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Verfahren zur Herstellung von 0 ", $ und 0 13,14 -Allopregnen-3 ß-ol-20-on-verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d7-Allopregnenen, die wichtige
Zwischenprodukte für die Einführung eines Sauerstoffs in die i i -Stellung darstellen
und selbst therapeutisch wertvolle Eigenschaften, besonders für die Behandlung von
rheumatischer Arthritis, besitzen.
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Im Patent 921 694 sind d', 2°-Allofurostadienverbindungen beschrieben,
die durch folgernde Strukturformel veranschaulicht werden:
in der R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet.
Gemäß der Erfindung
_ wurde -festgestellt, daß derartige Verbindungen zur Herstellung ,gewisser neuer
d7-Allopregnenverbindungen bzw. von deren Abkömmlingen benutzt werden können, die
durch folgende Formel gekennzeichnet sind:
in der R Wasserstoff oder einen Acylrest, z. B. den Rest der Essigsäure oder Propionsäure
oder einer aromatischen Säure, z. B. der Benzoesäure, bedeutet. Es wurde ferner
festgestellt, daß die gleichen Furostadienverbindungen auch zur Herstellung von
Verbindungen benutzt werden können, die zusätzliche Doppelbindungen in 16,17-Stellung
bzw. 5, 6-Stellung aufweisen.
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Das neue Verfahren gemäß vorliegender Erfindung läßt sich durch die
Gleichungen kennzeichnen:
| CH, |
| C H3 |
| CH, 1C=0 |
| -CH2-CH2-CH |
| CH,i C 1 CH, |
| /\I/\/0 C H2 0 R /\I \ |
| CH 3I _@ C H3 |
| /\I/ / |
| I/ |
| Oxydation |
| R0= RO- |
| \/f \/ Chromtrioxyd \/ \/ Hydrierung |
| H Kurze Verseifung H Palladium |
| Katalysator |
| Pyridin |
| CH, CH, |
| C=0 C=0 |
| CH, C H3 |
| CH, Palladium C H3 |
| Katalysator |
| ' Essigsäure |
| R O R 0 \ |
| H vH |
Gemäß der Erfindung verfährt man nach vorstehenden Gleichungen in der Weise, daß
man Q7, 2o-Allofurostadien-3 ß, 26-diol-diacetat, dessen Darstellung im Patent 9:21694
beschrieben ist, z. B. in Eisessig und Methylenchlorid gelöst unter Zusatz von Wasser,
mit Chromsäure oxydiert. Vor dem Zusatz .der Ohromsäure wird die Lösung auf i5°1
gekühlt und eine Lösung von Chromsäure in Wasser und Essigsäure langsam zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch läßt man etwa 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen,
setzt dann Wasser zu und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Es wird säurefrei
gewaschen, eingedampft und durch kurzzeitiges Erhitzen unter Rückfluß mit Kalium@bikarbonat,
Wasser und Methanol verseift. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser
verdünnt, ,mit Äther extrahiert, eingedampft, in einem geeigneten Lösungsmittel,
z. B. Hexan-Benzol, gelöst und schließlich filtriert. Man erhält das gewünschte
d7, 16-Allopregnadien-3 ß-o.1-2o-on-3-acetat.
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Diese Verbindung ist von besonderem Wert, weil das Vorhandensein der
16, z7-Doppelbindung es möglich macht, die physiologisch wichtige 17a-Oxygruppe
-in-bekanhter Weise einzuführen.
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Wie aus .der oben angeführten Gleichung hervorgeht, kann man durch
Hydrierung. . der 47,1s-Allopregnadien-3 ß-ol-2o-on-derivate, z. B.
des
erwähnten Acetats, die 16, 17-Doppelbindung absättigen und dadurch das entsprechende
d%-Pregnan-3 ß-ol-2o-on-derivat, d. h. das Acetat, darstellen. Zweckmäßig verfährt
man dabei so, daß man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat,
löst, .dem man eine Spur einer geeigneten organischen Base, z. B. Pyridin, Piperidin,
Triäthylamin oder Diäthylamin, zugesetzt hat und in einer Wasserstoffatmosphäre
in Gegenwarteines Palladium-Holzkohle-Katalysato-rs schüttelt, bis i Mol Wasserstoff
aufgenommen ist. Man kann dann den Katalysator abfiltrieren und das Lösungsmittel
verdunsten und erhält das entsprechende 47-Allopregnen-3 ß-01-2o-on-3-acetat, das
man durch Umkristallisieren aus einem -eeigneten Lösungsmittel, wie Hexan-Aceton,
reinigen kann.
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Aus dem erhaltenen Acetat kann natürlich durch Verseifung, zweckmäßig
alkalisch, der freie Alkohol hergestellt werden. Setzt man nach Beendigung der oben
beschriebenen Hydrierung dem Reaktionsgemisch Eisessig zu und schüttelt weitere
2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre, so wandert die 7, 8-Doppelbindung, und
es entsteht die entsprechende 8, i4-Verbindung, nämlich AS, 14-Allopregnen-3 ß-01-2o-0n-3-acetat.
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Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel näher erläutert.
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Beispiel Eine Lösung von 2,87 g 47,2°-Allofurostadien-3 ß, 26-diol
wurde durch halbstündiges Erhitzen mit io ccm Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler
und Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck in das ölige Diacetat verwandelt.
Der ölige Rückstand wurde in 45 ccm Eisessig und 40 ccm Dichlormethylen gelöst,
2o ccm Wasser zugesetzt und -das Gemisch unter Eintropfen einer Lösung von i g Chromsäure
in 45 ccm Wasser und 15 ccm Essigsäure bei 15°' gerührt. Nach zweistündigem Stehen
bei gewöhnlicher Temperatur wurde mehr Wasser zugesetzt, das Produkt mit Äther extrahiert,
der Äther säurefrei gewaschen, eingedampft und durch halbstündiges Kochen mit 2,3
g Kaliumbikarbonat, 6 ccm Wasser und 30 ccm Methanol am Rückflußkühler verseift.
Die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit Äther, das Verdampfen und Filtrieren der
Hexan-Benzol-Lösung durch eine niedrige Tonerdeschicht und nachfolgendes Umkristallisieren
aus Methanol liefert farblose Kristalle des d7, 16_Allopregnadien-3 ß-01-2o-0n-3-acetats
vom Schmelzpunkt 144 bis 146°l; [a] D20= -1-63'°, bei Ultrav iolettmaximum bei 238,u
(log a=4,ii).
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Eine Lösung von 4 g d', 16-Allopregnadien-3 ß-ol-2o-on-3-acetat in
Zoo ccm Äthylacetat, der einige Tropfen Pyri.din und o,6 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators
beigegeben wurden, wurde 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
wobei die Gasaufnahme i Mol entsprach und dabei stehenblieb. Nach dem Abfrltrieren
des Katalysators, Verdunsten des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan-Aceton
erhielt man d?-Allopregnen-3 ß-ol-2o-on-3-acetat als glitzernde Blättchen vom Schmelzpunkt
17o bis 172'° (Kofler), [a] D20=+35°. Der durch alkalische Verseifung erhaltene
freie Alkohol schmolz bei 2o6 bis 2o8° (Kofler), [a] D20=.+411 nach Umkristallisieren
aus Methanol.
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Setzt man gegen Ende der Hydrierung io ccm Eisessig zu und schüttelt
die Lösung weitere 2 Stunden unter Wasserstoff, so wandert die 7, 8-Doppelbindung
.in die 8, i4,Stellung. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators, Abdunsten des Lösungsmittels
bis zur Trockne und Umkristallisieren aus Methanol wurden farblose Prismen des d8,
14- Allopregnen-3ß-ol-2o-on-3-acetats vom F. = i50 bis 152°, [a] D20= .+98 4 erhalten.