DE1468227C

DE1468227C - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 - bzw. Delta hoch 5 -ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung

Info

Publication number: DE1468227C
Authority: DE
Inventors: Klaus Dipl.-Chem. Dr. 6100 Darmstadt Irmscher
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Publication date: 1972-11-02

Description

CH, OR

IO

RO

worin R H oder Acyl und St den Rest eines Steroids der Pregnan-, Androstan- oder Sapogeninreihe bedeutet, und der entsprechenden 3-Keto-5-en- sowie 3-Keto-4-en-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3a,5a-Cyclo-6£-hydroxysteroid der Formel

30

OH

St hat die angegebene Bedeutung, nach an sich bekannten Methoden in das zugehörige 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-steroid der Formel

40

St hat die angegebene Bedeutung, überführt und auf letzteres eine Säure bzw. Ansolvosäure einwirken läßt und daß man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der im Oberbegriff genannten Formel durch übliche Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die zugehörige 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindung umwandelt.

der Pregnan-, Androstan- oder Sapogeninreihe bedeutet, bzw. die daraus leicht erhältlichen zugehörigen 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindungen. Aus solchen Substanzen läßt sich der Substituent in 10-Stellung nach an sich bekannten Verfahren leicht eliminieren und durch Wasserstoff ersetzen. Die Verbindungen der Formel III sowie die entsprechenden 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindungen werden nach den bisher bekannten Verfahren aus Sa-Halogen -6ß-hydroxy-steroiden hergestellt, die durch transannulare Reaktion in 19-Stellung oxydiert werden.

Es wurde gefunden, daß man die gewünschten Verbindungen der Formel III bzw. die entsprechenden 3-Keto-5-en- und 3-Keto-4-en-Verbindungen unter Ausschaltung der an sich überflüssigen Oxydationsund Reduktionsstufe dadurch herstellen kann, daß man von einem 3a,5a-Cyclo-6/3-hydroxy-steroid der Androstan-, Pregnan- oder Sapogeninreihe ausgeht.

Solche Cyclosteroide entsprechen in ihrer Oxydationsstufe den S-Dehydro-S/J-hydroxy-steroiden, in die sie leicht zurückverwandelt werden können. Die Substanzen lassen sich andererseits nach der Erfindung leicht in die entsprechenden 6/?,19-Oxido-steroide bzw. die entsprechenden Lactone umwandeln. Durch das Verfahren nach der Erfindung werden somit gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden eine bzw. zwei Reaktionsstufen eingespart, da alle im Ausgangssteroid enthaltenen Funktionen für die folgenden Stufen voll verwendbar sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Δ*- bzw. ,^-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung der Formel III und der entsprechenden 3-Keto-5-en- sowie 3-Keto-4-en-Verbindungen, das darin besteht, daß man ein Sa.S
droxy-steroid der Formel I

OH

St hat die angegebene Bedeutung, nach an sich 6ekannten Methoden in das zugehörige 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-steroid der Formel II

Die neueren, nicht von im Ring A aromatischen Verbindungen ausgehenden Synthesen zur Herstellung von 19-Nor-steroiden verwenden als Äusgangsmaterial Verbindungen der Formel III

CH, OR

RO

worin R H oder Acyl und St den Rest eines Steroids St hat die angegebene Bedeutung, umwandelt und auf letzteres (II) eine Säure bzw. Ansolvosäure einwirken läßt und daß man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel IH durch übliche Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die zugehörige 3-Keto-

III 5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindung überführt.

Es war überraschend, daß es nach der Erfindung gelingt, ein Sa.Sa-Cyclo-o/S-hydroxy-steroid der Formel I in guter Ausbeute und glatter Reaktion in ein 3«,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-steroid der Formel II um-

zuwandeln. Die sterischen Verhältnisse des Cyclosteroids I sind nämlich im Vergleich zu denjenigen des eingangs genannten Halogenhydrins wesentlich ungünstiger. In dem Halogenhydrin sind die beiden diaxialen Bindungen der 6/9-Hydroxygruppe und der 19-Methylgruppe fast parallel. Der Winkel zwischen ihnen beträgt etwa 4°. Demgemäß sind das C-Atom 19 und der Sauerstoff am C-Atom 6 mit etwa 2,7 Ä annähernd so weit voneinander entfernt, wie es dem Normalabstand zweier ungestörter axialer Bindungen im sesselförmigen Sechsring entspricht. Die im Cyclosteroid I erzwungene eis-Verknüpfung eines 5-Ringes mit dem Ring B und die durch den Cyclopropanring erzeugte Ringspannung bewirken eine Verdrillung des Ringes. B, so daß sich der Winkel zwischen der Bindung der 6/9-Hydroxygruppe und derjenigen der 19-Methylgruppe gegenüber dem entsprechenden Winkel im Halogenhydrin ungefähr versechsfacht und in diesem Falle etwa 24° beträgt. Entsprechend ist auch der Abstand zwischen dem C-Atom 19 und dem Sauerstoffatom am C-Atom 6 im Cyclosteroid I erheblich vergrößert. Das hat zur Folge, daß sich der 6ß,19-Oxidoring im Modell kaum noch schließen läßt. Es war daher überraschend und vom Fachmann keineswegs vorauszusehen, daß es nach der Erfindung trotzdem in glatter Reaktion gelingt, dieses gespannte Ringsystem herzustellen.

Im einzelnen wird das Verfahren nach der Erfindung wie folgt durchgeführt: Zur Umwandlung eines Sa^a-Cyclo-o/S-hydroxy-steroids I in ein 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-steroid II kann man ersteres (I) mit einem Schwermetallacylat, wie Bleitetraacetat, Thalliumtriacetat, Quecksilber(II)-acetat, Silberacetat usw. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, umsetzen. Dabei arbeitet man zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Schwermetallacylat wird in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol eingesetztes Cyclosteroid I ange-. wendet. Die Umsetzung ist in der Regel nach 5 bis 48 Stunden beendet. Die Isolierung' des Oxidosteroids II aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch gelingt in üblicher Weise vorteilhaft durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Bisweilen ist es zweckmäßig, Nebenprodukte und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch alkalische Verseifung und/oder Veresterung in Formen zu überführen, die sich durch Extraktion und/oder Chromatographie leichter vom Oxido-steroid II abtrennen lassen. Man kann die Umsetzung mit dem Schwermetallacylat auch in Gegenwart von Jod durchführen sowie in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Cyclohexan. Gegebenenfalls kann man die Umsetzung auch unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht durchführen.

Die Reaktion gelingt auch durch Behandlung mit Jod und einem N-Halogencarbonsäureamid oder -imid, wie N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid oder N-Bromacetamid. Auch hier arbeitet man vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Cyclohexan, sowie gegebenenfalls unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht.

Ein weiterer Weg für die Umwandlung des Cyclosteroids I in das Oxido-steroid II besteht darin, die Verbindung I zunächst mit einem Halogenmonoxyd, vorzugsweise mit Chlormonoxyd, zu behandeln, wobei sich intermediär das zugehörige 6/3-Hypohalogenit, insbesondere das entsprechende 6/3-Hypochlorit bildet. Letzteres geht bei Belichtung mit sichtbarem Licht in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Cyclohexan oder Benzol, in die entsprechende 19-Halogen-6/3-hydroxy-Verbindung über. Die Umwandlung des Hypohalogenits in die zugehörige 19-Halogen-ojS-hydroxy-Verbindung kann auch durch Behandlung mit einem Radikalbildner, wie beispielsweise Azo-bis-iso-butyronitril, erfolgen. Die auf die eine oder andere Weise erhaltene 19-Halogen-6/S-hydroxy-Verbindung kann durch Behandlung mit einer Base, wie Alkalihydroxyd und vorteilhaft in Anwesenheit eines organischen, insbesondere alkoholischen Lösungsmittels leicht in das Sa.Sa-Cyclo-o&W-oxidosteroid II umgewandelt werden.

Bei der Behandlung des so erhaltenen 3a,5a-Cyclo-

6jS,19-oxido-steroids der Formel II mit einer Säure oder einer Ansolvosäure erhält man das zugehörige 5-Dehydro-3,19-dihydroxy-steroid bzw. das zugehörige Mono- oder Diacylat. Solche Verbindungen entsprechen der Formel III .

CH,0R

RO

R und St haben die angegebene Bedeutung. . ,_

Die Verbindung III kann nach der Erfindung nach üblichen Methoden in die entsprechende 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindung umgewandelt werden. Durch übliche Oppenauer-Oxydation, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung einer even-

tuell in 3-Stellung vorhandenen Estergruppe, gelangt man direkt zu den zugehörigen 3-Keto-4-en-Verbindungen. Die Oppenauer-Oxydation wird unter den üblichen in Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., 1951, Vol. VI, S. 207 ff., beschriebenen Bedin-

gungen durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Aluminium-isopropylat in Gegenwart von Cyclohexanon. Unter milden Bedingungen wird dabei nur die Hydroxygruppe bzw. gegebenenfalls auch eine Formyloxygruppe in 3-Stellung dehydriert, während

die Hydroxygruppe in 19-Stellung erhalten bleibt;

Verwendet man als Oxydationsmittel beispielsweise Chromsäure in Aceton, so erhält man die zugehörige 3-Keto-5-en-Verbindung. In dieser läßt sich selbstverständlich die Doppelbindung aus der 5,6- in

die 4,5-Stellung durch übliche Säureisomerisierung verschieben. ";. , . .

Die als Ausgangsmaterial verwendeten .3 a,5a-Cyclo- : 6/3-hydroxy-steroide der Formel I können natürlich in den verschiedensten Stellungen weitersubstituiert

sein. Als Substituenten kommen beispielsweise Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, Alkenylgruppen, wie Vinyl oder Allyl, Alkinylgruppen, wie Äthinyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder, Brom, Alkylidengruppen, wie exocyclische Methylengruppen, sowie

sauerstoffhaltige. Substituenten, wie Hydroxy- oder Acyloxy-, aber auch Ketogruppen in Frage, die geschützt, beispielsweise ketalisiert sein können. Entsprechend werden nach der Erfindung beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel III erhalten:

'■■■·■.

5-Androsten-3/S,19-diol-17-on sowie die entsprechende 17-Äthylendioxyverbindung,
5-Androsten-3/?,17/?,19-triol,

17a-Methyl-5-androsten-3/?,17/S,l⁹-^tri°l>

g^
16-Methylen-5-pregnen-3i?,17a,19-triol-20-on

sowie die Mono-, Di- oder Triacetate der genannten Verbindungen.

Erfindungsgemäß sind ferner z. B. die folgenden 3-Keto-4-en- bzw. 3-Keto-5-en-steroide erhältlich:

4-Androsten-3,17-dion-19-ol,
5-Androsten-3,17-dion-19-ol sowie das 17-Äthylendioxyderivat der genannten Verbindung,
4-Androsten-3-on-17/S,19-diol,
S-Androsten-3-on-17/5,19-diol,
o-MethyM-androsten-S-on-H/S^-diol,
hl

4-Pregnen-3,20-dion-19-ol,

5-Pregnen-3,20-dion-19-ol,

4-Pregnen-3-on-19,20/?-diol,

5-Pregnen-3-on-19,20/3-diol,

4-Pregnen-3,20-dion-17a,19-diol,

5-Pregnen-3,20-dion-17a,19-diol,

sowie die Mono- oder Diacetate der genannten Verbindungen.

Nach der Erfindung gelingt es somit, in einfachen und glatt durchzuführenden Reaktionen sowie in guter Ausbeute unter Einsparung von einer bzw. zwei Reaktionsstufen ein in 10-Stellung eine Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe enthaltendes Steroid der Androstan-, Pregnan- oder Sapogeninreihe, das in 3-Stellung eine Sauerstoff-Funktion besitzt und in 5,6- bzw. in 4,5-Stellung eine Doppelbindung enthält, herzustellen. Solche Substanzen sind praktisch Schlüsselverbindungen zur Herstellung der heute interessierenden 19-Nor-steroide der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe.

Die für das neue Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 3a,5a-Cyclo-6/?-hydroxy-steroide der Formel I sind leicht durch Solvolyse der zugrunde liegenden 5 - Dehydro - 3/3 - ρ - toluolsulfonyloxy - steroide erhältlich (vgl. I. M. Heilbronn und Mitarbeiter, J. Chem. Soc. [London], S. 406 und 1459 [1937]).

Beispiel 1

5 g 3a,5a-Cyclo-androstan-6/?-ol-17-on werden in 340 ml absolutem Benzol mit 12,9 g Bleitetraacetat 18 Stunden rückfließend gekocht. Man läßt abkühlen, filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und zieht das Benzol ab. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert. Mit Benzol/Chloroform 3:1 kommt das entstandene 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-androstan-17-on von der Säule, das durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt wird. F. 132 bis 133,5° C; (α)? +149° (Chloroform). NMR-Peaks bei δ = 3,9 ppm (2 H an C19) und δ = 3,4 ppm (IH an C 6); kein Peak der 19-Methylgruppe. Die physikalischen Daten wurden an einer Probe bestimmt, während das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt direkt in die Folgereaktionen eingesetzt wurde. _Beispiel2

0,2 g 3α,5α - Cyclo - 6/?,19 - oxido - androstan -17 - on werden in 2 ecm Acetanhydrid gelöst und mit 0,1 ecm Bortrifluoridätherat versetzt. Nach lstündigem Stehen unter Feuchtigkeitsausschluß gießt man in 50 ecm Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Der Inhalt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Essigester befreit. Das Rohprodukt wird in Benzol über 6 g Kieselgel filtriert. Danach kristallisiert das 5-Androsten-3/3,19-diol-17-on-3,19-diacetat aus Äther; F. 106 bis 108⁰C; (α)? -38° (Chloroform); Ausbeute: 31,4% bezüglich ^,Sa-Cyclo-androstan-6/3-ol-17-on (Beispiel 1).

Beispiel 3

Man erhitzt ein Gemisch von 38 g Bleitetraacetat und 12,5 g Calciumcarbonat in 1,51 Cyclohexan 10 Minuten unter Rückfluß, gibt 5 g 3a,5a-Cycloandrostan-6/?,17/?-diol und 4,4 g Jod zu und belichtet unter weiterem Sieden mit einer 500-W-Tageslichtlampe bis zur Entfärbung. Man läßt abkühlen, filtriert, wäscht das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das 3a,5a-Cyclo-6/9,19-oxido-androstan-17/?-ol wird durch Chromatographie an 150 g Kieselgel isoliert. Ausbeute: 50%.

C 79,1, H 9,78, O 11,1%;
C 79,2, H 9,74, O 11,2%.

Beispiel 4

Analyse:

Berechnet
gefunden .

0,4 g 3a,5c

werden in 4 ecm Eisessig mit 0,2 ecm Bortrifluorid-Eisessig 1 Stunde stehengelassen. Man verdünnt mit 5 ecm Wasser, läßt eine weitere Stunde stehen, gibt dann in 100 ecm Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 5-Androsten-3/S,17/S,19-triol, das nach Umkristallisation aus Essigester/Äther bei 234⁰C schmilzt. Ausbeute 85%.

Analyse:

Berechnet ..
- gefunden

C 74,5, H 9,80, O 15,6%;
C 74,3, H 9,83, O 15,7%.

Beispiel 5

5 g 3α,5α - Cyclo - pregnan - ββ,ΥΙα - diol - 20 - on-17-acetat werden in 1,5.1. Tetrachlorkohlenstoff heiß gelöst und mit 3,3 g N-Bromsuccinimid sowie 4,4 g Jod versetzt. Man kocht unter Rückfluß und belich-* tet mit einer 500-W-Tageslichtlampe, bis das Jod entfärbt ist. Man läßt abkühlen, wäscht mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und engt ein. Das 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-pregnan-17a-ol-20-on-17-acetat wird durch Chromatographie an 150 g Kieselgel isoh'ert oder auch zur Weiterverarbeitung direkt als Rohprodukt eingesetzt.

Analyse:

Berechnet ... C 74,1, H 8,65, O 17,2%;
gefunden .... C 73,9, H 8,67, O 17,5%.

B ei spi el 6

0,26 g y/pg

20-on-17-acetat werden analog Beispiel 4 zu 5-Pregnen - 3/3,17a,19 - triol - 20 - on -17 - acetat umgesetzt; F. 245 bis 247°C; (α)? -61° (Chloroform). Ausbeute: 40% bezüglich 3σ,5α- Cyclo -pregnan-6/S,17a-diol-20-on-17-acetat (Beispiel 5).

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 5 g 3a,5(

androstan-6/9,17/3-diol-17-acetat in 500 ecm Tetrachlorkohlenstoff, die 40 g wasserfreies Natriumsulfat enthält, wird unter Rühren mit überschüssiger 0,2 n-Chromtrioxydlösung in Tetrachlorkohlenstoff zur Trockne abgezogen, wobei 3a,5a-Cyclo-6a-methylandrostan-o/S.n^-diol-o-hypochlorit-n-acetat erhalten wird. Dieses wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

b) Eine Lösung des unter 7 a) erhaltenen 3a,5a-Cyclo-6a - methyl - androstan - 6/9,17/9 - diol - 6 - hypochlorit-17-acetats in 500 ecm Cyclohexan wird auf 0⁰C gekühlt und unter Rühren mit einer 500-W-Tageslichtlampe so lange bestrahlt, bis eine Probe praktisch keine UV-Absorption bei 260 ηΐμ mehr zeigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt 3a,5a-Cyclooa-methyl-^-chlor-androstan-o&nß-diol-17-acetat. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

c) Das unter 7 b) erhaltene 19-Chlorid wird mit 100 ecm 5%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man verdünnt mit 11 Wasser und extrahiert mit Chloroform das 3α,5α - Cyclo - 6a - methyl - 6/3,19 - oxido - androstan-17/9-ol, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Die Ausbeute beträgt 35% bezüglich des 3α,5 α - Cyclo - 6a - methyl - androstan - 6/3,1 Ίβ - diol-17-acetats (vgl. Beispiel 7 a).

30 Beispiel 8

stan-17/9-ol werden analog Beispiel 2 in 6-Methyl-5 - androsten - 3/9,17/3,19 - trioltriacetat umgewandelt; F. 102 bis 105°C; (α)? -96° (Chloroform); Ausbeute: 30%.

Beispiel 9 Beispiel 12

0,2 g Sa^aCyclooamethyloß^oxidoandro stan-17/9-ol werden analog Beispiel 4 in 6-Methyl-5-androsten-3ß 17/9,19-triol umgewandelt; F. 240 bis 242⁰C; (o)? -82° (Pyridin). Ausbeute: 85%.

B e i s ρ i e 1 10

5 g 3α,5α - Cyclo - pregnan - 6/3 - öl - 20 - on werden analog Beispiel 1 mit Bleitetraacetat umgesetzt. Bei der Chromatographie des Rohproduktes wird das 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-pregnan-20-on mit Benzol, das 10 bis 20% Chloroform enthält, vom Kieselgel eluiert. Nach Umkristallisation aus Äther F. 171 bis 172°C; NMR-Peaks bei δ = 3,9 ppm (2H an C19) und ö = 3,45 ppm (IH an C 6); kein Peak der 19-Methylgruppe. Die physikalischen Daten wurden an einer Probe bestimmt, während das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt direkt in die Folgereaktion eingesetzt wurde.

Beispielll

0,15 g 5-Pregnen-3/3,17a_J19-triol-20-on-17-acetat werden in 30 ecm Toluol in 2,5 ecm Cyclohexanon in Gegenwart von 0,5 g Aluminiumisopropylat 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet wie üblich auf und isoliert nach chromatographischer Reinigung das 19-Hydroxy-17a-acetoxy-progesteron vom F. 252 bis 253°C; {a)i⁴ +70° (Chloroform); A^_x = 242πΐμ;ε = 14900 (Äthanol); Ausbeute: 70%.

10 g Sa.Sy

lenketal werden in 600 ecm absolutem Benzol gelöst und mit 22,4 g Bleitetraacetat und 450 mg Dibenzoylperoxyd 20 Stunden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß rückfließend gekocht. Man läßt abkühlen, filtriert, wäscht das Filtrat mit Eisen(II)-sulfatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Benzol ab. Das Rohprodukt wird chromatographisch aufgetrennt. Das so erhaltene

lenketal schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther bei 95° C. Die physikalischen Daten wurden an einer Probe bestimmt, während das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt direkt in die Folgereaktion eingesetzt wurde.

Analyse:

' Berechnet ... C 76,2, H 9,10, O 14,5%;
gefunden .... C 76,4, H 9,07, O 14,7%.

Beispiel 13

4,8 g Sa^

17-äthylenketal werden in 75 ecm Dioxan mit 12,5 ecm 5%iger Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf Raumtemperatur, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser, trocknet, destilliert das Chloroform ab und kristallisiert das 5-Androsten-3/3,19-diol-17-on aus Methanol um. F. 206 bis 210⁰C. Die Ausbeute beträgt 32% bezüglich des 3a,5a-Cycloandrostan-6/3-ol-17-on-17-äthylenketals (Beispiel 12).

Analyse:

Berechnet
gefunden .

C 75,0, H 9,30, O15,8%;
C 74,7, H 9,35, O 16,1%.

Analog kann auch aus 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxidoandrostan - 17 - on 5 -Androsten - 3/3,19 - diol -17 - on gewonnen werden. Nach Beispiel 1 aus 20 g 3α,5α - Cyclo - androstan - 6/3 - öl -17 - on dargestelltes, rohes, nicht chromatographisch isoliertes 3a,5a-Cyclo-6jS,19-oxido-androstan-17-on wird mit 313 ecm Dioxan und 52 ecm 5%iger Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und wie oben aufgearbeitet. Der Rückstand wird an 400 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform und Chloroform/ Methanol 95:5 unpolare Nebenprodukte, dann mit Chloroform/Methanol 92,5:7,5 9 g 5-Androsten-3/3,19-diol-17-on eluiert werden. Nach Umkristallisation aus Methanol F. 205 bis 212° C. Die Ausbeute beträgt 40% bezüglich des 3a,5a-Cyclo-6^-ol-17-ons (Beispiel 1).

Beispiel 14

Nach Beispiel 10 aus 20 g 3a,5a-Cyclo-pregnan-6/3-ol-20-on dargestelltes, rohes, nicht chromatographisch isoliertes 3a,5a-Cyclo-6/3,19-oxido-pregnan-20-on wird mit 313 ecm Dioxan und 52 ecm 5%iger Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und wie im Beispiel 13 aufgearbeitet und chromatographiert. Die Nebenprodukte werden mit Chloroform und Chloroform/Methanol 98:2, das 5-Pregnen-3/9,19-diol-20-on mit Chloroform/Methanol 95:5 eluiert (7,9 g). Nach Umkristallisation aus Aceton F. 190 bis 193°C; {a)i² +31° (Chloroform). Die Ausbeute beträgt 40% bezüglich des Sa^a-Cyclo-pregnan-6/3-ol-20-ons (Beispiel 10).

209 516/323

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von zl⁴- bzw. J⁵-ungesättigten Steroiden der Pregnan-, Androstan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung der Formel