DE2324993C3 - 4'-dehydro-oleandrin, verfahren zu dessen herstellung sowie ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches praeparat - Google Patents
4'-dehydro-oleandrin, verfahren zu dessen herstellung sowie ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches praeparatInfo
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Description
O=< CH3
OCH1
(LDioo i.v„
mg/kg Katze)
Orale
Toxizität
Toxizität
Wertfaktor
(LD50 oral, (or.
mg/kg Katze) Toxizität/ Hatcher-Dosis)
25
Gegenstand der Erfindung ist 4'-Dehydro-oleandrin gemäß Formel I
45
weiches durch Oxidation von Oleandrin, Sem Hauptglykosid
des Nerium oleander L, hergestellt werden kann.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung ist cardiotonisch gut wirksam, sie eignet sich insbesondere zur
Verwendung als Arzneimittel für die Therapie der Herzinsuffizienz.
Durch die Überführung der Hydroxylgruppe des ebenfalls herzwirksamen Oleandrins im Zuckerrest in
eine Ketogruppe wurde die Lipoidlöslichkeit und damit die orale Resorption der Substanz beachtlich erhöht,
wie der nachfolgende Vergleich zeigt.
Oleandrin 0,28
4'-Dehydro- 0,56
oleandrin
oleandrin
0,35
0,60
0,60
1,25
1,07
1,07
60
65 Der sogenannte Wertfaktor ist ein Maß für die orale
Resorption, je niedriger sein Wert ist, um so besser ist
die orale Wirksamkeit einer Substanz.
Außerdem ist die Ketogruppe des Dehydro-oleandrins einer Reihe von weiteren Reaktionen zugänglich,
so daß die Verbingung ein wertvolles Ausgangsprodukt für neue partialsynthetische Glykoside darstellt
Die Oxidation des Oleandrins zum 4'-Dehydrooleandrin kann mit den in der Zuckerchemie bekannten
Oxidationsmitteln durchgeführt werden. Insbesondere eignen sich für diesen Zweck Dimethylsulfoxid und
Chromvl-oxid-
Die Oxidation mit ChromVI-oxid wird voi-zugsweise in
Pyridin unter Zusatz von Dichlormethan, um eine mögliche Selbstentzündung des Reaktionsgemisches zu
vermeiden, ausgeführt Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 100° C, wobei man zweckmäßigerweise
das Reaktionsgemisch zuerst 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur beläßt und anschließend 1,5 bis
2 Stunden lang am Rückfluß kocht (Badtemperatur 80
bis 9O0C). Durch Eingießen in Eis wird das anorganische
Material abgetrennt und nach Aufnahme in Dichlormethan und Abdampfen des Lösungsmittels das Reaktioncprodukt
durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt sowie gegebenenfalls aus Methanol umkristallisiert
Die Oxidation mit Dimethylsulfoxid kann vorteilhafterweise in Benzol unter Zusatz von Pyridin, Trifluoressigsäure
und Dicyclocarbodiimid oder in reinem Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur ausgeführt
werden.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindung wird nachstehend beispielsweise näher
erläutert:
In eine Mischung von 150 ml Dichlormethan und 9,5 ml Pyridin werden unter kräftigem Rühren 6,7 g
Chromvl-oxid (reinst) (0,067 Mol) portionsweise zugegeben
und bei Raumtemperatur 15 bis 20 Minuten weitergerührt.
5,77 g Oleandrin werden in 20 ml Dichlormethan und 8 ml Pyridin gelöst und die Lösung auf einmal unter
Rühren der Oxidationsmischung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend 1,5 Stunden bei einer Badtemperatur von 80 bis 900C am Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis gegeben und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige
Phase wird zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert und nach Vereinigung die organischen
Phasen dreimal mit je 150 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das
Lösungsmittel bei 5O0C im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zur Beseitigung von Pyridin dreimal mit
30 ml Methanol unter den gleichen Bedingungen abgedampft. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgel-S-Säure.
Als Elutionsmittel dient Chloroform. Nach Abdampfen der Chloroform-Fraktionen werden die
Rückstände mit Methanol versetzt. Der ausfallende weiße Kristallbrei wird, falls erforderlich, aus Methanol
umgelöst. 3,9 g (68% Ausbeute) 4'-Dehydro-oleandrin mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2080C werden
erhalten.
Dünnschichtchromatographie auf DC-Karten SIF (Riedel-deHaen AG) mit Chloroform, das 4% Methanol
enthält: Rr-Wert für 4'-Dehydro-oleandrin 0,52; für Oleandrin 0.39.
263 mg Oleandrin werden in einer Mischung von
0,75 ml Benzol und 0,75 ml Dimethyisulfoxid gelöst und zu dieser Lösung unter Eiskühlung nacheinander
0,075 ml Pyridin, 0,0275 ml Trifluoressigsäure und 0,625 g Dicydohexylcarbodiimid gegebea Es fällt ein
Niederschlag aus, und das Reaktionsgemisch färbt sieh gelb. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird der Kolbeninhalt auf Eis gegeben, in Dichlormethan aufgenommen und gemäß Beispiel 1 über eine
Säule gereinigt
Ausbeute: 80 mg (28%) 4'-Dehydro-oleandrin, Fp. 206 bis 2080C.
Eine Mischung aus 577 mg Oleandrin, 0,6 ml Essigsäureanhydrid
und 2 ml Dimethyisulfoxid wird unter Stickstoff bei einer Temperatur von 35 bis 400C
30 Stunden gerührt Die Lösung wird anschließend auf ein Gemisch von 10 ml Wasser und 15 ml Chloroform
gegossen, die organische Phase abgetrennt und zweimal ίο mit je 5 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und die Substanz wie im Beispiel 1 gereinigt.
Ausbeute: 150 mg (26%) 4'-Dehydro-oleandrin vom Fp. 206 bis 2080C
Claims (3)
- Patentansprüche:
.4'-Dehydro-oleandrinOCOCH3OCH, - 2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus 4'-Dehydrooleandrin und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
- 3. Verfahren zur Herstellung von 4'-Dehydrooleandrin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Oleandrin mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise Chromvl-oxid oder Dimethylsulfoxid, in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |