DE923063C

DE923063C - Verfahren zur Herstellung von í¸ und í¸-Allopregnen-3 ª‰-ol-20-on-verbindungen

Info

Publication number: DE923063C
Application number: DES25292A
Authority: DE
Inventors: Carl Dr Djerassi; George Dr Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1950-10-24
Filing date: 1951-10-24
Publication date: 1955-02-03

Description

Verfahren zur Herstellung von 0 ", $ und 0 13,14 -Allopregnen-3 ß-ol-20-on-verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d7-Allopregnenen, die wichtige Zwischenprodukte für die Einführung eines Sauerstoffs in die i i -Stellung darstellen und selbst therapeutisch wertvolle Eigenschaften, besonders für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, besitzen.
Im Patent 921 694 sind d', 2°-Allofurostadienverbindungen beschrieben, die durch folgernde Strukturformel veranschaulicht werden: in der R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet. Gemäß der Erfindung _ wurde -festgestellt, daß derartige Verbindungen zur Herstellung ,gewisser neuer d7-Allopregnenverbindungen bzw. von deren Abkömmlingen benutzt werden können, die durch folgende Formel gekennzeichnet sind: in der R Wasserstoff oder einen Acylrest, z. B. den Rest der Essigsäure oder Propionsäure oder einer aromatischen Säure, z. B. der Benzoesäure, bedeutet. Es wurde ferner festgestellt, daß die gleichen Furostadienverbindungen auch zur Herstellung von Verbindungen benutzt werden können, die zusätzliche Doppelbindungen in 16,17-Stellung bzw. 5, 6-Stellung aufweisen.

Das neue Verfahren gemäß vorliegender Erfindung läßt sich durch die Gleichungen kennzeichnen:

CH,

C H3

CH, 1C=0

-CH2-CH2-CH

CH,i C 1 CH,

/\I/\/0 C H2 0 R /\I \

CH 3I _@ C H3

/\I/ /

I/

Oxydation

R0= RO-

\/f \/ Chromtrioxyd \/ \/ Hydrierung

H Kurze Verseifung H Palladium

Katalysator

Pyridin

CH, CH,

C=0 C=0

CH, C H3

CH, Palladium C H3

Katalysator

' Essigsäure

R O R 0 \

H vH

Gemäß der Erfindung verfährt man nach vorstehenden Gleichungen in der Weise, daß man Q7, 2o-Allofurostadien-3 ß, 26-diol-diacetat, dessen Darstellung im Patent 9:21694 beschrieben ist, z. B. in Eisessig und Methylenchlorid gelöst unter Zusatz von Wasser, mit Chromsäure oxydiert. Vor dem Zusatz .der Ohromsäure wird die Lösung auf i5°1 gekühlt und eine Lösung von Chromsäure in Wasser und Essigsäure langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man etwa 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen, setzt dann Wasser zu und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Es wird säurefrei gewaschen, eingedampft und durch kurzzeitiges Erhitzen unter Rückfluß mit Kalium@bikarbonat, Wasser und Methanol verseift. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, ,mit Äther extrahiert, eingedampft, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Hexan-Benzol, gelöst und schließlich filtriert. Man erhält das gewünschte d7, 16-Allopregnadien-3 ß-o.1-2o-on-3-acetat.

Diese Verbindung ist von besonderem Wert, weil das Vorhandensein der 16, z7-Doppelbindung es möglich macht, die physiologisch wichtige 17a-Oxygruppe -in-bekanhter Weise einzuführen.
Wie aus .der oben angeführten Gleichung hervorgeht, kann man durch Hydrierung. . der 47,1s-Allopregnadien-3 ß-ol-2o-on-derivate, z. B. des erwähnten Acetats, die 16, 17-Doppelbindung absättigen und dadurch das entsprechende d%-Pregnan-3 ß-ol-2o-on-derivat, d. h. das Acetat, darstellen. Zweckmäßig verfährt man dabei so, daß man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, löst, .dem man eine Spur einer geeigneten organischen Base, z. B. Pyridin, Piperidin, Triäthylamin oder Diäthylamin, zugesetzt hat und in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwarteines Palladium-Holzkohle-Katalysato-rs schüttelt, bis i Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Man kann dann den Katalysator abfiltrieren und das Lösungsmittel verdunsten und erhält das entsprechende 47-Allopregnen-3 ß-01-2o-on-3-acetat, das man durch Umkristallisieren aus einem -eeigneten Lösungsmittel, wie Hexan-Aceton, reinigen kann.
Aus dem erhaltenen Acetat kann natürlich durch Verseifung, zweckmäßig alkalisch, der freie Alkohol hergestellt werden. Setzt man nach Beendigung der oben beschriebenen Hydrierung dem Reaktionsgemisch Eisessig zu und schüttelt weitere 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre, so wandert die 7, 8-Doppelbindung, und es entsteht die entsprechende 8, i4-Verbindung, nämlich AS, 14-Allopregnen-3 ß-01-2o-0n-3-acetat.
Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel näher erläutert.
Beispiel Eine Lösung von 2,87 g 47,2°-Allofurostadien-3 ß, 26-diol wurde durch halbstündiges Erhitzen mit io ccm Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler und Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck in das ölige Diacetat verwandelt. Der ölige Rückstand wurde in 45 ccm Eisessig und 40 ccm Dichlormethylen gelöst, 2o ccm Wasser zugesetzt und -das Gemisch unter Eintropfen einer Lösung von i g Chromsäure in 45 ccm Wasser und 15 ccm Essigsäure bei 15°' gerührt. Nach zweistündigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wurde mehr Wasser zugesetzt, das Produkt mit Äther extrahiert, der Äther säurefrei gewaschen, eingedampft und durch halbstündiges Kochen mit 2,3 g Kaliumbikarbonat, 6 ccm Wasser und 30 ccm Methanol am Rückflußkühler verseift. Die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit Äther, das Verdampfen und Filtrieren der Hexan-Benzol-Lösung durch eine niedrige Tonerdeschicht und nachfolgendes Umkristallisieren aus Methanol liefert farblose Kristalle des d7, 16_Allopregnadien-3 ß-01-2o-0n-3-acetats vom Schmelzpunkt 144 bis 146°l; [a] D20= -1-63'°, bei Ultrav iolettmaximum bei 238,u (log a=4,ii).
Eine Lösung von 4 g d', 16-Allopregnadien-3 ß-ol-2o-on-3-acetat in Zoo ccm Äthylacetat, der einige Tropfen Pyri.din und o,6 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators beigegeben wurden, wurde 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei die Gasaufnahme i Mol entsprach und dabei stehenblieb. Nach dem Abfrltrieren des Katalysators, Verdunsten des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan-Aceton erhielt man d?-Allopregnen-3 ß-ol-2o-on-3-acetat als glitzernde Blättchen vom Schmelzpunkt 17o bis 172'° (Kofler), [a] D20=+35°. Der durch alkalische Verseifung erhaltene freie Alkohol schmolz bei 2o6 bis 2o8° (Kofler), [a] D20=.+411 nach Umkristallisieren aus Methanol.
Setzt man gegen Ende der Hydrierung io ccm Eisessig zu und schüttelt die Lösung weitere 2 Stunden unter Wasserstoff, so wandert die 7, 8-Doppelbindung .in die 8, i4,Stellung. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators, Abdunsten des Lösungsmittels bis zur Trockne und Umkristallisieren aus Methanol wurden farblose Prismen des d8, 14- Allopregnen-3ß-ol-2o-on-3-acetats vom F. = i50 bis 152°, [a] D20= .+98 4 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von A7,8 und d8, 14-Allopregnen-3 ß- o1 - 2o - an - verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 47, 2°-Allofurostadien-3 ß, 26-diolverbindungen mit Chromsäure oxydiert, die erhaltene d7> 16-Allopregnadien-3 ß-ol-2o-on-verbindung teilweise verseift, das Dien in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer organischen Base hydriert und hierdurch .die Doppelbindung in 16-Stellung sättigt und gegebenenfalls durch Zusatz von Essigsäure und anschließende weitere Hydrierung die Doppelbindung im Molekül von der J7,8- nach der d8, 14-Stellung verschiebt.