューブリン重合の間接測定と同様に、上清のタンパク質濃度(残存の、重合していない溶性微小管タンパク質を含む)を、Lowry方法で測定し(CDアッセイキット、Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)、そして色調反応の光学濃度(OD)を、分光計(SpectraMax 340, Molecular Devices, Sunny-dale, CA)を使用して750nmで測定する。試験化合物を処置したサンプルと媒体を処置した対照とのODの相違を、25μM epothilonB(陽性対照)を含むインキュベーションで得られたものと比較する。試験化合物によって誘導された重合の程度を陽性対照(100%)と比較して発現させる。幾つかの濃度の活性の比較により、EC50(最大重合が生じる50%の濃度)を測定することができる。式Ｉの化合物について、EC50は、1μMないし100μMの範囲、好ましくは1μMないし50μMの範囲、特に1μMから10μMである。

好適なものは式Ｉの化合物でも与えられる：
式中、ＴはＯであり；
Ａは、式Ｉaの基

但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子の１つで-結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ；Ｏ；ＮＨ；Ｎ(alk)；但しalkはアルキルである；Ｎ(ar)、但しarはアリールである;Ｃ(Ｒk*)=＝Ｎ、Ｎ=＝Ｃ(Ｒk*)、またはＣ(Ｒk*)=＝Ｃ(Ｒk**)、但しＲk*およびＲk**は互いに独立しており、Ｈ、アルキル(特に低級アルキル)、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル；であり、そして
Ｒkは、Ｈ、アルキル(特に低級アルキル)、ハロゲン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキルであり；
ＹはＯＨでありＹ*は水素であるか、または-Ｙと-Ｙ*が一緒に結合を形成する(故に、-Ｙおよび-Ｙ*を有する２つの炭素原子を連結する隣接した結合と共に二重結合を形成する)かの何れかであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
そして、ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
化合物、またはそれらの塩。

特別な好適なものは式Ｉの化合物で与えられる：
式中、
ＴはＮＨまたはとりわけＯであり；
Ａは、式Ｉaの基であり、但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ₃)、またはＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)、あるいはＣ(Ｒk*)=＝ＮまたはＣＨ=＝Ｃ(Ｒk*)であり、但しＲk*は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチル、あるいはフルオロメチルであり；
そして
Ｒkは、水素、メチルまたはヒドロキシメチル、あるいはフルオロメチルまたはエチルであり；
Ｒは、水素、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり；そして
ＺはＯであり、または-Ｚ-は、２つの結合炭素原子間の結合である；
ここで波状線を特徴とする結合が存在し、それは式Ｉの化合物がシス-またはトランス-型、好ましくはシス-型で存在することを示す；
化合物、またはそれらの塩。

特別な好適なものは式Ｉの化合物で与えられる：
式中、
Ｔは、ＮＨまたはとりわけＯであり；
Ａは式Ｉaの基を意味し、但し、式Ｉの分子の基と、矢印を示した２つの炭素原子のうちの１つで結合しており、そして式中、
Ｘは、Ｓ；またはＮ(ＣＨ₃)およびＣＨ=＝ＣＨからなる群からさらに選択されるものであり、本発明の広汎な範囲においてＯまたはＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)であり、
そして
Ｒkは、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルであり、特に２-ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミノエチル(特に２-アミノエチル)、またはカルバモイル、好ましくはメチルであり；
Ｒは、水素、低級アルキルまたはハロゲン低級アルキルであり；そして
Ｚは、Ｏ、または-Ｚ-は２つの結合炭素原子間の結合である、
化合物またはそれらの塩。

上文および下文で言及する、化合物および化合物に含まれる(好ましい)基について、以下が特に好ましい(遊離化合物は対応する塩も意味すると理解する)：
(a) 式Ｉの化合物、但しＸはＳである；
(b) 式Ｉの化合物、但しＸはＯである；
(c) 式Ｉの化合物、但しＸはＮＨである；
(d) 式Ｉの化合物、但しＸはＮ-ＣＨ₃である；
(e) 式Ｉの化合物、但しＸはＣＨ=＝Ｃ(Ｒk*)であり、ここでＲk*は、ＣＨ₃またはＣH₂OＨを意味する；
(f) 式Ｉの化合物、但しＸはＣ(Ｒk**)=＝Ｎであり、ここでＲk**は、ＣＨ₃またはＣH₂OＨを意味する；
(g) 式Ｉの化合物、但しＺはＯである[また、定義(a)ないし(f)の１つの範囲内に入るのを条件とする]；
(h) 式Ｉの化合物、但し-Ｚ-は結合である[また、定義(a)ないし(f)の範囲内に入るとする]；
(i) 式Ｉの化合物、但し式Ｉの化合物がシス型である場合、波状線を特徴とする結合はそのように存在する；
(j) 式Ｉの化合物、但しＹがＯＨでありそしてＹ*が水素である；同様に、さらに
(k) 式Ｉの化合物、但しＸはＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)である；
(l) 式Ｉの化合物、但しＸはＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂)である；
(m) 式Ｉの化合物、但しＸはＮ(ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂)である；さらに
(n) 式Ｉの化合物、但しＸはＣ(Ｒk*)=＝ＣＨであり、ここでＲk*は、ＣＨ₃またはＣH₂OＨを意味する；
(o) 式Ｉの化合物、但しＴはＯである；
(p) 式Ｉの化合物、但しＴはＮＨである；
(q) 式Ｉの化合物、但しＸはＣＨ=＝Ｃ(Ｒk*)であり、ここでＲk*はＨを意味する；または
(r) 式Ｉの化合物、但しＸはＣ(Ｒk**)=＝Ｎであり、ここでＲk**はＨを意味する。

上記の定義(a)ないし(r)で示された化合物において、残りの基はそれぞれ式Ｉの化合物の、上文および下文で与えられた意味を有し、特に好ましい意味として特徴を示す。定義(a)ないし(r)の範囲内に入る式Ｉの化合物およびそれらの塩で、特定の好適なものは式Ｉaの基ＡがＸに対してパラ位で結合する
(すなわち

は式

式中、ＸおよびＲkの基は、式Ｉの化合物で与えられる意味を有する、である)。

式Ｉの化合物は、それ自体は知られている方法で調製することができ、好ましくは、
a)式IIの酸

式中、Ｔ*はヒドロキシ、ＮＨ₂、ＮＨ(alkyl)またはＮ₃であり、そして(alkyl)、Ａ、ＺおよびＲは式Ｉの化合物で与えられる意味を有し、そしてこの中の反応に関与し得ない官能基(特にC-3およびC-6の２つのＯＨ基)は、必要であれば保護された形態で存在する、は、Ｔ*=＝Ｎ₃の場合に環化し、これはアジド基の還元の後に起こり、それから必要であれば何れの保護基を除去する、
そして、所望により得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変える；得られる遊離した式Ｉ化合物を塩に変える；式Ｉの化合物の得られる塩を他の塩または遊離した式Ｉの化合物に変える；および/または式Ｉの化合物の得られる異性体混合物を個々の異性体に分離する；

好ましい工程の変形の詳細な説明
以下の、詳細な工程の条件、出発生成物および反応の記載の中で、特記しない限り、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ＲkおよびＲk*は、式Ｉの化合物で与えられた意味を有する。
工程a)：
式IIの化合物は、遊離形態、または反応に関与し得ない官能基の反応を防ぐ場合は保護し反応に関与しない官能基が保護形態で存在するような形態で、存在し得る。
式IIの化合物中の１またはそれ以上の他の官能基、例えばヒドロキシまたはアミノは、それらは反応に関与すべきではなく、これらは通常、核酸誘導体および糖と同様に、ペプチド化合物の合成、そしてセファロスポリンおよびペニシリンの合成に使用されるので、保護されているかまたは保護する必要がある。保護基は先駆物質から存在していてもよく、望まない２次反応(アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス、および類似反応など)に関係する官能基を保護する。出発物質中の官能基用(特にヒドロキシまたはアミノ基)の、成分置換を避ける保護基は、ペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリンまたは核酸誘導体および糖の合成で使用される、特に慣習的な保護基を含む。ある事例では、保護基は、保護に加えて、反応過程で選択性(例えば立体選択性)をもたらし得る。それ自身容易に(すなわち望まない２次反応がなく)加えること、除去すること(一般的にはソルボリシス、還元、光分解で、または酵素活性で(例えば生理学的条件に類似した条件において))ができ、そして最終生成物では存在しないことが保護基の特徴である。保護基が上文および下文の記載の反応に適切であることは、専門家に知られており、または容易に確立できる。

ＺがＯである式Ｉの化合物は、-Ｚ-が隣接した結合と一緒になって二重結合を形成している式Ｉの化合物から、従来知られている方法によるエポキシ化、例えば過酸化物(m-クロロ過安息香酸または好ましくは触媒量のＣＨ₃ＲｅＯ₃存在下でのジメチルジオキシランH₂O₂、またはメチル-トリフルオロメチルジオキシラン)を使用し、通常の条件下で、例えば適切な溶媒中(炭化水素、例えばベンゼン、酢酸エチルなどのエステル、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、アセトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、水、またはそれらの混合物など)で反応し、所望によりエチレンジアミン四酢酸塩(例えばエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム)などの錯化剤および/または炭酸金属塩または炭酸水素金属塩(例えば炭酸水素ナトリウム)などの塩基の存在下で、例えば-80ないし+10℃、好ましくは-50から+5℃の範囲の換算温度で、調製してもよい。

塩を、普通に、例えば適切な塩基剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、-炭酸水素塩、または-水酸化物、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム、を処理して、遊離化合物に変えてもよい。

式Ｖ化合物は、式VIの化合物、

式中、Ｒ、ＺおよびＡは式Ｉの化合物で与えられた意味を有し、そして基ＰＧは、互いに独立して、保護されたヒドロキシを意味し、第一級ＯＨ基からの保護基の除去で、例えば上記または実施例に記載と同様の方法で反応させて得てもよい。

式XIIの化合物は、好ましくは式XII*のエステル

式中、基は上記の意味を有し、そしてＥはアルキル、特に低級アルキル(メチルなど)、あるいはアリールまたはアリール低級アルキルである、を、好ましくはアルカリ金属水酸化物(ＬｉＯＨなど)で、イソプロパノールなどのアルコール中で、水の存在下、約25から75℃の温度、特に50℃で、けん化して得られる。

式XIIIの化合物は、式XVの化合物

式中、Ｇは保護基(特にベンジル)であり、そしてＹ**は水素でありＹ’は保護されたヒドロキシである、を、第一にジメチルアミノピリジンおよびアルコールＥ-ＯＨ(Ｅは式XII*の化合物で与えられた意味を有し、特にメチルを意味する)、必要であれば、１またはそれ以上のさらなる適切な溶媒(ジクロロメタンなど)、の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド-30から40℃の間、特に-20から25℃の間の温度で反応さる；得られた生成物から保護基Ｇを除去する、但しＧ=＝ベンジルである場合、触媒(パラジウム/炭素など)の存在下、メタノールまたはエタノールなど適切な溶媒中、好ましくは0から50℃の温度(室温など)で、(好ましく大気圧で)水素添加を行ない、遊離アルコールとする；これを、トリブチルホスフィンの存在下、0から50℃、好ましくは室温で、2-ＮＯ₂ＰｈＳｅＣＮ(Ph=＝フェニル)と反応させて、それから炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム)などの塩基で処理し、そして過酸化水素などの酸化剤を同じ温度で処理して、調製する。

式XVの化合物は、好ましくは、式XVIの化合物

式中、Ｏ-Protは式XIIの化合物で与えられた意味を有し、残りの基は式XVの化合物で与えられた意味を有する、を、まず第一に第一級ＯＨ上の保護基Protを除去する；Prot=＝ターシャルブチルジメチルシリルである場合、例えば、安定な溶液中、例えばメタノールなどのアルコールと塩素化炭化水素(メチレンクロライドなど)との混合物中で、-10から25℃、特に0℃の温度で、ショウノウスルホン酸処理をする；それから得られたアルコールを、最初に、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチル-スルホキシド中(ＣＯＣｌ)₂を使用し、それからメチレンクロライドなどの塩素化炭化水素中、好ましくは-80から-50℃の間、特に-78℃の還元温度で、アルデヒドに酸化する；それから、得られたアルデヒドを、ＮａＣｌＯ₂で、イソブテンの存在下、混合溶媒中(テトラヒドロフラン/ターシャルブタノール/ホスフェート緩衝液(pH 7)など)、0から50℃の間、特に室温で、酸化し、酸を形成して、調製することができる。

これらをその後例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどと反応させ、XXIIIの対応するアルデヒドを形成する。

式中、基は式XXIIの化合物で与えられた意味を有する。式XXIIIのアルデヒドを、また(2S)-アセチルボラン-１,２-サルタンとアルデヒドＡ-ＣＨＯ(XI)の第一反応で式X（X**）の化合物のエナンチオマーを得て、それから化合物X*と類似する方法でXXIIIへ処理することにより、得ることができる。 [ＰＣＨＩ-ＰＰｈ₃]⁺Ｉ^-を用いて、アルデヒドXXIIIを対応するビニルハライドに代えることができる(式VII(上記)の酸素に類似する調製と同様；Ｒは式Ｉの定義と同様である)。

このようにして得られた式XXIVのヨウ化物、

式中、基は式XXIIの化合物で与えられた意味を有する、を上記定義の式XIIIの化合物(ここで基は明細書中で与えられた意味を有する)と反応させて、式XXV

ここでＰＲ*は式XXIIの化合物で与えられた意味を有し、そして残りの基は式XII*の化合物で与えられた意味を有する、の化合物を得る。反応を式XIIIの化合物と同様に行ない、式XII*の化合物を形成する(鈴木アルキルカップリング法)。

最終的に、大ラクタム化を行なう。この中で、ペプチドケミストリーで慣習的なカップリング試薬、例えばDCC/HOBt、HBTU、TPTU、HATUなどを使用してもよい[工程a)を参照]。
この工程で、
(i)ＰＲ*が保護されたアミノ基である場合、保護基を事前に除去しておかなければならない(ターシャルブトキシカルボニルの場合は、例えばトリフルオロ酢酸またはHF/ピリジンで)；あるいは、Ｎ-およびＯ-保護基も同時に除去するのがよい、または
(ii)ＰＲ* がＮ₃である場合、アジド基を、大ラクタム化の前に、例えばトリフェニルホスフィンまたは触媒水素化で還元しなければならない。
いずれにしても、(i)によってＴ*、ＮＨまたはＮ(アルキル)が現われ、そして(ii)によってＮＨが得られ、対応する式IIの化合物が得られる。
あるいは、高温でトリフェニルホスフィンを作用させて、アジドカルボン酸を直接大ラクタムに変えてもよい。

本発明の医薬製剤を、例えば慣習的な混合、粒状化、被覆、溶解、または凍結乾燥工程を使って従来知られている方法によって調製することができる。

好適なものは、有効成分の溶液、あるいは懸濁液または分散液、特に等張水性液の使用によって得られ、分散液または懸濁液は、例えば有効成分をそれ自身または担体(例えばマンニトール)と一緒に含む凍結乾燥したものを、使用前に調製することができる。医薬製剤を滅菌してもよくおよび/または補形薬、例えば保存薬、安定剤、湿潤剤、および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩および/または緩衝液を含めてもよく、従来知られている方法(例えば慣習的な溶解または凍結乾燥工程を使用)で調製できる。該溶液または懸濁液に、増粘剤、代表的にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、あるいは可溶化剤、例えば ^{(登録商標)}Tween80 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート；trademark of ICI Americas, Inc, USA]を含めてもよい。

油中懸濁液は、油成分として、慣習的な注入目的の、植物油、合成または半合成油を含む。これに関しては、特定の言及は、酸成分として8から22、特に12から22の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステル、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、またはリノール酸、所望により酸化防止剤、例えばビタミンE、β-カロチンまたは3,5-ジ-ターシャルブチル-4-ヒドロキシトルエンを加える、とみてもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は最大6炭素原子を有し、そしてモノ-またはポリ水酸化、例えばモノ-、ジ-またはトリ水酸化アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールあるいはそれらの異性体、特にグリコールとグリセロールがある。そのため、脂肪酸エステルについて、以下が挙げられる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“"Labrafil M 2375"”(三オレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、Gattefosse, Paris)、"“Labrafil M 1944 CS"”(アプリコット種油の加アルコール分解によって得られる不飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる；Gattefosse, France)、"“Labrasol"”(TCMの加アルコール分解によって調製される飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる; Gattefosse, France)、および/または"“Miglyol 812"”(C8ないしC12の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、しかし特に植物油、例えばオリーブ油、綿実油、アーモンド油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、そしてさらにはラッカセイ油。

適切な担体は、特に、糖(例えばラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)などの賦形剤、およびデンプン(例えばトウモロコシ、コムギ、米またはジャガイモのデンプン)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの結合剤、および/またはポリビニルピロリドン、および/または所望により崩壊薬(前述のデンプンまたはカルボキシメチルデンプン、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸またはそれらの塩(アルギン酸ナトリウムなど))である。付加的な補形薬は、特にフローコンディショナーおよび滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩(マグネシウムまたはカルシウムステアレート)、および/またはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体である。

タブレット・コアを、適切な、必要であれば腸溶性の被覆剤、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または酸化チタン(IV)を含む濃縮糖溶液、または適切な有機溶媒または溶媒混合物中の被覆溶液、または、腸溶性被覆の調製用として、適切なセルロース調製の溶液、例えばアセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、を使用して調製してもよい。例えば同定の目的でまたは異なる用量の有効成分であることを示すために、染料または顔料を錠剤または錠剤被覆に加えてもよい。

非経腸投与に適切な製剤は、主として、有効成分が水溶性形態(例えば水溶性塩)の水性溶液[または例えば生理学的食塩水中、ポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール(PEG)300またはPEG400など)中の希釈溶液から得られる]、または増粘剤(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび/またはデキストラン)および適切な安定剤を含む水性注入懸濁液である。有効成分は、必要であれば補形薬と一緒に凍結乾燥の形態にすることもでき、そして非経腸投与の前に、適切な溶媒を加えて溶液を調製することもできる。

下記の実施例は本発明を例示説明するものであるが、いかなる意味でも発明の範囲を限定するものではない。
温度を摂氏温度計で測定した。特記しない限り、室温で反応を行なった。

(1h) アルデヒド 14

DMSO 0.310 mlをCH₂Cl₂ 5 ml中、塩化オキサリル 0.172 mlの溶液に加え、-78℃まで冷却し、それから溶液を-78℃で10分間撹拌した。その後、15分後に、CH₂Cl₂ 3 ml中、13 0.813 g の溶液を加え、温度が-70℃を超えないようにした。-78℃で30分間撹拌した後、トリエチルアミン 1.26 mlを加え、そして溶液を45分に渡って室温まで温めた。室温に2時間おいた後、水 5 mlを加え、有機相を分離し、水相をCH₂Cl₂で３回抽出した。併せた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発留去して得られた油状物を、ヘキサン/EA 1/19→1/4でFC精製した。14 を油状物として得た。
ESI-MS: 446 (M+H)+. ¹H-NMR (CDCl3, 200MHz), δ (ppm vs. TMS): 9.52 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.31 (d,d, 1H); 5.18 (t, 1H); 4.74 (t, 1H); 2.81 (s, 3H); 1.62 (s, 3H); 1.01 (d, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.01 (s, 3H); -0.13 (s, 3H). [α]_D =＝ +45.76^o (c=＝0.295 CHCl₃中).

変異体 B: アセトン中ジメチルジオキシランの溶液を、ラクトン 19 またはラクトン 27 の溶液10mgに、出発物質が薄層クロマトグラフィーで検出されなくなるまで、-50℃で滴下して加えた。変異体 Aと同様の後処理をして最終生成物を得た。
変異体 C: 反応を、化合物 72の調製の以下の記載に類似して行なった。

実施例 1/3 他の経路:

THF 10 ml中 96 1.001 g の溶液に、THF中 0.5M BBN溶液(Aldrich) 4.2 ml をAr雰囲気下で加え、この混合物を室温で4時間撹拌した(溶液 A)。別のフラスコで、ビニルヨウ化物 5 0.679 g を、Cs₂CO₃ 0.934 g、Ph₃As 0.117 g 、PdCl₂(dppf) 0.140 g、および水 0.310 ml とDMF 10 mlの混合物に加えた(溶液 B)。溶液Bを-10℃に冷却し、それから溶液Aを加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で21時間撹拌し、それから水 50 mlを加えた。水性溶液を、それぞれAcOEt 50 mlで３回抽出し、併せた有機抽出物を水 50 ml で１度洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し、溶媒の蒸発留去した後、残渣をヘキサン/AcOEt 9/1(2行程)のFCで精製し、30 1.137gを得た。
ESI-MS: 876 (M + H). ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz), δ (ppm vs. TMS): 7.86 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 5.16 (t, 1H); 4.73 (t, 1H); 4.37 (dd, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.11 (m, 3H); 2.83 (s, 3H); 2.45-2.20 (m, 3H); 1.90 (m, 2H) ; 1.62 (s, 3H) ; 1.30 (m, 4H); 1.19 (s, 3H)

化合物１６(他の方法)

イソプロパノール/水 4/1の化合物30 0.910 gの溶液に、LiOHxH₂O 0.262 gを加え、この混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を蒸発留去して乾燥し、水 10 mlを残渣に加え、pHを0.1N HClで約4.5にあわせた。水性溶液をそれぞれCH₂Cl₂ 150 mlで３回抽出し、併せた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、そして溶媒を蒸発留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt 6/4(2工程)でFC精製し、16 0.768g を得た。

化合物 18(他の方法)

THF 25 ml中ヒドロキシ酸17 0.709 gの溶液に、0℃で、Et₃N 0.792 mlと2,4,6-トリクロロベンゾイルクロライド 0.763 mlを加え、この混合物をこの温度で15分間撹拌した。それからさらにTHF 115 mlを加えて希釈し、そして、温度を75℃に保ち、トルエン 840 ml中ジメチルアミノ-ピリジン 1.157 gの溶液に3時間に渡って滴下して加えた。混合物を完全に加え、室温でさらに2時間撹拌した。それから濾過し、濾液を蒸発留去して乾燥した。残渣をAcOEt 200 ml と飽和水性NaHCO₃ 150 mlとで分配し、有機層を分離した。水性層を、さらに200 mlのAcOEtで２度で抽出し、併せた有機抽出物を水 150 mlで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し溶媒蒸発留去した後、残渣をヘキサン/AcOEt 9/１でFC精製し、18 0.425 gを得た。

化合物 32

トリエチル-オルトアセテート 19.7 ml中化合物31 10.0 gの溶液と、MeOH 40 ml中濃HCl 0.15 mlを加熱して3時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発留去し、そして残渣を再びAcOEt 250 mlで溶かした。この溶液をそれぞれ80 mlの1N NaOHと80 mlの水で抽出した。併せた水性抽出物を AcOEt 250 mlで再度抽出した。併せた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発留去した。残渣を、CH₂Cl₂/MeOH 95/5(2度)その後 CH₂Cl₂ /MeOH 98/2でFC精製し表題化合物を得た。

化合物 33

MeOH 700 ml中 4-ヒドロキシ-3-アミノ-安息香酸(FLUKA) 20.0 gの溶液にHClガスを飽和させ、それから16時間加熱還流した。次いで水(200 ml)を混合物に加え、4N NaOH 310 ml を加え、pHを約7に調節した。それから溶液をNaClで飽和させ、３部分に分けてそれぞれ400 mlのAcOEtで抽出した。併せた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発留去した。AcOEt/ヘキサン 1/1からの残渣の再結晶で33を結晶性固体として得た。

化合物 42

化合物42を、化合物41 3.0 gおよびTBS-Cl 1.62 gから、TBS-エーテル3と同じように(但し反応を45℃でずっと行なうことを除く)調製した。精製をCH₂Cl₂/アセトン/MeOH 70/30/2(２工程)によるFCで行ない、ジアステレオマー純度95%以上を有する42を得た。

化合物53を、化合物52 1.12 gおよび[Ph₃P-ChICH₃]⁺I^- 2.4 gから、ビニルヨウ化物5と同じように(NaHMDSの[Ph₃P-ChICH₃]⁺I^-の懸濁液への添加後-78℃で30分間撹拌し、-78℃への再冷却およびアルデヒドの添加の前に温度を20分間-15℃に上げることを除く)調製した。精製を、CH₂Cl₂/アセトン 4/1のFCで行ない、53を結晶の粘調黄色油状物として得た。

化合物58を、57 0.084 gから、19(ラクトン19; ““他の方法””)と同じように調製した。精製を、5% MeOH/CH₂Cl₂のFCと、その後のCH₂Cl₂/ヘキサンからの再結晶で行ない、58を白色結晶性固体として得た。

CH₂Cl₂ 60 ml中塩化オキサリル 2.32 mlの溶液に、CH₂Cl₂ 12 ml中 DMSO 4 mlの溶液を、-75℃で、5分に渡って加えた。この溶液を、この温度で10分間撹拌し、それから化合物61 3.52 gの懸濁液を15分間に渡って少しずつ加えた。この混合物を-78℃で2時間撹拌し、Et₃N 18.8 mlを同じ温度で10分に渡って滴下して加えた。冷却槽を取り除き、混合物を-10℃まで温め、それから水 120 mlを加えた。CH₂Cl₂ 150 mlおよび水 150 mlを加えた後、層を分離し、有機層を塩水 150 mlで洗浄した。併せた水性溶液をCH₂Cl₂ 200 mlで抽出した。併せた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、溶媒を蒸発留去し、そして残渣を減圧下で短時間乾燥した。精製を溶離剤としてAcOEt/アセトン 1/1を用いるFCで行ない、62を白色結晶として得た。

化合物71を、70 0.290 gから、19(ラクトン 19; ““他の方法””)と同じように調製した。精製を、CH₂Cl₂/アセトン 1/1のFCで行ない、71を白色結晶性固体として得た。

82(0.0127 g)を、室温、常圧下で、EtOH 2 ml中 Ra-Ni上で水素化した。70分後、触媒を濾過で取り除き、濾液を蒸発留去した。CH₂Cl₂/アセトン 3/1のFCで、83 0.0078gを白色固体として得た。

THF 100 ml中 (i-C₃H₇)₂NH 9.6 mlの溶液に、ヘキサン中 1.6 M n-BuLi溶液 42.46 mlを、-5℃から0℃で10分に渡って滴下した。黄色溶液を0℃で30分間撹拌し、-78℃まで冷却し、そしてTHF 100 ml中 108の溶液 14.83 g(cf. Schinzer et al. Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477-1481)を、同じ温度で20分以内で滴下した。さらに1時間後、-78℃で、THF 125 ml中 107の溶液を15分に渡って滴下して加えた。その後、混合物を-78℃で1時間撹拌し、飽和NH₄Cl水溶液 150 mlを加えた。それから混合物を室温まで温め、エーテル 600 mlを加え、その後に水を、明確な2相の溶液が形成するまで加えた。層を分離し、水性溶液をエーテル 600 mlで２回抽出した。併せた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして溶媒を蒸発留去した。ヘキサン/AcOEt 3/2 (３工程)のFCによる残渣の精製で、88を単一のジアステレオ異性体(NMRより)として得た。

化合物100を、粗99(上記)14.22 gから、107と同様にして得た。ペンタン/エーテル 9/1のFCで、粗100(約70%；溶媒を含む)を得、これをすぐに次の工程で使用した(FC後の溶媒の蒸発留去を、生成物の損失を避けるため500ミリバールあたりの圧力下で行なった)。