AT391470B

AT391470B - Verfahren zur herstellung von 1-(2-(5hu850111104/85

Info

Publication number: AT391470B
Application number: AT0003486A
Authority: AT
Inventors: Endre Dr Kasztreiner; Peter Dr Matyus; Lajos Dr Toldy; Nandor Dr Makk; Tibor Dr Lang; Bela Dr Stefko; Tibor Dr Balogh; Emilia Dr Uskert; Arpad Lazar; Tibor Somogyi; Eszter Diesler; Gyula Dr Horvath; Eva Dr Koczka; Ferenc Dr Szederkenyi; Dora Bobak
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1986-01-10
Publication date: 1990-10-10
Also published as: ES550809A0; NO170542B; GB2169600B; IT8647517A0; GR860058B; PT81824B; NO170542C; ES8703864A1; CN1005630B; FI860123A0; DK10486D0; HU196979B; FI860123A; CN86100111A; ATA3486A; CA1262913A; GB2169600A; IT1203727B; FI90419B; HUT38922A

Description

Nr. 391 470

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyI])-amino-l-methyl-amino-2-nitroäthylen und seines Hydrochlorids. Die genannte Verbindung entspricht der Formel (I)

(*)

Die Verbindung der Formel (I) (internationale Bezeichnung: Ranitidin) ist wegen seiner auf die H-2 Histaminrezeptoren ausgeübten selektiven Hemmwirkung ein ausgezeichnetes Arzneimittel gegen Magen- und Duodenumgeschwüre, ln der Heilkunde ist das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) in Gebrauch. Zur Herstellung des Hydrochlorids von Ranitidin der Formel (I) sind folgende Verfahren aus der Literatur bekannt: a) Gemäß der DE-OS Nr. 2 734 070 (Seite 75, Beispiel 32) wird das Hydrochlorid von (I) derart hergestellt, daß man die Base der Formel (I) in salzsaurem Äthanol auflöst und aus der Lösung das Hydrochlorid mit Äthylacetat ausfällt. Die Ausbeute an Hydrochlorid beträgt 89,6 % auf die eingesetzte Base bezogen. b) Gemäß der belgischen Patentschrift Nr. 890 574 (Seite 8, Beispiel 1) wird das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) derart hergestellt, daß man konzentrierte Salzsäure zu der mit wäßrigem Isopropanol bereiteten Lösung der freien Base gibt und durch Zusatz weiteren Isopropanols das Hydrochlorid ausfällt. Die Ausbeute beträgt 93,9 % auf die eingesetzte Base bezogen.

Beide Verfahren gehen demnach von der freien Base der Formel (I) aus. Das bedeutet, daß zunächst die Base der Formel (I) in geeigneter Qualität gemäß dem derzeitigen Stand der Technik hergestellt werden muß. Dafür verfährt man gemäß der oben zitierten DE-OS Nr. 2 734 070 (Seite 68, Beispiel 24) so, daß man zunächst.2-((2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-l-(dimethylaminomethyl)-furan der Formel (Π)

(Π) mit l,l-bis(Methylthio)-2-nitroäthylen der Formel (ΙΠ) 02

o2n-ch=c ^s-ch3 m -2-

Nr. 391 470 in Acetonitril-Lösung 14 Stunden lang bei der Siedetemperatur reagieren läßt und den rohen Destillationsnickstand nach Entfernen des Lösungsmittels mit einer methanolischen Lösung von Methylamin bei der Siedetemperatur umsetzt. (Im weiteren wird dieses Verfahren als Literaturverfahren "A" genannt.) Gemäß der Beschreibung beträgt die Ausbeute 79,9 %. Ein wesentlicher Mangel dieser Beschreibung besteht darin, daß das Produkt der ersten Stufe dieser zweistufigen Reaktion nicht charakterisiert wird. Ein anderer Mangel besteht darin, daß die Beschreibung - was das Endprodukt betrifft - sich auf das Beispiel 15 (Seite 61) bezieht, das die genauen Umstände der Kristallisierung der Base nicht bekanntmacht, obwohl gerade diese Umstände für die Ausbeute und Qualität der Base der Formel (I) von entscheidender Bedeutung sind.

In eigenen Reproduktionsversuchen wurde das Verfahren gemäß Beispiel 24 untersucht Es wurde gefunden, daß ein stark verunreinigtes, öliges Produkt der Formel (IV)

H,C

H

/ 3C n-h2c

CH2—s—(CH2)2-NH—c—s—ch3 ch-no2 (IV) gebildet wird, woraus eine Base der Formel (I), deren Reinheit zur Herstellung des Hydrochlorids der Base der Formel (I) geeignet sei, in der im Beispiel 24 beschriebenen Weise nicht hergestellt werden kann. Weiterhin wurde es gefunden, daß eine Base der Formel (I), deren Qualität den obigen Anforderungen entspricht, in der in Beispiel 24 beschriebenen Weise sogar von einer reinen Verbindung der Formel (IV) ausgehend nicht hergestellt werden kann.

Zur Herstellung der Base der Formel (I) wird ein anderes Verfahren in der ungarischen Patentanmeldung Nr. 1827/83 bekanntgemacht, die unter der Nr. T/31 155 ausgeiegt worden ist Demgemäß verfährt man so, daß die Verbindung der Formel (IX) ) o2n-ch=c

s-ch3

NH-CH 3 (IX) durch ein Schwermetallsalz · zum Beispiel durch Kupfer(I)-chlorid oder Silbemitrat - in der Anwesenheit eines Protonbindemittels zu l-Methyl-3-nitroketenimin der Formel (V) 02N-CH=C=N-CH3 (V) umgestaltet wird, wonach das letztere mit der Base der Formel (Π) in einer Additionsreaktion die Base der Formel (I) ergibt. Diese Beschreibung enthält zwei Beispiele, die aber nicht bewertet werden können, da keine Ausbeute angegeben wird. (Die Reinigung der rohen Base der Formel (I) wird nicht bekanntgemacht.) Dieses Verfahren wird -3-

Nr. 391 470 im weiteren als Literaturverfahren "B" genannt. Was die Identität und Qualität des erhaltenen Produktes betrifft, werden spektroskopische Beweise erwähnt, die aber nicht mitgeteilt werden; andererseits wird es behauptet, daß das erhaltene Produkt mit der gemäß Beispiel 15 der DE-OS Nr. 2 734 070 hergestellten Ranitidin-Base identisch ist, die aber, gemäß den eigenen Untersuchungen, zur Herstellung eines den Anforderungen entsprechenden Ranitidin-Hydrochlorids ungeeignet ist.

Ziel der Erfindung ist demnach die Ausarbeitung eines Verfahrens, mit dem die Base der Formel (I) und ihr Hydrochlorid mit einer guten Ausbeute, in einfacher Weise und auch in einem industriellen Maßstabe in entsprechender Qualität hergestellt werden können.

Es wurde nun gefunden, daß dieses Ziel vollkommen erreicht werden kann, wenn die Base der Formel (1) derart hergestellt wird, daß das aus einem l-{2-[5-(DimethylaminomethyI)-2-(furylmethylthio)-ethyl]}-amino-l-(substituierten thio)-2-nitroäthylen der allgemeinen Formel (VI),

h3c ch-no2 (VI) worin R für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Oxoalkylgruppe sowie Aryl-, Aralkyl- oder Oxoaralkylgruppe steht, einfach und mit ausgezeichneter Ausbeute in situ hergestellte l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]}-3-nitroketenimin der Formel (VH)

ch2-s-(ch2)2-n=c=ch-nq2. (VH) mit Methylamin umgesetzt wird. Diese Erkenntnis war aus mehreren Gründen unerwartet. In der Literatur war bisher nur das einzige im Zusammenhang mit dem Literaturverfahren "B" zitierte, einfach strukturierte Nitroketenimin der Formel (V) bekannt, es ist doch in der jüngsten Zeit öffentlich geworden. Es konnte nicht erwartet werden, daß das Ziel mehr komplizierte Nitroketenimin der Formel (VH) binnen einer außerordentlich kurzen Zeit (binnen einig») Minuten) von einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) gebildet werden kann, ohne daß die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (VI) oder die gebildete Verbindung der Formel (VH) an ihrem in der gezielten Reaktion nicht teilnehmenden Molekülanteil irgendeine Veränderung leidet; ähnlicherweise war es nicht erwartet, daß das verwickelt strukturierte Nitroketenimin der Formel (VH) mit Methylamin binnen einer außerordentlich kurzen Zeit in eine Additionsreaktion tritt, wodurch eine hochreine Base der Formel (1) - nach unseren Beobachtungen beinahe ohne Nebenreaktion - gewonnen wird.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung von l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]}-amino-l-methylamino-2-nitroäthylen der Formel (I) sowie seines Hydrochlorids. Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es kennzeichnend, daß man ein l-{2-[5-Dimethylaminomethyl>2-(furylmethylthio)-äthyl])-amino-l-(substituiertes thio)-2-nitroäthylen der allgemeinen Formel (VI), worin R für gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Oxoalkylgruppe sowie Aryl-, Aralkyl- oder Oxoaralkylgruppe steht, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in der Anwesenheit eines Säurebindemittels, mit einem zur Abspaltung eines Merkaptans geeigneten Mittel umsetzt, dann das in situ gewonnene l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]) -3-nitroketenimin der Formel (VH) mit Methylamin umsetzt, schließlich die so gewonnene Base der Formel (D gewiinschtenfalls isoliert, reinigt und/oder gewfinschtenfalls in -4-

Nr. 391470 das Hydrochlorid umwandelt.

Zu den Unterschieden zwischen bisher bekannten Herstellungsverfahren und dem erfindungsgemäßen Verfahren ist folgendes auszuführen:

Aus dem Beispiel 1 der DE-OS 3 242 204 ist es bekannt, das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) zu erhalten, indem man das 2-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-(dimethyl-aminomethyl)-furan der Formel (Π) mit 1,1-bis(Methylthio)-2-nitroäthylen 10 Stunden lang bei höchstens -10°C in Acetonlösung umsetzt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl wird mit Methylamin 8 Stunden lang in Methanollösung umgesetzt, wonach das salzsaure Salz gebildet wird. Die Ausbeute, bezogen auf die Ausgangsbase der Formel (II) beträgt insgesamt 41 %.

Der wesentliche Nachteil dieses bekannten Verfahrens besteht neben der sehr langen Reaktionszeit in der geringen Ausbeute und einer für Pharmazwecke nicht entsprechenden Qualität des erhaltenen Produktes. Grund dafür ist, daß im ersten Reaktionsschritt eine verunreinigte Verbindung der Formel (IV) gebildet wird, welche direkt in die zweite Reaktionsstufe eingebracht wird, was zu einem beträchtlich verunreinigten Endprodukt führt, dessen Schmelzpunkt etwa 10°C unter jenem eines zur Arzneimittelherstellung geeigneten Ranitidinhydrochlorids liegt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht jedoch problemlos die Herstellung des reinen Produktes.

Gemäß der ES-PS 497 514 wird die Base der Formel (I) in 4 Schritten, ausgehend von 5-(Dimethyl-aminomethyl)-furfurylalkohol hergestellt. Zuerst wird 5-(Dimethyl-aminomethyl)-furfuryl-merkaptan in einer Ausbeute von 59,1 % hergestellt, dann wird diese Verbindung mit Äthylenimin umgesetzt, wobei in einer Ausbeute von 79,9 % das 2-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-(dimethyl-aminomethyl)-furan erhalten wird. Im dritten Schritt wird diese Verbindung mit l,l-bis(Methylthio)-2-nitroäthylen in Dioxan umgesetzt. Nach diesen 3 Stufen erhält man in einer Ausbeute von 54 % die Verbindung der Formel (TV) in Form eines Öls. Schließlich wird die Base in einer Ausbeute von 78 % durch 24-stündiges Umsetzen der erhaltenen rohen Verbindung der Formel (IV) mit Methylamin hergestellt

Der größte Nachteil dieses Verfahrens besteht - unter Berücksichtigung der vollständigen Reaktionsfolge -darin, daß neben der nachteilig niedrigen Ausbeute das Verfahren in Industriemaßstab gar nicht verwirklicht werden kann, da das im zweiten Schritt eingesetzte Ethylenimin ein außerordentlich giftiger, kanzerogener Stoff ist der industriell nicht hergestellt wird.

Die beiden letzten Schritte, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren vergleichbar sind, erbringen nur eine geringe Ausbeute. Darüberhinaus ist in der Beschreibung der ES-PS keinerlei Angabe enthalten, mit welcher Ausbeute und in welcher Qualität aus der erhaltenen Base das Hydrochloridsalz der Verbindung (I) hergestellt werden kann.

Gemäß der ES-PS 501 845 wird ausgehend von Furfurylalkohol in 5 Schritten das Hydrochlorid der Base der Formel (I) hergestellt wobei ebenfalls der Nachteil gegeben ist, daß der in dieser ES-PS für das Hydrochlorid der Verbindung (I) angegebene Schmelzpunkt etwa 10 Grad niedriger liegt als jener des zur Aizneimittelherstellung geeigneten Ranitidinhydrochlorids.

Wesentlicher Nachteil dieses mehrstufigen Verfahrens besteht in der außerordentlich niedrigen Ausbeute von 11,7 %.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß mit den in den genannten Druckschriften beschriebenen Verfahren kein zur Arzneimittelherstellung geeignetes Raniüdinhydrochlorid erhalten werden kann und nur sehr schlechte Ausbeuten erzielbar sind, so daß ein industrielles Verfahren unter Einsatz dieses Verfahrens nicht in Frage kommt.

Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren reagiert beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht die Verbindung der Formel (IV) mit dem Methylamin, sondern die im Reaktionsgemisch in situ hergestellte Verbindung der Formel (VII). Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich · unterschiedlich zu den in den vorher behandelten Druckschriften beschriebenen Verfahren - zur industriellen Herstellung der Base der Formel (I) bzw. deren zur

Arzneimittelherstellung geeigneten Hydrochloridsalzes. So beträgt die Bruttoausbeute des Verfahrens (Π)-> (TV)-> (VH)-> (I) 72,5 %, die Ausbeute des bekannten Verfahrens (1¾-> (IV)-> (VII) — —> (I).HC1 hingegen nur 66,1 %.

Die Bildung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukt auftretenden Verbindung der Formel (VH) wurde dadurch unterstützt, daß die Reaktion von 1 - {2- [5-(Dimethyl-aminomethyl)-2-furylmethylthio)äthy 1)} -amino-l-methylthio-2-nitro-äthylen (Verbindung der Formel (IV)) mit Silbemitrat in einer beinahe quantitativen Ausbeute Silber-methylmerkaptid gab, wie es unten beschrieben ist

Eine der zur Herstellung der Substanz der Formel (VH) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) - die Verbindung der Formel (IV) - kann nach Vergleich der allgemeinen Formel, die in der DE-OS Nr. 2 734 070 (Seite 7, Anspruch 37, Verfahrensvariante b)) mitgeteilt wird, mit dem Beispiel 24 (Seite 68) als bekannt angesehen werden, obgleich kein Kennwert (sogar keine Benennung) in diesem Beispiel angegeben ist. Keine andere, der allgemeinen Formel (VI) entsprechende Verbindung wird in dieser Offenlegungsschrift erwähnt. Gemäß dem Beispiel 1 der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 0 002 930 schmilzt die Verbindung der Formel (IV) bei 71 °C. Nach unseren Kenntnissen tritt keine andere Verbindung da Formel (VI) in der Fachliteratur auf. Demnach sind die Verbindungen da allgemeinen Formel (VI) mit der Ausnahme da Verbindung der Förmel (IV) neu. Diese Verbindungen können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden, indem man die Base der -5-

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Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII),

02N-CH=C

S-R

S-R (vm) worin die Bedeutung von R die selbe wie oben ist, umsetzt.

Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) ist bekannt [Acta Chem. Scand. 21,2797 (1967); Chem. Ber. 100. 591 (1967)]. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können in bekannter Weise hergestellt werden.

Als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (VI) zur Herstellung des Ketenimins der Formel (VII) kann zum Beispiel die Verbindung der Formel (IV) bevorzugt verwendet werden. Zur Abspaltung von Merkaptan sind beispielsweise Metallsalze, Metalloxyde oder fein verteilte Metalle geeignet. Als Metallsalz kann zweckmäßig zum Beispiel Silbemitrat oder Kupfer(T)-chlorid angewandt werden. Geeignete Säurebindemittel sind zum Beispiel organische Basen.

Die Verbindung der Formel (VII) wird zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur oder bei einer wenig niedrigeren Temperatur gebildet und mit dem Methylamin umgesetzt. Zu diesem Zwecke können organische Lösungsmittel, beispielsweise niedermolekulare aliphatische Alkohole, zum Beispiel Äthanol, verwendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verfährt man so, daß man eine Lösung oder Suspension der Verbindung der Formel (IV) in wasserfreiem Äthanol bei 5 bis 30°C mit einer Lösung von Silbemitrat in wasserfreiem Äthanol behandelt, dann Methylamin nach der Abscheidung des sofon gebildeten Silbermerkaptids zugibt, das Reaktionsgemisch nitriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand, der außer dem entsprechenden Salz des Methylamins im wesentlichen aus der Base der Formel (I), das heißt aus Ranitidin, besteht, wird in der üblichen Weise verarbeitet. Das so gewonnene Ranitidin wird gewünschtenfalls umkristallisiert und gewünschtenfalls in das Hydrochlorid umgewandelt Gemäß einer anderen vorzüglichen Ausführungsform tropft man eine Silbemitrat enthaltende äthanolische Methylamin-Lösung zu einer äthanolischen Suspension der Verbindung der Formel (IV) und verfährt im weiteren auf die selbe Weise, wie es oben beschrieben ist. Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt weiden: - Beide Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens - das heißt die Bildung der Verbindung der Formel (VH) und ihre Reaktion mit Methylamin - gehen bei Zimmertemperatur oder bei einer wenig niedrigeren Temperatur sehr rasch vor. Eine Folge davon ist es, daß sich die Verbindung der Formel (VH) nicht zersetzt und die sich bildende Base der Formel (I) durch die Zersetzungsprodukte nicht verunreinigt werden kann. Die andere Folge ist eine Energieersparung. Infolge der kurzen Durchlaufzeit ist die Apparatenanlage wirkungsvoll ausnutzbar. • Der schnelle Ablauf der Reaktion wird am meisten dadurch ermöglicht, daß Methylamin, das unter den gewöhnlichen Umständen gasförmig ist, in einem beliebigen Überschuß anwendbar und sein Überschuß leicht, ohne Wärmebedarf entfembar ist. In einem scharfen Gegensatz dazu, wenn die Base der Formel (I) mittels des oben zitierten Literaturverfahrens "B" hergestellt wird, das heißt, wenn die Verbindung der Formel (IX) in das Nitroketenimin der Formel (V) umgewandelt und die letztere zu einer Additionsreaktion mit der Base der Formel (II) gebracht wird, so ist nur eine stöchiometrische Menge der Base der Formel (V) anwendbar und das Vorgehen der Addition kann nicht beschleunigt werden, da die Base der Formel (Π) zersetzbar (instabil), gegen Erwärmung empfindlich ist und nur bei einer höheren Temperatur und in einem hohen Vakuum entfernt werden kann; ihre teilweise Zersetzung ist während der Destillation nicht vermeidbar, daher wird die gebildete Base der Formel (I) durch die Zersetzungsprodukte, die während der Destillierung des unveränderten Rückstandes der Base oder ihres Überschusses entstehen, schwer verunreinigt. - Im Gegensatz zu dem Literaturverfahren "A", wo je ein Äquivalent von Methylamin in beiden Reaktionsstufen freigesetzt wird, bindet sich dieses toxische Gas in dem erfindungsgemäßen Verfahren in der Form eines harmlosen Metallmerkaptids, wodurch die Umwelt nicht verunreinigt wird. • Die Ausbeute der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens gewonnenen Base der Formel (I) ist in rohem Zustande beinahe quantitativ und als Rohprodukt enthält sie (außer dem Salz des gegebenen Säurebindemitteis) beinahe keine Verunreinigung. Durch einen einfachen Reinigungsprozeß kann eine einheitliche Base der Formel (I) mit einer sehr guten Ausbeute (etwa 75 %) gewonnen weiden, die zur Bildung des Hydrochlorids geeignet ist Das so erhaltene Hydrochlorid bedarf keiner weiteren Reinigung. -6-

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Demnach ist das erfindungsgemäße Verfahren geeignet, die Base der Formel (I) und ihr Hydrochlorid einfach, mit gut»1 Ausbeute, auch in industriellem Maßstabe herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert

Beispiel 1 1 - {2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl} -amino-1 -methylamino-2-nitroäthylen [Base dar Formel (I)]

Zu einer Lösung von 99,5 g (0,30 Mol) l-[2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(fuiylmethylthio)-äthyl]}-amino-l-methylthio-2-nitroäthylen [Verbindung der Formel (TV)] in 2500 ml abs. Ethanol wird die Lösung von 51,0 g (0,30 Mol) Silbemitrat in 4000 ml abs. Äthanol binnen einer Minute bei 10 °C gegeben. Sogleich scheidet sich Silber-methylmerkaptid ab. Dann gibt man 557 ml 29,2 %-ige Methylamin-Lösung zu und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt Der Niederschlag (der nach Gewicht und Zusammensetzung 98,1 % Silber-methylmerkaptid entspricht) wird abfiltriert und das Filtrat bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen und achtmal mit je 1200 ml Äthylacetat ausgezogen. Der pH-Wert wird notwendigerweise auf 10 gestellt. Die organischen Phasen werden gereinigt getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhält das rohe Ranitidin als Destillationsrückstand in einer Ausbeute von 79 g (84 %).

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man die rohe Base in 380 ml abs. Äthanol und der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure bei 0 bis 5 °C auf 5,5 gestellt Man rührt 40 Minuten lang bei 0 °C weiter, dann wird das Gemisch über Nacht bei 0 bis 5 °C stehen gelassen. Der kristallinische Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung in einer Ausbeute von 57,45 g (54,6 %), Schmp.: 143 °C. Aus der Mutterlauge kann man noch eine zweite Generation von 23,15 g (22,0 %) des Hydrochlorids gewinnen. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(fuiylmethylthio)-äthyl])-amino-l-methylthio-2-nitroäthylen [Verbindung der Formel (IV)] kann zum Beispiel gemäß dem Beispiel 1 der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 0 002 930 hergestellt werden.

Beispiel 2 l-[2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]} -amino-l-methylamino-2-nitroäthylen [Base der Formel (I)] und sein Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 5 g (0,015 Mol) l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furyhnethylthio)-äthyl])-amino-l-methylthio-2-nitroäthylen [Verbindung der Formel (IV)] in 125 ml abs. Äthanol wird die Lösung von 2,55 g (0,015 Mol) Silbemitrat in 200 ml abs. Äthanol binnen einer Minute bei 6 °C gegeben. Sogleich scheidet sich Silber-methylmerkaptid ab. Das Gemisch wird drei Minuten lang bei 5 °C gerührt, dann werden 30 ml 27 %-ige äthanolische Methylamin-Lösung zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann filtriert Das Filtrat wird einen Tag bei 5 °C stehen gelassen, wiederholt filtriert und das Filtrat bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft Zum Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wird durch eine 1 N Salzsäurelösung auf 5,5 eingestellt. Das Gemisch wird zweimal mit je 70 ml Dichlormethan extrahiert, dann wird der pH-Wert der wäßrigen Phase durch 1N Natronlauge auf 10 gestellt und viermal mit je 70 ml Dichlormethan ausgezogen. Die aus den letzteren Extraktionen gewonnenen organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man ein vierfaches Volumen Äthylacetat, und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet Man erhält 3,02 g (64 %) der Titelbase, Schmp.: 68-70 °C. Durch das wiederholte Eindampfen und Kristallisierung der Mutterlauge gewinnt man eine weitere Menge von 0,55 g (11,2 %) der Titelbase.

Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Base kann zum Beispiel wie folgt in das Hydrochlorid umgewandelt werden. 3,5 g des rohen Ranitidins werden in 17,5 ml abs. Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter ständigem Rühren bei 0 °C auf 5 bis 5,5 gestellt Die Lösung wird 40 Minuten lang bei 0 °C weitergerührt, dann über Nacht bei 0 bis 5 °C stehen gelassen. Der kristallinische Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet Man erhält das Hydrochlorid des Ranitidins in einer Ausbeute von 3,72 g (84,4 %), Schmp.: 143 °C.

BeispieU l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl}-amino-l-methylamino-2-nitroäthylen [Base der Formel φ]

Zu einer Suspension von 1,66 g (0,005 Mol) l-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]}-amino-l-methylthio-2-nitroäthylen [Verbindung der Formel (IV)] in 10 ml abs. Äthanol wird die Lösung von 0,85 g (0,005 Mol) Silbemitrat in 10 ml äthanolischer Methylamin-Lösung unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur weitergerührt, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Den Rückstand arbeitet man in der selben Weise auf, wie oben angegeben ist. So erhält man 1,21 g (77,1 %) Titelbase, Schmp.: 68-70 °C. -7-

Claims

Nr. 391 470 Beispiel 4 1- [2-[5-(Dimethylaminomlethyl)-2-(fiHylmethylthio)-äthyl]} -amino- l-methylamino-2-nitroäthylen [Base der Formel φ] Zu einer Lösung von 1,66 g (0,005 Mol) 1 - [ 2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyI] ] -amino-1 -methylthio-2-nitroäthylen [Verbindung der Formel (IV)] in 20 ml Allylalkohol wird die Lösung von 0,85 g (0,005 Mol) Silbemitrat in 60 ml Allylalkohol während 2 bis 3 Minuten unter ständigem Rühren bei 8 bis 10 °C gegeben. Zum Gemisch werden 8 ml äthanolische Methylamin-Lösung während 1 bis 2 Minuten auf der selben Temperatur getropft und die Lösung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt Man arbeitet die Lösung in der selben Weise auf, wie oben angegeben ist. So erhält man 0,95 g (60,5 %) Titelbase, Schmp.: 70-72 °C. Beispiel 5 Kontrollversuch Der folgende Kontrollversuch wurde ausgefuhrt, um zu unterstützen, daß im erfindungsgemäßen Verfahren 1-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl])-amino-l-methylthio-2-nitroäthylen [Verbindung der Formel (IV)] zunächst mit dem Silbemitrat reagiert und das unter Abscheidung von Silber-methylmerkaptid gebildete 1 - [2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]} -3-nitroketenimin [Verbindung der Formel (VII)] mit Methylamin reagiert Der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde gefolgt, nach der Zugabe des Silbemitrats wurde aber der in der Lösung gebildete Niederschlag abfiltriert und nach Waschen und Trocknen analysiert Das Gewicht des Niederschlags betrug 2,28 g (98,1 %). Analyse für CHjAgS (Molekülgewicht 154,98) Berechnet: C7,75%; H 1,95 %; Ag69,6%; Gefunden: C 7,69 %; H 1,36 %; Ag 69,1 %. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1 - {2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]} -amino-1 -methylamino-2-nitroäthylen der Formel (Γ)

CH2S-(CH2)2-NH-C-NH-CH3 Äh-no2 und seines Hydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1- [2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-äthyl]} -amino-1-(substituiertes thio)-2-nitroäthylen der allgemeinen Formel (VI), h3c h3c n-h2c CH2-S-(CH2)2-NH-C-S-R

-no2 -8- (VI) Nr. 391470 worin R für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Oxoalkylgruppe sowie Aryl-, Aralkyl- oder Oxoaralkylgnippe steht, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in der Anwesenheit eines Säurebindemittels mit einem zur Abspaltung eines Merkaptans geeigneten Mittel, beispielsweise mit einem Metallsalz, Metalloxid oder feinveneiltem Metall, umsetzt, dann das in situ gewonnene 1 - (2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio>äthyl]} -3-nitroketenimin der Föimel (VII)

CH2-S-(CH2)2—N=C=CH—NO: m mit Methylamin zur Reaktion bringt, schließlich die so gewonnene Base der Formel (I) gewünschtenfalls in das Hydrochlorid um wandelt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Silbemitrat als ein zur Abspaltung des Methylmerkaptans geeignetes Mittel verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niedermolekularen aliphatischen Alkohol als organisches Lösungsmittel verwendet -9-