DE102007016046A1 - Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung von einem Epothilonderivat unter Verwendung von substituierten Pyridinen und Methyltrioxorhenium als Katalysator.

Description

  • Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt ein neues selektives Epoxidierungs-Verfahren zur Herstellung von dem Epothilonderivat der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die Zielverbindung der Formel I in hoher chemischer und diastereomerer Reinheit, sehr guten Ausbeuten und erlaubt die Herstellung im großen Maßstab.
  • Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
    Figure 00010001
    z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671–1673, beschrieben. Epothilone sind Vertreter einer Klasse von vielversprechenden Antitumormitteln, die als potent gegen eine Reihe von Krebslinien getestet wurden. Eine Übersicht zu den Synthesen ist z. B. von J. Mulzer in Monatsh. Chem. 2000, 131, 205–238 beschrieben worden. Diese Mittel weisen den gleichen biologischen Wirkungsmechanismus wie Paclitaxel und andere Taxane auf (zu Paclitaxel siehe D. G. I. Kingston, Chem. Commun. 2001, 867–880). Im Unterschied zu diesen sind Epothilone aktiv gegen eine Reihe von resistenten Zelllinien (siehe S. J. Stachel et al., Curr. Pharmaceut. Design 2001, 7, 1277–1290; K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424–431).
  • Wegen der in-vitro-Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z. B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
  • Es wurden eine ganze Reihe von synthetisch modifizierten Epothilonderivaten hergestellt, unter anderen auch solche, die anstelle der Methylthiazolmethylvinyl-Seitenketten eine aromatische bzw. eine heteroaromatische Gruppierung in 1-Position tragen.
  • Epothilon-Derivate mit annellierten aromatischen Heterocyclen in der 1-Position sind in der Patentliteratur bekannt z. B. aus Schering AG, WO 00/66589 und Novartis WO 2000/037473 . Da es sich bei diesen Verbindungen um sehr potente Antitumormittel handelt, ist es von hohem Interesse eine ökonomische und effiziente Synthese dieser Strukturklasse in Händen zu haben.
  • Unter den in der Schering-Anmeldung WO 00/66589 beschriebenen Verbindungen zeichnete sich besonders die Verbindung (I) aus:
    Figure 00020001
  • Aufgrund der herausragenden tierexperimentellen Daten wurde diese Verbindung zur Entwicklung ausgewählt. Die Verbindung befindet sich zur Zeit in der klinischen Prüfung. Die Synthese ist in Angewandte Chemie, Int. Ed. (2006), 45 (47), 7942 beschrieben.
  • Es bestand ein hoher Bedarf nach einer selektiven Methode zur Epoxidierung der trisubstituierten Doppelbindung in 12,13-Position,
    Figure 00030001
    da mit den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren (siehe unten) zum einen eine relativ moderate Selektivität (im Mittel 7–10:1 alpha/beta Epoxid), sowie ein zusätzlicher Angriff des Epoxidierungsreagenzes auf die exo-Doppelbindung zu beobachten ist.
  • Eine Epoxidierung der Exo-Doppelbindung (III) führt in einer unmittelbaren Folgereaktion zu den nachfolgend genannten unerwünschten Verunreinigungen (IIIa + IIIb). Diese Verunreinigungen können aus dem Produkt der Formel I (durch Überoxidation) oder auch schon aus dem Alken II entstehen:
    Figure 00030002
  • Aufgrund der moderaten Selektivität der beschriebenen Epoxidierungsmethoden ist neben der Zielverbindung I auch das Beta-Isomer (Ia) in der Reaktionsmischung vorhanden, aus dem ebenfalls in analoger Weise entsprechende Verunreinigungen entstehen. Die Abtrennung all dieser Nebenprodukte ist mühsam und erfolgt durch eine schwierige, aufwendige und Kosten intensive Chromatographie.
  • Es sind mittlerweile zahlreiche Methoden zur Epoxidierung von Epothilonen publiziert. In der Literatur sind im wesentlichen die nachfolgend genannten Epoxidierungsmittel zur Epoxidierung von Epothilon-Derivaten beschrieben:
    Reagenz Literatur Ausbeuten (Selektivitäten)
    DMDO (2,2-Dimethyldioxiran) JACs, 2001, 5407 78%
    JACS 2000, 10521 97%
    Tettrahedron Lett. 2001, 6785 100%
    JACS, 1999, 7050 80%
    Angewandte Chemie, 1998, 2821 98%
    JOC, 1999, 684 78%
    2-Trifluormethyl-2-methyl-dioxiran Chem. Commun. 1997, 2343 20%/55%
    Chem. Eur. J., 1997, 1971 76% (8:1)
    Review zum Reagenz: 60% (2:1)
    Acc. Chem. Rev. 2004, 37, 497–505 JACS, 2001, 5249 60%
    Org. Lett. 2001, 3607 56%
    JACS, 1997, 7974 85% (5:1)
    MCPBA JACS, 1997, 7974 66% (5:1)
    (Metachlorperbenzoe säure) Chem. Europ. J. 1997, 1971 34%/38%
    Org. Biomol. Chem. 2004, 127 55%
    Org. Lett. 2001, 2221 65%
    Shi-Katalysator/Oxone Angew. Chem. 2005, 117, 7636 65% (5:1)
    Review: Synthesis, 2000, No. 14, 1979–2000 Acc. Chem. Res. 2004, 37, 488–496 Anwendung auf ZK EPO ausgehend vom Dialken II 63% (5:1)
    Methyltrioxorhenium (MTO) Angew. Chem. 2005, 117, 7636 und Bioorganic Med. Chem. 10 (2000), 2765 9–10:1
  • Alle diese Reagenzien haben den Nachteil, dass neben einer schlechten α/β-Selektivität am Epoxid auch ein massiver Angriff auf die Exo-Doppelbindung erfolgt (teilweise >> 5%), das heißt, dass auch die Regioselektivität zu wünschen übrig lässt. Die Folge sind massive Ausbeute-Verluste in der letzten Synthesestufe. Angesichts des schon sehr wertvollen Dialkens (II), das über viele Stufen hergestellt wurde, ist der Verlust jedes Prozentes an Produkt im letzten Schritt sehr unökonomisch.
  • Die einzig praktikable Methode, die auch in den Pilot-Plant-Maßstab übertragen wurde, ist die Verwendung von Dimethyldioxiran (DMDO in Aceton) bei tiefer Temperatur und hoher Verdünnung:
    Figure 00050001
  • Obwohl in vielen Publikationen relativ hohe Ausbeuten beschrieben sind (siehe oben), ist diese Methode aber für unser Substrat nicht zufrieden stellend. Die in diesem Verfahren erzielten Selektivitäten lagen bei 7–7,6:1 (α/β), die Ausbeuten nach Isolierung der Reinverbindung lagen im Labor (kleine Ansätze) bei 71% der Theorie (nach Chromatographie und Kristallisation), im Betriebsmaßstab jedoch lediglich bei 64% d. Th..
  • In zwei Publikation von Altmann (Angew. Chem. 2005, 117, 7636 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 2765) ist die Verwendung von katalytischen Mengen Methyltrioxorhenium (MTO) in Kombination mit Pyridin und Wasserstoffperoxid (als Sauerstoff-Quelle) beschrieben.
  • Figure 00060001
  • Die in diesen Publikationen beschriebenen Beispiele enthalten keine zusätzlichen exo-Doppelbindungen vom Typ der Verbindung der Formel I, jedoch ist im Fall des Epothilon B noch eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden, die in Konjugation mit dem Thiazol-Ring steht und von der bekannt ist, dass sie aufgrund der niedrigen Elektronendichte (elektronenarme Doppelbindung, da in Konjugation zum Aromaten) auch von anderen Epoxidierungs-Reagenzien nicht angegriffen wird. Die erzielten Selektivitäten liegen mit 9–10:1 in einem moderaten Bereich bei Ausbeuten von 37–72% d. Th.. Die Reaktionen sind bei Raumtemperatur durchgeführt und eine Verlängerung der Reaktionszeit führt zu Ausbeuteverlusten.
  • Im Stand der Technik sind keine Umsetzungen mit wässrigem H2O2 bei tiefen Temperaturen unter –10°C beschrieben, weil der Fachmann davon ausgeht, dass unter den Bedingungen das Reagenz gefriert und nicht mehr reagieren kann. Wir haben aber überraschenderweise gefunden, dass selbst bei Temperaturen von bis zu –60°C noch Umsetzungen stattfinden, obwohl das Reagenz in gefrorenem Zustand in der Lösung vorhanden ist.
  • Der Versuch, die Methode von Altmann dennoch für die Herstellung der Verbindung der Formel I zu verwenden, indem man beispielsweise die Temperatur erniedrigt, war jedoch nicht zufrieden stellend, da die Selektivitäten in allen Fällen < 10:1 (α/β) waren. Außerdem wurden ebenfalls die oben genannten Verunreinigungen (ca. 2–4%) beobachtet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse:
    Temperatur Umsatz Selektivität Reaktionszeit
    –50°C 90% 9,8:1 12 h
    –40°C 96% 9,2:1 5 h
    –30°C 99% 8,6:1 5 h
    –20°C 99% 7,4:1 3 h
    –10°C 99% 6,7:1 3 h
    0°C 99% 6,5:1 3 h
    RT (20°C) 99% 5,1:1 3 h
  • Die Verwendung von MTO als Epoxidierungs-Katalysator, auch in Kombination mit verschiedensten Pyridin-Derivaten ist an und für sich schon seit langem bekannt:
    • Chem. Eur. J. 2002, 8, No. 13, 3053
    • Chem. Commun. 200, 1165
    • Tettrahedron Letters 40 (1999), 3991
    • JACS 1997, 119, 11536
    • JACS 1997, 119, 6189
    • Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) No. 12, 1638
    • JOC 2000, 65, 5001 und 8651
    • J. Organometallic Chemistry 555 (1998), 293
    • JACS 1998, 120, 11335
    • Monographie: „Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis", Andrei K. Yudin, Wiley-VCH Verlag GmBH&Co. KGaA 2006, S. 185–228, sowie die dort zitierte Literatur.
  • Die Reaktion wird aber in den meisten Fällen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können sowohl tri-, als auch di- und mono-substituierte Doppelbindungen mit dieser Methode epoxidiert werden.
  • Jedoch sind diastereoselektive Epoxidierungen mit hohen Selektivitäten (z. B. an Naturstoffen, z. B. vom Epothilon-Typ) nicht beschrieben. Die oben zitierte Publikation von Altmann ist die erste Anwendung des MTO-Reagenzes für die selektive Herstellung von Epothilonen und stellt damit den nächsten Stand der Technik im Hinblick auf die Verwendung von MTO da.
  • Es war daher die Aufgabe, eine neue Methode bereitzustellen, die es erlaubt, das Epothilonderivat der Formel I in hoher α/β-Selektivität, hoher Regioselektivität, hoher Reinheit des Rohproduktes, und hoher Ausbeute im Pilot-Maßstab herzustellen, so dass eine aufwändige chromatographische Abtrennung der oben beschriebenen Nebenprodukte vermieden wird.
  • Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung dieses Epothilonderivates der Formel I ausgehend vom ebenfalls literaturbekannten Dialken der Formel II
    Figure 00080001
    das durch Epoxidierung der trisubstituierten Doppelbindung unter Verwendung von Methyltrioxorhenium in einem aprotischen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur in hoher Selektivität erhalten wird.
  • Dieses gelingt überraschender Weise besonders gut unter Verwendung einer Kombination von Methyltrioxorhenium (MTO) mit substituierten Pyridinen, insbesondere mit 4-Cyanopyridin und wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird aus dem Dialken der Formel II,
    Figure 00090001
    durch Umsetzung
    • – in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere einem chlorierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt Dichlormethan oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen, Trifluortoluol oder Toluol als Lösungsmittel
    • – in Konzentrationen von 5 fach („5 fach" bedeutet: 1 g Dialken in 5 ml Lösungsmittel) bis 50 fach (1 g Dialken in 50 ml Lösungsmittel), bevorzugt 5–20 fach, besonders bevorzugt 10 fach,
    • – unter Verwendung von 6–36 mol%, bevorzugt 10–20 mol%, besonders bevorzugt 18 mol%,
    • – eines substituierten Pyridins, bevorzugt eines elektronenarmen substituierten Pyridins, besonders bevorzugt 4-CN-Pyridin,
    • – sowie 1–7 mol% Methyltrioxorhenium, bevorzugt 1–5%, besonders bevorzugt 3%, und
    • – 2–5 Equivalente (eq)., bevorzugt 3–4 eq., besonders bevorzugt 3 eq. von 10–60%iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung, bevorzugt 30–35%,
    • – bei Reaktions-Temperaturen von –60°C bis –20°C, bevorzugt bei –55°C bis –35°C, besonders bevorzugt bei –50°C,
    • – bei Reaktionszeiten von 20–120 h, bevorzugt 40–80 h, besonders bevorzugt 50–70h
    erhalten.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn alle zuerst genannten Bedingungen miteinander kombiniert werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn alle bevorzugten Bedingungen miteinander kombiniert werden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt das oben beschriebene Verfahren dar, wenn alle besonders bevorzugten Bedingungen miteinander kombiniert werden, wobei, falls kein besonders bevorzugter Bereich angegeben ist, der bevorzugte Bereich kombiniert werden soll.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I),
    Figure 00100001
    wenn das Dialken der Formel (II),
    Figure 00100002
    in Dichlormethan als Lösungsmittel in Konzentrationen von 1 g Dialken in 10 ml Lösungsmittel,
    unter Verwendung von 18 mol% 4-CN-Pyridin
    sowie 3% Methyltrioxorhenium, und 3 eq 10–60%iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung,
    bei Reaktions-Temperaturen von –60° bis –20°C
    bei Reaktionszeiten von 50–70 h umgesetzt wird.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung bei Temperaturen von –55 bis –35°C.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung betragen die Reaktionszeiten 40 bis 80 Stunden.
  • Es können auch andere Lösungsmittel, wie 1,2 Dichlorethan, Chloroform und deren Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder anderen niedrig siedenden Alkanen in unterschiedlichen Verhältnissen, sowie aromatische Lösungsmittel (Arylalkane) wie z. B. Toluol, Trifluorotoluol verwendet werden. Auch kann Dichlormethan in Mischungen mit den oben genannten Alkanen und Arylalkanen eingesetzt werden.
  • Unter niedrig siedenden Alkanen sind geradkettige und verzweigte Alkane und Cycloalkane mit Siedepunkten von ca. 35°C bis 100°C zu verstehen.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, und deren Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol oder Trifluortoluol. In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Mischungen von Dichlormethan mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol, oder Trifluorotoluol.
  • Neben 4-Cyano-Pyridin können als alternative Pyridin-Katalysatoren auch z. B.
    Figure 00110001
    verwendet werden,
    bevorzugt sind
    Figure 00110002
  • Besonders bevorzugt wird 4-CN-Pyridin.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird 30–35%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung eingesetzt. In einer Ausführungsform der Erfindung werden 3–4 Äquivalente Wasserstoffperoxid bezogen auf das Dialken eingesetzt.
  • In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Wasserstoffperoxid durch der Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Komplex (UHP) zu ersetzen (Lit. Angew. Chemie 1991, 103, 1706 und Angew. Chemie, 1996, 108, 578).
  • In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an substituiertem Pyridin 10–20 mol%., wobei die Menge bezogen ist auf das Dialken.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an Methyltrioxorhenium 1–5 mol%, wobei die Menge bezogen ist auf das Dialken.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eines der Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei die Reaktionstemperatur –60°C bis –20°C beträgt.
  • Eine weitere Ausführungsform ist das Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei die Reaktionszeiten zwischen 20–120 h betragen.
  • Eine weitere Ausführungsform ist eines der Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei die Konzentrationen der Verbindung der Formel II von 1 g in 5 ml Lösungsmittel bis 1 g in 50 ml Lösungsmittel betragen.
  • Eine weitere Ausführungsform ist eines der Verfahren wie vorhergehend beschrieben, wobei das Dialken in Konzentrationen von 1 g in 5 ml Lösungsmittel bis 1 g in 20 ml Lösungsmittel vorliegt.
  • Zur Aufarbeitung wird mit einem dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Vitamin C etc. das überschüssige Wasserstoffperoxid vernichtet und anschließend mit Wasser, sowie wässrigen, sauren Lösungen (zur extraktiven Entfernung des Pyridin-Katalysators) von z. B. KHSO4, H2SO4, HCl, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, TFA, Citronensäure in Wasser gewaschen. Gegebenenfalls kann final mit gesättigter aqu. NaCl-Lösung gewaschen werden und anschließend über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert werden. Der Rückstand wird durch Chromatographie aufgereinigt und anschließend ZK EPO durch eine Kristallisation endgereinigt und isoliert. Es kann aber auch über eine kurze Kieselgelschicht filtriert werden (Abtrennung des Pyridin-Katalysators) und anschließend direkt kristallisiert werden. Die erzielten Ausbeuten liegen bei 80–90%.
  • Es kann überraschenderweise auf die chromatographische Aufreinigung verzichtet werden und das Rohprodukt direkt in die End-Kristallisation eingesetzt werden.
  • Die auf oben beschriebene Weise erhaltenen Rohprodukte besitzen bereits eine sehr hohe Reinheit. Die erzielten Umsetzungen zeichnen sich durch sehr hohe Selektivitäten aus. Im Falle einer Reaktionstemperatur von –50°C konnte eine Selektivität von bis zu 57:1 (α/β) erhalten werden. Die Bildung der Nebenprodukte aus dem exo-Angriff der Doppelbindung wird fast gar nicht mehr beobachtet (Summe Verunreinigungen dieses Typs: < 0,1% im Rohprodukt).
  • Der Rheniumgehalt einer so hergestellten Verbindung der Formel I liegt << 7 ppm (LOD*: 7 ppm) (*level of detection; Methode: ICP-OES). Ob Mengen, die kleiner als 7 ppm liegen, nachgewiesen werden können, hängt davon ab, wie groß die Menge an Epothilonderivat ist, die für die Messung zur Verfügung gestellt wird. Je größer die Menge Epothilonderivat ist, desto eher ist auch ein Gehalt von weniger als 7 ppm Rhenium nachweisbar.
  • Das Vorkommen von Rhenium in der Erdkruste liegt nach Rutherford online 2006 bei 0,0004 ppm.
  • Da das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens noch Rhenium enthalten kann, ist ein weiterer Aspekt der Erfindung auch ein Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, das noch Rhenium enthält.
  • Ein Aspekt der Erfindung ist das Produkt der Formel I enthaltend mehr als 0,0004 ppm Rhenium.
  • In einer Ausführungsform enthält das Endprodukt > 0,0004 ppm bis 7 ppm Rhenium.
  • In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt > 0,0004 ppm bis 1 ppm Rhenium.
  • Ein Aspekt der Erfindung ist das Produkt der Formel I enthaltend Rhenium im Bereich von 0,01 ppm bis 30 ppm.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist das Produkt der Formel I enthaltend Rhenium im Bereich von 0,1 ppm bis 30 ppm.
  • In einer Ausführungsform enthält das Reaktionsprodukt 1 ppm bis zu 30 ppm Rhenium.
  • In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt ≤ 7 ppm bis 30 ppm Rhenium.
  • In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt 0,01 ppm bis 7 ppm Rhenium.
  • In einer weiteren Ausführungsform enthält das Endprodukt 0,01 ppm bis 1 ppm Rhenium.
  • In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, anstelle des durch Chromatographie aufgereinigten sauberen Dialkens II, auch direkt das Rohprodukt dieser Verbindung II in die Epoxidierung einzusetzen, wodurch die Gesamtausbeute über beide Stufen insgesamt unerwarteter Weise noch gesteigert werden kann.
  • Das neue Verfahren erlaubt es ZK-EPO in hoher Diastereselektivität und Ausbeute und Reinheit herzustellen. Das Verfahren ist einfach in der Handhabung und erlaubt das Up-Scaling in den Multi-kg Bereich. Es hat den großen Vorteil, neben den im Stand der Technik beschriebenen Methoden, dass keine kostbare Substanz durch Angriff auf die exo-Doppelbindung verloren geht. Daher ist dieses Verfahren als sehr praktikable und ökonomisch wertvolle Methode einzustufen.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne diesen darauf einschränken zu wollen:
  • Beispiel
  • 1,000 kg Dialken der Formel II (hergestellt nach WO 00/66589 ), 14,17 g (3 mol%) Methyltrioxorhenium und 35,5 g (18 mol%) 4-Cyanopyridin werden in 10 Liter Dichlormethan gelöst and anschließend auf –50°C abgekühlt. Man gibt 579 ml 30%ige aqu. Wasserstoffperoxidlösung (3 eq.) zu und rührt ca. 70 Stunden bei –50°C. Die Reaktion wird gegen Ende mittels HPLC verfolgt. Ist das Edukt (II) unter 1% wird die Reaktion durch Zugabe von 580 ml 20%iger aqu. Natriumthiosulfat-Lösung gequenscht. Anschließend werden weitere 7000 ml Thiosulfatlösung zugegeben und auf +10°C erwärmt. Man rührt eine Stunde bei +10°C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase mit 5000 ml Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Phasen werden 5000 ml gesättigter aqu. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelschicht filtriert
    (Laufmittel: Gradient aus Dichlormethan/Essigsäureethylester).
    Ausbeute: 877 g (85% d. Th., α/β = 57:1)
  • Nach Umkristallisation aus Hexan/Toluol erhält man 824, 3 g (80% der Theorie bezogen auf II) farblose Kristalle.
  • Reinheit nach HPLC (100%-Methode): 100%, es werden keine Verunreinigungen > 0,05% nachgewiesen. Das β-Isomer wurde vollständig abgetrennt
    Rheniumgehalt: < 7 ppm (LOD: 7 ppm)
  • Elementaranalyse:
    • Ber. C 66,27% H 7,60% N 2,58% S 5,90%
    • Gef. C 66,19% H 7,71% N 2,54% S 5,85%
  • Drehwert:
    • [alpha]D 20: –73.2° (c = 0.514, CHCl3).
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) Delta = 0.98 (3H), 1.02 (3H), 1.23 (3H), 1.25–1.78 (7H), 1.31 (3H), 2.15–2.31 (3H), 2.44–2.68 (4H), 2.84 (3H), 2.91 (1H), 3.60 (1H), 3.70 (1H), 4.20 (1H), 4.40 (1H), 5.01 (1H), 5.06 (1H), 5.73 (1H), 6.19 (1H), 7.36 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H) ppm.
    • 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) Delta = 219.7 (s, C-9), 170.5 (s, C-5), 168.2 (s, C-Aryl), 153.5 (s, C-Aryl), 137.2 (s, C-Aryl), 135.8 (d, =CH-Allyl), 135.3 (s, C-Aryl), 122.7 (d, C-Aryl), 121.7 (d, C-Aryl), 119.7 (d, C-Aryl), 117.1 (t, =CH2-Allyl), 77.0 (d, C-11), 74.3 (d, C-3), 74.3 (d, C-7), 60.9 (s, C-16), 60.0 (d, C-1), 52.2 (s, C-8), 51.3 (d, C-10), 38.6 (t, C-6), 34.8 (d, C-12), 34.3 (t, C-2), 34.1 (t, CH2-Allyl), 31.3 (t, C-15), 29.6 (t, C-13), 22.5 (q, CH3an C-8), 22.1 (t, C-14), 22.1 (q, CH3 an C-16), 20.2 (q, CH3-Aryl), 19.2 (q, CH3 an C-8), 17.9 (q, CH3 an C-12) ppm.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (22)

  1. Verfahren zur Herstellung von dem Epothilonderivat der Formel (I)
    Figure 00170001
    dadurch gekennzeichnet, dass das Dialken der Formel (II),
    Figure 00170002
    unter Verwendung von Methyltrioxorhenium mit einem Epoxidierungsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur epoxidiert wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Epoxidierungsmittel wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin weiterhin ein substituiertes Pyridinderivat zugesetzt wird.
  4. Verfahren zur Herstellung von dem Epothilonderivat der Formel (I),
    Figure 00170003
    dadurch gekennzeichnet, dass das Dialken der Formel (II),
    Figure 00180001
    in chlorierten Kohlenwasserstoffen oder deren Mischungen mit niedrig siedenden Alkanen oder Toluol oder Trifluortoluol als Lösungsmittel unter Verwendung von 6–36 mol% eines substituierten Pyridins sowie 1–7 mol% Methyltrioxorhenium und 2–5 Äquivalenten 10–60%iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung umgesetzt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, wobei die Reaktionstemperatur –60°C bis –20°C beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, wobei die Reaktionszeiten zwischen 20–120 h betragen.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, wobei die Konzentrationen der Verbindung der Formel II von 1 g in 5 ml Lösungsmittel bis 1 g in 50 ml Lösungsmittel betragen.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, und deren Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol oder Trifluortoluol.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem Dichlormethan in Mischungen mit Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol, oder Trifluorotoluol verwendet wird.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das Dialken in Konzentrationen von 1 g in 5 ml Lösungsmittel bis 1 g in 20 ml Lösungsmittel vorliegt.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Pyridin ausgewählt ist aus der Gruppe
    Figure 00190001
  12. Verfahren gemäß Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Pyridin ausgewählt ist aus
    Figure 00190002
  13. Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Pyridin 4-Cyano-Pyridin ist.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an substituierten Pyridin 10–20 mol% beträgt.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Menge Methyltrioxorhenium 1–5 mol% beträgt.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserstoffperoxidlösung 30–35%ig ist.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wasserstoffperoxid 3–4 Äquivalente beträgt.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von –55 bis –35°C durchgeführt wird.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit 40 h bis 80 h beträgt.
  20. Epothilonderivat der Formel 1 hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 enthaltend Rhenium.
  21. Epothilonderivat gemäß Anspruch 20, enthaltend 0,01 bis 30 ppm Rhenium.
  22. Epothilonderivat gemäß Anspruch 20, enthaltend 0,01 bis 7 ppm Rhenium.
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