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Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-d4-steroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-44-steroiden der Androstan-,
19-Norandrostan- und 17a-Hydroxypregnanreihe, die gegebenenfalls in der 21-Stellung
durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind bzw. von deren 6-Dehydroderivaten oder
deren Acylaten.
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Es ist bereits ein Verfahren vorgeschlagen worden, das aber nicht
zum Stand der Technik gehört, wonach man 4-Hydroxy-3-keto-44-steroide (C) der Androstan-,
19-Norandrostan- oder 17a-Hydroxypregnanreihe, die gegebenenfalls in der 21 -Stellung
durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, aus den entsprechenden 3-Keto-5ß-steroiden
(B), die durch katalytische Hydrierung der 3-Keto-44-steroide (A) erhalten wurden,
durch Oxydation mit Sauerstoff in Anwesenheit des Kaliumsalzes eines aliphatischen
tertiären Alkohols herstellt.
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Wenn man bei jenem Verfahren auch gute Ausbeuten (50 bis 90%) erhält,
so ist es doch mit einem Nachteil behaftet, weil zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
die 3-Keto-d4-steroide (A) zu 3-Keto-5ß-steroiden (B) reduziert werden müssen. Diese
Reduktion verläuft aber nie quantitativ, da sich immer in mehr oder weniger bedeutenden
Mengen auch das entsprechende 5a-Isomere bildet.
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Es wurde nun erkannt, daB man die 4-Hydroxy-3-keto-44-steroide (C)
in sehr guter Ausbeute erhält, wenn man die 3-Keto-44-steroide (A) der Androstan-,
19-Norandrostan- oder 17a-Hydroxypregnanreihe, die gegebenenfalls in der 21-Stellung
durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, in einer ersten Stufe mit Sauerstoff
in Anwesenheit des Kaliumsalzes eines aliphätischen tertiären Alkohols oxydiert
und hierauf in einer zweiten Stufe die erhaltenen 4-Hydroxy-3-keto-44.6-steroide
(D) in bekannter Weise selektiv katalytisch hydriert.
| Katalytische R Sauerstoff |
| Hydrierung (aliphatische |
| tert.-Kalium- |
| O alkoholate) |
| H |
| R (B) R |
| O / O= |
| (A) HO (C) |
| R |
| Sauerstoff Katalytische |
| (aliphatische O Hydrierung |
| tert.-Kalium- |
| alkoholate) OH |
| R = H oder CH3 (D) |
Nach dem besonderen Merkmal der Erfindung führt man das Verfahren
in der Weise durch, daß man ein entsprechendes 3-Keto-,94-steroid oder, sofern von
einem entsprechenden 17a-Hydroxy-20,21-ketoi der Pregnanreihe ausgegangen wird,
dessen gegebenenfalls substituierte 17,20;20,21-Bismethylendioxyverbindung oder,
sofern von einer entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-acetylverbindung der Pregnanreihe
ausgegangen wird, gegebenenfalls deren 20-Äthylenketal mit Sauerstoff oder Luft
in einem tertiären aliphatischen Alkohol in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären
aliphatischen Alkohols oxydiert, das erhaltene 4-Hydroxy-3-keto-1-1.6-steroid in
bekannter Weise reinigt, gegebenenfalls zur Entfernung der Schutzgruppe sauer spaltet
und sodann acyliert oder daß man die erhaltenen 4-Hydroxy- oder (-Acyloxy)-3-keto-.1-4.6-steroide
in bekannter Weise selektiv katalytisch hydriert.
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Die Oxydation kann man in tertiärem Butylalkohol oder tertiärem Amylalkohol
in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat oder -amylat vornehmen. Der Sauerstoff oder
die Luft können in die Lösung eingeblasen werden, doch ist es in diesem Fall zweckmäßig,
Kohlendioxyd und Feuchtigkeit, wenn sie anwesend sind, vorher abzuscheiden, oder
man setzt sie auf der Oberfläche um, indem man die Lösung des Steroids in breiten,
offenen Gefäßen s` #henläßt. Das Molverhältnis Base zu Steroid liegt im Bereich
zwischen 1 und 30, vorzugsweise zwischen 5 und 10.
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Man oxydiert unter atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur
von 10 bis 50'C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wenige Stunden bis zu einigen
Tagen, vorzugsweise 1 bis 2 Tage.
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Die selektive Hydrierung führt man katalytisch in Gegenwart von 5-
bis 10°/oiger Palladiumkohle oder von Platindioxyd, gegebenenfalls in Gegenwart
eines tertiären Amins, insbesondere von Triäthylamin, durch.
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Die Ausbeuten der selektiven Hydrierung der Doppelbindung in 5(6)-Stellung
sind praktisch quantitativ. Nach dem neuen Verfahren sind 4-Hydroxytestosteron (1I),
4,11ß-Dihydroxy-17a-methyl-testosteron (IV), 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron (VI),
4-Hydroxy- 19-nortestosteron (VIII), 4-Hydroxycortison (X), 4-Hydrocortison (XII),
4,17a-Dihydroxy-progesteron (XIV) und die entsprechenden l6-Analoga hergestellt
werden.
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Die 4-Hydroxy-3-keto-_14-steroide sind als therapeutisch nützliche
Substanzen wegen ihrer hormonalen Eigenschaften bekannt. Die auf dem Weg ihrer Herstellung
nach dem Verfahren der Erfindung anfallenden 4-Hydroxy-3-keto-A4.6-steroide sind
aber ebenfalls therapeutisch wichtig, weil sie selbst interessante hormonale Eigenschaften
aufweisen.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel I a) A1.",-Androstadien-4,17ß-diol-3-on (I) 1 g Testosteron
wird in 40 ml tert.-Butanol gelöst; man fügt eine Lösung von Kalium-tert.-butylat,
welches durch Auflösen von 450 mg Kalium in 15 ml tert.-Butanol hergestellt wurde,
hinzu. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden unter gelegentlichem Rühren
weiter umgesetzt. Man fügt 1 ml CH3COOH hinzu, verdünnt die Lösung mit Äthylacetat,
gießt sie in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und trennt die organische
Schicht, die mit H.20 neutral gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockne
verdampft wird. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, filtriert und an 20 g synthetischem
Mg-Silikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, chromatographiert. Mit Benzol
und Mischungen von Benzol-Äther 9 : 1 (Volumteile) wird ein in Äther wenig lösliches
Produkt eluiert, das aus Methanol und dann aus Aceton kristallisiert, bei 210 bis
215°C schmilzt; ;."s bei 318 mu (f = 21200); mit FeC13 ergibt es eine rotviolette
Färbung. Es handelt sich um .:14.6-Androstadien-4,I7ß-diol-3-on (I).
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25 mg .11,6-Androstadien-4.17-diol-3-on (I) werden in 0,2 ml Pyridin
gelöst und mit 0,06 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem kochenden Wasserbad acetyliert.
Durch Verdünnung mit H20 fällt das Produkt, das filtriert, mit H20 gewaschen, getrocknet
und aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wird, aus.
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Das so erhaltene 4,17-Diacetat von I schmilzt bei 150 bis 153'C; 2""s
bei 288 mu (F = 22 600). b) 4-Hydroxy-testosteron (1I) aus I 25 mg _14,6-Androstadien-4,17ß-diol-3-on
werden in 2 ml absolutem Athanol gelöst und bei Raumtemperatur und unter Normaldruck
in Anwesenheit von 2 mg Pt02 hydriert: Man unterbricht die Reaktion, wenn das berechnete
Volumen Wasserstoff absorbiert worden ist. Man filtriert den Katalysator und verdampft
die Lösung bis zur Trockne; der halbkristallartige Rückstand schmilzt bei 190 bis
215°C und hat ein Absorptionsmaximum bei 278 mu. Durch Kristallisation aus Aceton-Petroläther
erhält man Il in reiner Form (Schmelzpunkt 221 bis, 223'C).
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Beispiel 2 a) 17a-Methyl-.14,6-androstadien-4,llß,17ß-triol-3-on (III)
Zu 1 g in 40 ml tert.-Butanol gelöstem 11 ß-Hydroxy-17(,t-methyl-testosteron
fügt man eine Lösung von Kalium-tert.-butylat, die aus 450 mg Kalium und 15 ml tert.-Butanol
hergestellt wurde. Man setzt die Reaktion bei Raumtemperatur 24 Stunden bei gelegentlichem
Rühren fort. Dann wird 1 ml CH3COOH hinzugefügt, die Lösung mit Äthylacetat verdünnt,
in eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, die organische Schicht
abgetrennt, mit einer wäßrigen 5o;oigen Na2C03-Lösung und dann mit Wasser bis zur
Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2S01 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird in Benzol gelöst, filtriert und an 30g Florisil
chromatographiert.
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Der Kolonne wird etwas vom Ausgangsrodukt entnommen; mit Benzol-Äther-Mischungen-
(9: 1 und 8 : 2 Volumteile) erhält man ein in Äther wenig lösliches Produkt, das,
aus Aceton-Äther umkristallisiert, bei 190 bis 200'C schmilzt (7.max bei 318 mu).
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Das Produkt ergibt mit FeCl3 eine rosaviolette Färbung; es handelt
sich um das 17(x-Methyl-.14.6-androstadien-4, I I ß,17ß-triol-3-on (III).
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b) 4,1 I ß-Dihydroxy-17a-methyl-testosteron (IV) aus III Durch Hydrierung
von 17a-Methyl-d-4-6-androstadien-4,IIß,17ß-triol-3-on (III) in Anwesenheit von
10o/oiger
Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Absorption von 1 Mol Wasserstoff,
erhält man schließlich 4,11ß-Dihydroxy-17a-methyl-testosteron (IV), das bei 184
bis 186°C schmilzt. Beispiel 3 a) 17a-Methyl-44,6-androstadien-4,17ß-diol-3-on (V)
5 g in 200m1 tert.-Butanol gelöstes 17a-Methyltestosteron werden eine Nacht bei
Raumtemperatur im offenen Kolben mit 75m1 tert.-Butanol, worin 2,25 g Kalium gelöst
worden sind, stehengelassen. Die Mischung wi d mit Essigsäure angesäuert und mit
Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger NaCI-Lösi ng,
einer lOo/oigen Natriumbicarbonatlösung und chließlich bis zur neutralen Reaktion
mit Wasser gewaschen.
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Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand von 4,9g der
an Florisil chromatographiert wird. Aus den mit Benzol und Benzol-Äther 9 : 1 eluierten
Fraktionen kristallisiert 17a-Methyl-J4,6-androstadien-4,17ß-diol-3-on, das bei
209 bis 211 ° C schmilzt.
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b) 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron (VI) aus V 1 g 17a-Methyl-44,6-androstadien-4,17ß-diol-3-on
(V) wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck
in Anwesenheit von 25 mg l0o/oiger Palladiumkohle hydriert. Nachdem die Absorption
von dem berechneten Volumen Wasserstoff beendet ist, verringert sich die Geschwindigkeit
der Hydrierung merklich; man unterbricht die Reaktion, filtriert den Katalysator
und verdampft die Lösung unter Vakuum bis zur Trockne. Das Rohprodukt hat ein Absorptionsmaximum
bei 278 mu. Man löst es in Chloroform und gibt es auf eine kleine Kolonne aus Florisil
auf, indem man mit Chloroform eluiert; die chloroformischen Eluierungsprodukte werden
zur Trockne verdampft und der kristallähnliche Rückstand mit einer Mischung von
Äther und Petroläther aufgenommen. Man filtriert das Produkt und trocknet es; man
erhält 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron (VI), das bei 170 bis 172°C schmilzt.
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Beispiel 4 a) 19-Nor-14,6-androstadien-4,17ß-diol-3-on (VII) 3 g 19-Nortestosteron
werden in 120 ml tert.-Butanol gelöst; man fügt eine Lösung von Kalium-tert.-butylat
hinzu, die aus 1350 mg Kalium und 45 ml tert.-Butanol hergestellt wurde.
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Die Reaktion wird 15 Stunden bei Raumtemperatur und unter gelegentlichem
Rühren fortgesetzt.
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Es wird nun mit 3 ml CH3COOH angesäuert und mit Athylacetat verdünnt.
Dann gießt man die Lösung in eine wäßrige gesättigte NaCI-Lösung, trennt den organischen
Extrakt ab, der erst mit 5o/oiger Na2C03-Lösung und dann mit H20 neutral gewaschen
wird. Man trocknet sie über wasserfreiem Na2S04 und verdampft bis zur Trockne. Der
Rückstand wird in Benzol gelöst und an 50 g Florisil chromatographiert.
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Indem man mit Mischungen von Benzol-Äther 9 : 1 (Volumteile) eluiert,
wird ein aus Aceton- Äther umkristallisiertes Produkt erhalten, das bei 195 bis
200°C schmilzt; @max bei 316 mu (emax = 18 600). Die Verbindung ergibt mit
FeCl3 eine rotviolette Färbung. Es handelt sich um 19-Nor-44,6-androstadien-4,17ß-diol-3-on
(VII).
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b) 4-Hydroxy-19-nortestosteron (VIII) aus VII Durch Hydrierung von
19-Nor-44.6-androstadien-4,17ß-diol-3-on (VII) in Anwesenheit von 10o/oiger Palladiumkohle
und bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Absorption von 1 Mol Wasserstoff
erhält man zum Schluß 4-Hydroxy-19-nortestosteron (VIII), das bei 187 bis
189°C schmilzt.
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Beispiel 5 a) 44#6-Pregnadien-4,17a-21-triol-3,11-20-trion (IX) Zu
1 g in 50 ml tert.-Butanol verteilter 17,20;20, 21-bismethylendioxyverbindung des
Cortisons werden 15 ml 0,450 g Kalium enthaltendes tert.-Butanol hinzugefügt und
bei Raumtemperatur eine Nacht stehengelassen. Das Produkt löst sich während der
Reaktion.
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Nachdem man die Lösung mit Essigsäure angesäuert hat, wird sie mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen NaCI-Lösung, einer 10o/oigen
Natriumbicarbonatlösung und zum Schluß mit Wasser neutral gewaschen. Nach Entfernung
des Lösungsmittels wird der Rückstand (0,900 g) aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert.
Man erhält 17a,20;20,21-Bismethylendioxyl4,6-pregnadien-4-ol-3,11-dion, das bei
310 bis 315°C schmilzt; Amax bei 318 mu (e = 20 300).
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250 mg des in 3 ml Pyridin gelösten letztgenannten Produktes werden
12 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,75 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Indem man
in bekannter Weise vorgeht, isoliert man das entsprechende 4-Acetat, das bei 195
bis 197°C schmilzt.
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200 mg bei 100°C 2 Stunden in 20 ml 60o/oiger wäßriger Ameisensäure
erwärmtes 17,20;20,21-Bismethylendioxy-44,6-pregnadien-4-ol-3,11-dion ergeben zum
Schluß 44,6-Pregnadien-4,17a,21-triol-3,11, 20-trion (IX), das bei 203 bis 205°C
schmilzt; Äma.x bei 318 mu (e = 22 500).
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b) 4-Hydroxy-cortison (X) aus IX Durch Hydrierung von 44,6-Pregnadien-4,17a,
21-triol-3,11,20-trion (IX) in Anwesenheit von 10prozentiger Palladiumkohle bei
Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Absorption von 1 Mol Wasserstoff erhält man
schließlich 4-Hydroxy-cortison (X), das bei 215 bis 218'C schmilzt.
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Beispiel 6 a) 44,6-Pregnadien-4,llß,17a,21-tetrol-3,20-dion (XI) 5
g mit Kalium in tert.-Butanol nach der Beschreibung im Beispiel 5, a) behandelte
17,20;20,21-Bismethylendioxyverbindung des Hydrocortisons ergeben zum Schluß 4,5
g rohes Produkt, das aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert wird. Man erhält
17a,20;20,21-BismethylendioXy-44,6-pregnadien-4,llß-diol-3-on, das bei 288 bis 290°C
schmilzt; Amaz bei 318 mu (e = 20 670).
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250 mg des bei 100°C in 20 ml wäßriger 60o/oiger Ameisensäure erwärmten
letztgenannten Produktes ergeben schließlich die Verbindung XI, die bei 218 bis
220°C schmilzt; %."x bei 318 mu (e = 22 800).
b) 4-Hydroxy-hydrocortison
(XII) aus XI Durch Hydrierung von 44.6-Pregnadien-4,11f, 17a,21-tetrol-3,11-dion
(XI) in Anwesenheit von Pt02 bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Absorption
von 1 Mol Wasserstoff erhält man zum Schluß 4-Hydroxy-hydrocortison (XII). das bei
205 bis 208'C schmilzt.
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Beispiel 7 a) A1,6-Pregnadien-4,17a-diol-3;20-dion (XIII) 5 g 17-Hydroxyprogesteron-20-äthylenketal
werden mit Kalium in tert.-Butanol nach der Beschreibung im Beispiel 5, a) behandelt.
Nach Extraktion mit Äth-lacetat und Destillation des Lösungsmittels bleiben 4,3
g des rohen Produktes zurück, das mit Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert
wird. Das acetylierte Produkt wird an Florisil chromatographiert. Aus den mit Benzol
eluierten Fraktionen kristallisiert J4,6-Pregnadien-4,17a-diol-3-on-20-äthylenketal-4-acetat,
das bei 208 bis 210°C schmilzt; mux bei 290 mu (F = 22 510). 0,200 g dieses 2 Stunden
bei 100°C in 20 ml wäßriger 60o%oiger Ameisensäure erhitzten Produktes ergeben zum
Schluß A1,6-Pregnadien-4,17a-diol-3,20-dion (XIII), das bei 263 bis 265-C schmilzt;
im", bei 318 mu (t = 23 760).
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b) 4,17a-Dihydroxy-progesteron (XIV) aus XIII Durch Hydrierung von
44,6-Pregnadien-4,17a-diol-3,20-dion (XIII) in Anwesenheit von l0o/oiger Palladiumkohle
bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Absorption von 1 Mol Wasserstoff erhält
man zum Schluß 4,17a-Dihydröxy-progesteron (XIV). das bei 228 bis 230°C schmilzt.