DE2648284C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung von
Leurosin und Vinblastin gegebenenfalls in Form ihrer
Säureadditionssalze aus den aus Pflanzen der Familie Apo
cynaceae, vor allem aus der Pflanze Catharantus roseus
G. Don bzw. Vinca rosea L. durch Extraktion gewonnen
und angereicherten rohen Gemischen von Diindolalkaloiden.
Bekanntlich zeigen die Vincaalkaloide Leurosin, Vinbla
stin und Vincristin zytostatische Eigenschaften und wer
den in der Therapie in immer steigendem Maß als zyto
statische Mittel verwendet. Deshalb ist es eine wichtige
Aufgabe der Forschung, immer wirksamere Methoden zur Ge
winnung und Isolierung dieser Alkaloide zu erarbeiten,
vgl. US-PS 30 97 137 und 32 05 220 sowie HU-PS 1 53 200
und 1 54 715. Es ist charakteristisch für alle in den zi
tierten Patentschriften beschriebenen Verfahren, daß sämt
liche in dem aus der Pflanze gewonnen Extrakt anwesen
den etwa 80 Indolalkaloide nach verschiedenen Phasenwech
seln durch Adsorptionschromatographie voneinander getrennt
werden. Demgegenüber wird in der HU-PS 1 60 967 und der
entsprechenden AT-PS 3 13 485 ein Verfahren beschrieben,
bei dem aus dem Gemisch der aus dem Extrakt durch Entfer
nen der begleitenden Verunreinigungen gewonnenen Indolal
kaloide die drei Diindolalkaloide Leurosin, Vinblastin
und Vincristin in Form ihrer Säureadditionssalze, vor
teilhaft der Sulfate abgetrennt, bzw. bis etwa 70 bis
80% Diindolalkaloidgehalt angereichert werden können,
so daß man nur noch dieses Gemisch der Säureadditions
salze der angereicherten drei Diindolalkaloide durch
Säulenchromatographie voneinander zu trennen hat.
In therapeutischer Hinsicht ist das Vincristin das am
meisten bevorzugte zytostatische Mittel. In der HU-PS
1 65 599 und der entsprechenden AT-PS 3 26 839 wurde ein
Verfahren zur halbsynthetischen Herstellung von Vincristin
durch selektive Oxidation von Vinblastin beschrieben.
Durch diese Möglichkeit wurde die praktische Bedeutung
des in der Therapie auch an sich verwendbaren Vinblastins
noch größer, da jetzt diese Substanz auch als Ausgangs
substanz für die Halbsynthese von Vincristin verwendet
werden konnte; um so mehr, als aus der Pflanze Vinca ro
sea etwa zehnmal mehr Vinblastin als Vincristin gewonnen
werden kann und dieses Vinblastin nunmehr in dieser Wei
se in sehr hoher Ausbeute in das als sehr wirksames zy
tostatisches Mittel Vincristin umgewandelt werden kann.
Auch die praktische Bedeutung von Leurosin hat in der
letzten Zeit stark zugenommen, da gefunden wurde, daß
diese Substanz durch Oxidation in eine, in der Literatur
bis dahin nicht beschriebene neue Verbindung, das eben
falls zytostatisch wirkende N-Formyl-leurosin, umgewan
delt werden kann. Diese Verbindung ist besonders deshalb
von großer Bedeutung, weil sie auf zahlreiche maligne
Erkrankungen (z. B. Harding-Passey Melanom, VX-Epithel
carcinom von Hasen, induziertes und dann transplantiertes
Sarcom) hemmend wirkt, die mit den bisher bekannten zy
tostatischen Mitteln kaum oder gar nicht beeinflußt wer
den konnten, vgl. HU-PS 1 65 986 und entsprechende AT-PS
3 32 566.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein einfacheres
und wirksameres Verfahren zur Trennung des oben beschrie
benen Gemisches der Säureadditionssalze der Diindol
alkaloide bereitzustellen, bei welchem man Vinblastin
ohne Anwendung von Adsorptionschromatographie in so ho
her Reinheit erhält, daß es unmittelbar zur Herstellung
von Vincristin durch selektive Oxidation eingesetzt wer
den kann, wobei neben dem Vinblastin auch die übrigen
Diindolalkaloide isoliert werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß mit dem im Patent
anspruch 1 angegebenen Verfahren zur Trennung von Leu
rosin und Vinblastin aus angereicherten rohen Gemischen
von Diindolalkaloiden gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltun
gen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man
etwa 90 bis 95% des im Gemisch der rohen Diindolalkaloid
sulfate anwesenden Leurosins in Form der freien Base,
die abfiltriert wird. Aus der mit Phosporsäure angesäuerten, wäßrigen
Phase, die die übrigen extrahierten Diindolalkaloid-Ba
sen enthält, läßt sich das Vinblastin mit Dichlormethan
extrahieren und so in die organische Phase bringen, wäh
rend die übrigen Diindolalkaloide in der wäßrigen Phase
bleiben.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt,
daß man das als Ausgangsmaterial dienende Gemisch der
Sulfate der Diindolalkaloide in der 3 bis 10fachen, vor
teilhaft 4 bis 8fachen Menge Aceton oder eines niederen
aliphatischen Alkohols, wie Methanol, Ethanol, Isopro
panol oder n-Propanol bei 0 bis 50°C, vorzugsweise
Raumtemperatur löst und dann die Lösung mit einem gerin
gen Überschuß (auf das Alkaloid-Salzgemisch berechnet)
einer organischen Base, wie Monomethylamin, Diethylamin
oder Pyridin, versetzt. Von den in dieser Weise freige
setzten Diindolalkaloid-Basen scheidet sich nun die Leu
rosin-Base bei 0 bis 25°C aus; diese Ausscheidung kann
durch Abkühlen der Lösung auf 0°C vervollständigt werden.
Das ausgeschiedene Leurosin wird abfiltriert, mit dem
gleichen, ebenfalls gekühlten Lösungsmittel gewaschen,
getrocknet und gewünschtenfalls in an sich bekannter
Weise, z. B. durch Umkristallisieren gereinigt. Die so
erhaltene Leurosin-Base kann gewünschtenfalls in ein
Säureadditionssalz, zweckmäßig in das Sulfat übergeführt
werden. Zu diesem Zweck wird z. B. eine ethanolische
Lösung der Base mit einer 0,5 vol.-%igen Lösung von
Schwefelsäure in absolutem Ethanol bis etwa pH = 4 ver
setzt.
Die nach dem Abscheiden der Leurosin-Base erhaltene Mut
terlauge wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne
verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird dann in Benzol
gelöst. Dabei scheidet sich das Sulfat der zum Freiset
zen der Diindolalkaloide verwendeten organischen Base
aus der Lösung ab und wird abfiltriert. Das Filtrat wird
mit einer wäßrigen Phosphat-Pufferlösung vom pH-Wert
4 ± 0,1 wiederholt extrahiert, die sauren wäßrigen Ex
trakte werden vereinigt und mit Phosphorsäure auf pH
4,0 ± 0,1 eingestellt; die so erhaltene wäßrige Lösung
wird mit Dichlormethan wiederholt extrahiert. Die orga
nischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne verdampft. Als Verdampfungsrückstand wird
Vinblastin erhalten, das dann gewünschtenfalls in ein
Säureadditionssalz, vorteilhaft in das Sulfat überge
führt werden kann. Das so erhaltene Vinblastinsulfat ist
praktisch rein und kann ohne weitere Reinigung als Aus
gangssubstanz für die Herstellung von Vincristin eingesetzt werden.
50 g rohes Diindolalkaloidsulfat-Gemisch wurden bei
Raumtemperatur in 300 ml Methanol gelöst; dann wurden
unter Rühren 13 ml Diethylamin zugesetzt. Die Lösung
wurde bei 0°C eine Stunde stehen gelassen; während die
ser Zeit kristallisierte die rohe Leurosin-Base aus der
Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es wurden 6,4 g rohe Leurosin-Base erhalten, entsprechend
90 bis 95% des gesamten Leurosingehalts des als Aus
gangsmaterial eingesetzten Diindolalkaloidsulfat-Gemisches.
Das nach dem Abfiltrieren der Leurosin-Base erhaltene
Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne ein
gedampft und der Rückstand in 2500 ml Benzol gelöst. Da
bei schied sich das Diethylaminsulfat in kristalliner
Form aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig
Benzol gewaschen und konnten zur Regenerierung des Di
ethylamins verwendet werden.
Das benzolische Filtrat wurde dreimal mit jeweils 2500 ml
wäßriger Phosphat-Pufferlösung vom pH 4,0 ± 0,1 extrahiert.
(Zur Herstellung der Phosphat-Pufferlösung wurden 10
Gew.-% wasserfreies Natriumdihydrogenphosphat in destillier
tem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit n-Phos
phorsäurelösung auf den angegebenen pH-Wert eingestellt.)
Die Extrakte wurden vereinigt, mit weiterer n-Phosphor
säurelösung wieder auf pH 4,0 ± 0,1 eingestellt und dann
viermal mit jeweils 2500 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Natrium
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trock
ne eingedampft. Als Rückstand wurden 25 g Vinblastin er
halten, das praktisch rein war und ohne weitere Reinigung
zur Halbsynthese von Vincristin eingesetzt werden konnte.
Zur Herstellung des Sulfatsalzes wurden die erhaltenen
25 g Vinblastin-Base in 80 ml Methanol gelöst und die
Lösung mit 0,3 vol.-%iger ethanolischer Schwefelsäure
lösung auf pH = 5 eingestellt und stehen gelassen, wo
bei sich das Vinblastinsulfat kristallin ausschied.
Claims (3)
1. Verfahren zur Isolierung von Leurosin und Vinblastin
aus angereicherten rohen Gemischen von Diindolalkaloiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch
der Sulfate der Diindolalkaloide in einem Alkohol oder
in Aceton löst, die Lösung mit einer organischen Base
versetzt, die sich ausscheidende Leurosin-Base abtrennt,
die nach der Abtrennung der Leurosin-Base zurückbleibende
Mutterlauge zur Trockne verdampft, den Verdampfungsrück
stand mit Benzol extrahiert, die erhaltene organische
Lösung mit einer wäßrigen Phosphat-Pufferlösung vom pH-
Wert 4,0 ± 0,1 extrahiert, die abgetrennte wäßrige Phase
mit Phosphorsäure auf pH 4,0 ± 0,1 ansäuert, dann mit
Dichlormethan extrahiert, die Phasen trennt und aus der
organischen Phase die Vinblastin-Base isoliert und ge
wünschtenfalls die in der Form von Basen isolierten Di
indolalkaloide in Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man als Alkohol Methanol oder Etha
nol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man als organische Base Diethyl
amin verwendet.
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