DE1643028C3 - Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents

Description

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(H)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsstoffe verwendet.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, der sich von einer physiologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einer gebräuchlichen anorganischen Säure ableitet, und C₆ „_. C₇ eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C₆ und C₇ bedeuten.

3. l,2a-Metbylen-18-methyl-l9-nor-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, und pharmazeutisch übliche Zusatzstoffe.

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, ao der sich von einer physiologisch verträglichen Cai bonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einer gebräuchlichen anorganischen Säure ableitet, und Cs ^_. C₇ eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C₆ und C₇ bedeuten, durch Einführung einer 4(5)- bzw. 4(5)- und 6(7)-Doppelbindung und gewünschtenfalls anschließende Verseifung bzw. Veresterung einer veresterten bzw. freien 17a-Hydroxygruppe gemäß Hauptpatent 1 493 177, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle vcn 1 J-Mcthylsteroiden entsprechende 13-Äthylsteroide der allgemeinen Formel Π

.15

In dem Hauptpatent 1 493 177 wird die Herstellung von freien und veresterten l^-Methylen-^-nor-17«-hydroxy-progesteronen und l,2a-Methylen- ^-nor-na-hydroxy-o-dehydro-progesteronen durch Dehydrierung bzw. Dehydrohalogenierung entsprechender gesättigter 5a-H-Steroide vorgeschlagen. Die genannten l,2a-Methylensteroide besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften.

Es wurde nun gefunden, daß man zu weiteren neuen und ebenfalls wertvollen l,2a-Methylen-steroiden gelangt, wenn man das Verfahren des Hauptpatents auf entsprechende 18-Meihylsteroide überträgt.

Die Erfindung betrifft neue 1,2«-Methylensteroide der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest, der sich von einer physiologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einer gebräuchlichen anorganischen Säure, wie Schwefel- und Phosphorsäure, ableitet, und C₆ _^. C₇ eine einfache oder doppelte Kohlenstoffbindung darstellt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung durch Einführung einer 4(5)- bzw. 4(5)- und 6(7)-Doppelbindung und gewünschtenfalls anschließende Verseifung bzw. Veresterung einer veresterten bzw. freien 17a-Hydroxygruppe gemäß Hauptpatent 1 493 177, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von 13-Methylsteroiden entsprechende 13-Äthylsteroide der allgemeinen Formel

(H)

mit R in der oben angegebenen Bedeutung als Ausgangsstoffe verwendet.

Als Säurereste (R) kommen solche von entsprechenden niederen und mittleren aliphatischen Carbonsäuren in Frage. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise z. B. durch Hydroxyl- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatischaliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können.

Zur Einführung einer 4(5)-Doppelbindung ist beispielsweise Selendioxyd geeignet. Zweckmäßigerweise setzt man dem Reaktionsansatz etwas Pyridin oder eine Säure, insbesondere Eisessig, hinzu und arbeitet in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in tert.-Butanol bei Siedetemperatur. Eine weitere Möglichkeit zur Dehydrierung gemäß dem vorliegenden Verfahren besteht in der Umsetzung des 5«-H-3-Ketons mit Chinonen, vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon. Je nach Menge des Dehydrierungsmittels, Reaktionsbed'ngungen und Reaktionsmilieu kann man partiell eine 4(5)-Doppelbindung oder gleichzeitig auch eine 6(7)-Doppelbindung einführen. Wenn man nur einen geringen Überschuß an 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon anwendet und neutrale Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Aceton, Essigester usw. einsetzt, gelangt man zu den entsprechenden ,^-ungesättigten Verbindungen. Arbeitet man dagegen mit einem großen Überschuß an 2,3-Dichlor-Sjo-dicyan-ben/ochinon und möglicherweise noch in Gegenwart einer schwachen Säure wie p-Nitrophenol oder auch einer sta-ken Säure wie p-Toluolsulfonsäure, so erhält πυ>η die entsprechenden . 1^4t6-ungesättigten Verbindungen. Ei.· Säurezusatz ist entbehrlich, sofern man längere Reaktionszeiten in Kauf nimmt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 5 und 48 Stunden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen des beanspruchten Verfahrens sind jeweils die Siedetemperaturen der genanntem Lösungsmittel.

Neben der direkten Dehydrierung eignet sich zur Einführung der 4(5)-Doppelbindung in besonderem Maße ein Mehrstufenverfahren. Danach stellt man zunächst nach an sich bekannten Methoden aus dem l,2a-Methylen-3-keton das entsprechende 1,2<i-Methylen-/1³-3-enolacetat her, beispielsweise durch Kochen mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in benzolischer Lösung, wobei eine freie 17a-Hydroxylgruppe teilweise acetyliert wird. Anschließend lagert man an die !-Doppelbindung Chlor oder Brom an und spaltet aus der entstandenen l,2a-Methylen-4-halogen-3-ketoverbindung in üblicher Weise Halogenwasserstoff ab. Zur Halogenwasserstoffabspaltung erhitzt man beispielsweise das a-Halogenketon mit einem Carbonat, wie Calciumcarbonat, und einem Alkylhalogenid, wie Lithiumbromid, in Dimethylformamid unter Ausschluß von Luftsauerstoff und in Gegenwart eines inerten Schutzgases, wie Stickstoff. Das Ergebnis dieser Reaktionsfolge ist bei den 5a-H-3-Ketonen neu und überraschend, denn bei nicht in l,2a-Stellung methylenierten Steroiden enolisiert ein 5a-H-3-Keton nach C-2 zum /l²-3-01 und wird dementsprechend auch am Kohlenstoffatom C-2 bromiert und liefert bei der Bromwasserstoffabspaltung ein /!'-3-Keton.

Die Einführung einer gewünschtenfalls zusätzlichen 6(7)-Doppelbindung erfolgt dann anschließend nach den dafür üblichen Methoden, indem man beispielsweise das l,2a-Methylen-/l⁴-3-ketosteroid mit einem Chinon, wie Chloranil oder ^-Dichlor-S.o-dicyanbenzochinon, umsetzt oder aus einem entsprechenden 6-Bromsteroid Bromwasserstoff abspaltet; 6-Broml,2ii-methylen-J⁴-3-ketosteroide können aus entsprecbenden 6-Desbromverbindungen durch Alkylbromierung mit N-Bromsuccinimid in wasserfreien Lösungsmitteln oder durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf entsprechende 3-Enoläther oder -ester in wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie Aceton, und vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure und Natnumacetat erhalten werden.

Die gegebenenfalls anschließend noch durchzuführende Veresterungs- bzw. Verseifungsreaktion wird ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z. B. gemäß folgendem Reaktirsnssdiema:

CH₃O

CH₃O

I 643 028

OH c C=CH

k/

OH c C=CH

OH \ L- C=CH

LJ

Γ\ Η

OH c CssCH

40

45

C=CH

N H

lAl

C=CH

HO

60

IO

C=CH

/N

\ H

AcO

CH₃ CO

* J

AcO-J_n ,

CH₃ CO

:\ H

AcO

CH₃ C-OAc

AcO

CH₁

K H

AcO

-OAc

:o

AcO

HO-

-OCOR

18-Methyl-/l²-^S(10)-östradien-3-ol-17-on-3-inethyläther (I) (Annalen 702, S. 141 bis 148 [6TTJ wird mit verdünnter Säure hydrolysiert zu 18-Methyl-/1*-östren-3,17-dion (2). Durch Birch-Reduktion und nachfolgende Oxydation mit Chromsäure erhält man 18-Methyl-5a-östran-3,17-dion (3), aus dem man durch Behandlung mit Methanol und wenig Mineralsäure das Monoketal (4) erhält. Die partielle Äthinylierung in 17-Stellung liefert nach saurer Aufarbeitung 17a-Äthinyl-18-methyl-5a-östran-17p-ol-3-on (5). Durch Bromiefung zu 2a-Brom-l 7a-äthinyl- 18-methyl-5a-östran-17/?-ol-3-on (6) und nachfolgende Dehydrobromierung

to erhält man 17a-Äthinyl-18-methyl-/l¹-5a-östren-170-ol-3-on (7), das nach Corey methyleniert wird zu 17n-Äthinyl-1,2a-methylen-1 e-methyl-Sn-östran-17/i-ul-3-on (8). Diese Verbindung wird der Wasserabspaltung mit Phosphoroxychlorid in Lutidin unterworfen, man erhält so 17-Äthinyl-l,2a-methylen-18-methyl-1^l6-5n-östren-3-on (9). Für die nachfolgenden Reaktionen ist es notwendig, die 3-Keto-Funktion mit Natriumborhydrid zu reduzieren (10) und die Hydroxylgruppe zu acetylieren zu 17-Äthinyl-l,2a-me-

thylen-18-methyl-1^l6-5a-östren-3i-ol-acetat (11). Die Hydratisierung von 11 in wäßrigem Methanol/Tetrahydrofuran unter Katalyse von Quecksilber(II)-salzen liefert l,2a-Methylen-18-methyl-19-nor-.1¹⁶-5a-pregnen-3i-ol-20-on-acetat (12), dessen Hydrierung über Palladium/Calciumcarbonat in Methanol/Tetrahydrofuran l,2n-Methylen-18-methyl-^-nor-Sn-pregnan-3i-ol-20-on-acetat (13) ergibt. Es wird mit Essigsäureanhydrid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Perchlorsäure umgesetzt zu l,2a-Methylen-18-methyl-

_}o 19-nor- I¹⁷⁽²⁰⁾-5a-pregnen-3£,20-diol-diacetat (14), dessen nachfolgende Epoxydierung mit Peressigsäure zu 17a,20 - Oxido - 1,2a - methylen -18 - methyl -19 - nor-5a-pregnan-3,20-diol-diacetat (15) führt. Die Isomerisierung der Epoxidverbindung 15 mit Schwefelsäure Methanol, Kieselgel oder Perchlorsäure/Eisessig liefert 1,2a-Methylen-18-methyl-19-nor-5«-pregnan-3f,17a-diol-20-on-diacetat (16). Nach partieller Verseifung der 3-Acetatgruppe von 16zum l,2n-Methylen-18-methyl-19-nor-5a-pregnan-3{,17«-diol-20-on- 17-acetat (17) wird mit Chromsäure oxydiert zu 1,2a - Methylen - 18 - methyl -19 - nor - 5n - pregnan-17i-ol-3,20-dion-17-acetat (18). Das Keton 18 kann nun in 17-Stellung verseift werden zu 19 und durch literaturbekannte Acylierungsreaktionen in die gewünschten Ester 20 übergeführt werden.

Die Verbindungen 18, 19 and 20 werden von dei allgemeinen Formel II umfaßt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) 700 mg 1,2a - Methylen -18 - methyl -19 - nor 5a-pregnan-17a-ol-3,20-dion-f7-acetat werden ii 25 ml absolutem Benzol mit 5 ml absolutem Isoprop enylacetat und 70 mg p-Toluofeulfonsäure 4 Stundei unter Rückfluß erhitzt Es wird dann mit Benzol ver dünnt, mit Wasser neutral gewaschen und übe Natriumsulfat getrocknet Es werden nach dem Ein dampfen zur Trockne 760 mg l^e-Methylen-18-mc tbyl - 19 - nor - .1³ - 5a - pregnen - 3,17a - diol - 20 - or

3,17-diacetat erhalten, die man als Rohprodukt weite umsetzt.

b) 760 mg 1,2a -Methylen -18 -methyl-19 -noi Λ³ - 5a - pregnen - 3,17a - diol - 20 - on - 3,17 - diaceti werden in 30 ml absolutem Tetrachlorkohlenstc

(λ mit 293 mg Brom in 7,5 ml absolutem Tetrachlo kohlenstoff versetzt. Nach Entfärbung der Lösur wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Natriun hydrogencarbonatlösung und Wasser gewasche

Nach Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 810 mg 4f-Brom-1,2« - methylen - 18 - methyl - 19 - nor - 5« - pregnan-17«-ol-3,20-dion-l 7-acetat, die man als Rohprodukt weiter umsetzt,
c) 810 mg 4f - Brom -1,2« - methylen -18 - methy I-

19 - noi" 5« - pregnan -1 7« - öl - 3,20 - dion -17 - acetat, 430 mg Calciumcarbonat, 240 mg Lithiumbromid und

20 ml Dimethylformamid werden 5 Stunden unter einem Stickstoffstrom bei 120⁰C gerührt. Es wird dann abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Reinigung durch Schichtchromatographie werden aus Isopropyläther 250 mg 1,2a - Methylen -18 - methyl -19 - nor - /I⁴ - pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 225 bis 232° C erhalten.

UV (Methanol): F₂₄₀ = 12 100.

Beispiel 2

425 mg l^a-Methylen-lS-methyl-ig-nor- l⁴-pregnen-17«-ol-3,20-dion-l 7-acetat werden in 20 ml Dioxan mit 450 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man rührt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Eindampf η zur Trockne erhält man nach chromatographischer Reinigung an Silicagel l,2n-Methylen-18-methyl -19 - nor - Λ⁴·* - pregnadien -1 Ία - öl - 3,20 - dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 220 bis 228°C (Isopropyläther).

UV (Methanol):, ₂₈, = 22 300.

Beispiel 3

900 mg l^a-Methylen-18-methyl-19-nor- l⁴-pregnen-17«-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 50 ml absolutem tert.-Butanol mit 2 g Chloranil 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagcl erhält man 1,2« - Methylen -18 - methyl -19 - nor - I⁴·⁶ - pregnadien- 17a-ol-3,20-dion-l 7-acetat vom Schmelzpunkt 221 bis 228° C (Isopropyläther).

UV (Methanol): r_2gI = 22 100.

Beispiel 4

600 mg 1,2« - Methylen - 18 - methyl - 19 - nor-5a-pregnan-17a-ol-3,20-dion-l 7-acetat werden in 40ml absolutem tert.-Butanol mit 180 mg Selendioxid um 0,3 ml Eisessig 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Es werden dann nochmals 100 mg Selendioxid nach gegeben und weitere 24 Stunden erhitzt. Anschließenc wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und in Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wir( in Essigester aufgenommen und nacheinander mi Kaliumhydrogencarbonatlösung, Ammoniumsulfide sung, verdünntem Ammoniak, verdünnter Salzsäun

ίο und Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Eindampfer und Chromatographieren über Silicagel erhält mar 1,2« - Methylen -18 - methyl - 19 - nor - I⁴ - pregnen 17«-ol-3,20-dion-l 7-acetat vom Schmelzpunkt 22( bis 232° C.

is UV (Methanol): F₂₄₀ = 12 200.

Beispiel 5

a) 500 mg 1,2« - Methylen -18 - methyI - 19 - norl⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion-l 7-acetat werden in 20 ml Methanol mit 7 ml 1 η-Natronlauge unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und getrocknet. Man erhält 1,2«-Methylen-18-methyl-19 -nor -.1* -pregnen-17«-öl-3,20-dion, welches als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

b) Ig l,2a-Methylen- 18-methyl- 19-nor- ^-pregnen-17a-ol-3,20-dion, 20 ml Capronsäureanhydrid und 0,5 g p-ToIuolsulfonsäure werden unter Stickstofl

.10 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Capronsäureanhydrid wird in Gegenwart von 50 ml Pyridin mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie über Silicagel erhält man 0,9 g 1,2«-Methylen-18 - methyl -19 - nor - /I⁴ - pregnen -1 Tn - öl - 3,20 - dion-17-capronat als zähes öl.
UV (Methanol): F₂₄₀ = 12 100.

Beispiel 6

500 mg 1,2a - Methylen -18 - methy 1 -19 - η or - 5 «- pregnan-17n-ol-3,20-dion-17-butyrat werden in 15 ml Dioxan mit 500 mg 2,3-DichIor-5,6-dicyanbenzochinon 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie an Silicagel

erhält man l^a-Methylen-lS-methyl-^-nor-^-pregnen-170-01-3,20-dion-17-butyrat als viskoses öl.
UV (Methanol): F₂₄₀ = 12 200.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Verfahren zur Herstellung neuer l,2a-Methylensteroide der allgemeinen Formel S

   CH,
   C=O

   J^-O-R