DE1593514C3 - Verfahren zur Herstellung von 5 beta.H-6-KetosteroMen, 2 beta, 3 beta-Diacetoxy-delta hoch 7 -5 beta-pregnen-6-on-20-Carbonsäure, 2 beta, 3 beta, 14 alpha-Trihydroxy-5 beta-pregn-7-en, 6,20dlon sowie Präparate mit hormonalen Eigenschaften - Google Patents

Description

-CH-CH₂OY

CH₃

— CH — (CH₂J₂ — COOZ
CH₃

(Z bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest und Y Wasserstoff, einen Acyl- oder Ätherrest) oder

— CH-CHO
CH₃

worin R¹ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe mit /^-Konfiguration, R² eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder, wenn der Substituent R² ^-Konfiguration aufweist, R¹ und R² zusammen auch eine Alkylendioxygruppe und R³ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R

-COCH₃
-CH-COOZ

CH₃
— CH — (CH₂J₃ — CH(CH₃)₂

CH₃
-CH -(CH₂J₃ -CH(CH₃),

CH₃
— CH — CH = CH — CH — CH(CH₃);

■3/2

CH₃ CH₃

— CH — (CH₂J₃ — C(CH

CH,

OY

■ CH — CH — (CH₂J₂ — CH(CH₃J₂
CH, OY

in freier oder funktionell abgewandelter Form bedeutet und C₇ = C₈ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge-(I a) 30 kennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5a-H-6-Ketosteroid durch Energiezufuhr in Gegenwart von Katalysatoren oder in Abwesenheit von solchen oder ein entsprechendes 5,6-Oxidosteroid in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einem 5/?-H-6-Ketosteroid der Teilformel I umlagert und gewünschtenfalls anschließend anwesende Acylreste verseift, eine Alkylendioxygruppe spaltet oder freie Hydroxygruppen acyliert.

Die Acylreste in durch die Symbole R¹ und R² dargestellten Estergruppen leiten sich z. B. von aliphatischen Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure ab. Als Beispiel für eine Alkylendioxygruppe kann die Isopropylidendioxy-(Acetonid-J-gruppe genannt werden.

Nach dem beanspruchten Verfahren ist es also möglich, 2,3-disubstituierte 6-Ketosteroide mit einer A/B-cis-Ringverknüpfung herzustellen durch einfache Isomerisierung der entsprechenden A/B-trans-verknüpften Steroide oder durch Umlagerung eines entsprechenden 5,6-Oxidosteroids. Dies war auf Grund der Veröffentlichungen von A. S c h u b e r t, »J. prakt. Chem., 26, 159 (64)«, H. B. H e η b e s t, »J. Chem. Soc, 1957, 4596 und 4765«, und N. L. Allinger, »J. Org. Chem., 26, 3626 (61)«, nicht zu erwarten. Die genannten Verfasser beschreiben in den zitierten Veröffentlichungen die Isomerisierung von in 2-Stellung unsubstituierten 5/?-H-Steroiden zu den entsprechenden 5a-H-Steroiden unter sauren oder alkalischen Reaktionsbedingungen, aus denen hervorgeht, daß für 6-Ketosteroide die A/B-trans-Ringverknüpfung als die stabilere Form angenommen werden muß.

Es war daher überraschend, daß aus den eingesetzten Ausgangssteroiden erfindungsgemäß 5/9-H-6-Keto-Steroide entstehen, die gegen alkalische oder saure Reagenzien stabil sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt ausgeführt: Bei Verwendung eines 5a-H-6-Ketosteroids als Ausgangsmaterial wird dieses zweckmäßiger-

weise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, wie Methanol, in einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Keton, wie Aceton, in Essigsäure oder in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, gelöst und dieser Lösung der Isomerisierungskatalysator zugesetzt. Als Katalysator kommen saure und basische Katalysatoren in Frage, die üblicherweise für Isomerisierungsreaktionen geeignet sind. Beispielsweise genannt seien als saure Katalysatoren Schwefelsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, selenige Säure, Lewis-Säuren, wie z.B. Bortrifluorid, Magnesiumbromid, Quecksilberchlorid, Aluminiumchlorid, und als alkalische Katalysatoren anorganische Basen, wie z.B. Alkali- und Erdalkalihydroxyde, oder organische Basen, wie z. B. Triäthylamin, Triton B oder Pyridin. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Isomerisierung auch an sauren oder alkalischen Adsorptionsmitteln, wie beispielsweise Aluminiumoxyd oder Silikagel, erreicht werden.

Die Umlagerung kann bei Raumtemperatur, aber auch bei höheren oder tieferen Temperaturen erfolgen, vorzugsweise wird sie bei 40 bis 8O⁰C ausgeführt.

Die Umlagerung kann ferner in Abwesenheit von Katalysatoren, durch Erwärmen, z. B. auf 60 bis 80° C oder darüber, vorzugsweise in Gegenwart eines der vorstehend genannten Lösungsmittel erfolgen oder durch Bestrahlung, besonders mit kurzwelligem Licht, z. B. solchem einer Wellenlänge von 280 nm, bewerkstelligt werden. . _T

Wird als Ausgangsmaterial ein 5,6-Öxidosteroid verwendet, so wird dieses zweckmäßigerweise unter Feuchtigkeitsausschluß in einem gegen den Isomerisierungskatalysator inerten Lösungsmittel gelöst und dieser Lösung ein saurer Katalysator zugesetzt. Als Ausgangsmaterial können sowohl 5a,6a-Oxidosteroide wie auch 5/?,6/?-Oxidosteroide verwendet werden.

Als Lösungsmittel kommen die obenerwähnten organischen Lösungsmittel, als Katalysatoren saure Katalysatoren der oben beschriebenen Art in Betracht. Die Umlagerung des 5,6-Oxiranringes erfolgt dann vorzugsweise bei —10 bis +30⁰C.

Bevorzugte Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens sind 5«-H-6-Ketosteroide, deren 7-Dehydroderivate und 5,6-Oxidosteroide der allgemeinen Formeln II und III

haben, R³ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R einen Rest der Gruppierung

(Π)

55 — COCH₃
— CH-COOZ

CH₃

— CH — (CH₂)₃ — CH(CH₃J₂
CH₃

— CH — (CH₂J₃ — C(CH₃J₂
CH₃ OY

— CH — CH — (CH₂J₂ — CH(CH₃J₂

CH₃ OY

— CH — CH — (CH₂J₂ — C(CH₃J₂
CH₃ OY OY

— CH — (CH₂J₂ — COOZ
CH₃

(Z bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest und Y Wasserstoff, einen Acyl- oder einen Ätherrest) oder einen Rest

— CH-CHO
CH₃

in freier oder funktionell abgewandelter Form darstellt.

Ein in den vorstehenden Gruppen durch das Symbol Z dargestellter Alkylrest ist z. B. ein niederer Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Propyl und Butyl, ein durch das Symbol Z dargestellter Acylrest leitet sich z. B. von aliphatischen Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure ab. Ein Ätherrest ist z. B. der Tetrahydropyranylrest. Eine funktionell abgewandelte Aldehydgruppe ist z. B. ein Acetal.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Ausgangsmaterialien stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V

60

(Π1)

in denen R¹ und R² die obengenannte Bedeutung

(IV)

R² H

dar, in denen R, R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben.

Bei Verwendung dieser bevorzugten Ausgangsstoffe erhält man mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens bisher nicht beschriebene Verbindungen der allgemeinen Formel

inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. enthalten.

<^v) ⁵ Beispiel 1

500 mg 2ß,3ß-Dihydroxycholestan-6-on werden in 20 ml Äthanol und 5 ml 3 N Salzsäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit

to Wasser wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2/f,30-Dihydroxykoprostan-6-on erhalten wird. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Acetonitril und Aceton 167 bis 168° C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2g /l²-Cholesten-6-on in 270 ml Eisessig und 3,7 ml Wasser werden 3,2 g Silberacetat und, unter intensivem Rühren, 1,9 g Jod gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf 45° C erhitzt, anschließend mit einem Überschuß (lla) an Kochsalz versetzt, 5 Minuten lang weitergerührt

und dann filtriert. Die tiefrote Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser, Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 2/i-Acetoxy-3/Miydroxy-cholestan-6-on, Schmelzpunkt 217 bis 218° C (aus Methylenchlorid-Acetonitril).

2,2 g 2/J-Acetoxy-3/f-hydroxy-cholestan-6-on werden mit 1,1g Kaliumcarbonat in 200 ml absolutem Methanol 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. (IVa) Die Lösung wird danach im Vakuum eingeengt, in

Essigester aufgenommen und der Extrakt aufgearbeitet. Man erhält 2/f,3/f-Dihydroxy-cholestan-6-on, Schmelzpunkt 212 bis 213°C (aus Acetonitril).

in der R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und in der die punktierte Bindung auch gesättigt sein kann.

Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit als Insektenmetamorphose-Hormone aus. So kann die Insektenmetamorphose zu einem Zeitpunkt ausgelöst werden, der für die weitere Population der Insekten schädlich ist, wobei sich infolge der Hormonnatur der Verfahrensprodukte eine Resistenz nicht ausbilden kann. Daneben zeigen die Verfahrensprodukte tiefgreifende Beeinflussungen des Zellstoffwechsels bei anderen Lebewesen, insbesondere auch bei Warmblütern und Crustaceen. So ist es mit Hilfe dieser neuen Stoffe möglich, bei letzteren das Häutungsstadium zu induzieren, in welchem sich die Tiere besonders als Fischköder eignen und andererseits vermehrter natürlicher Dezimierung ausgesetzt sind, was wiederum Schaden durch massenhaftes Auftreten der Tiere vorbeugt bzw. abhilft. Ferner werden Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet. Hieraus ergibt sich eine vielfache technische Verwertbarkeit, beispielsweise als Pharmazeutika in der Hormon- und Veterinärmedizin oder als Schädlingsbekämpfungsmittel im Pflanzenschutz. Außerdem dienen die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arznei- oder auch Pflanzenschutzmittel.

Die Verfahrensprodukte können in Form von Präparaten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten, organischen oder anorganischen

Beispiel 2

1 g 2/f,3/J-Dihydroxy-koprostan-6-on wird in 20 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach mit Eis zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über'Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt; Man erhält das 2#,3/*-Diacetoxy-koprostan-6-on, Schmelzpunkt 148 bis 149° C (aus Petroläther).

Beispiel 3

Eine Lösung von 1 g 2/f,3/i-Diacetoxy-koprostan-6-on in 100 ml absolutem Methanol wird mit 0,5 g Kaliumcarbonat versetzt und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Danach wird die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach Aufarbeiten des Extraktes wird das 2β,3β-ΏΊ-hydroxy-koprostan-6-on erhalten, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Präparat identisch ist.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 2/i-Acetoxy-3/J-hydroxy-cholestan-6-on in 40 ml Äthanol und 10 ml 3 N Salzsäure wird 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird aufgearbeitet und liefert 2^,3/i-Dihydroxy-koprostan-

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6-on, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Präparat identisch ist.

Beispiel 5

600 mg 20,30-Dihydroxy-cholestan-6-on werden mit 500 mg Kaliumhydroxyd in 10 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach Aufarbeiten des Extraktes wird · 2/i,3/i-Dihydroxy-koprostan-6-on erhalten, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Präparat identisch ist.

Beispiel 6

1,3 g 2/i,3/f-Dihydroxy-cholestan-6-on werden in 70 ml Aceton, das 1% Salzsäure enthält, gelöst. Nach Zusatz von 7 g Kalziumchlorid wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Essigester und Waschen des Extraktes mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen des Extraktes und Abdampfen des Lösungsmittels wird das 2/?,3/Msopropylidendioxy-koprostan-6-on erhalten. Schmelzpunkt 171° C (aus Acetonitril).

Beispiel 7

1 g 2/f-Acetoxy-3/f-hydroxy-cholestan-6-on wird mit

1 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Aufarbeiten des Extraktes wird das 2ß,3ß-Dihydroxy-koprostan-6-on erhalten, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Präparat identisch ist.

Beispiel 8

100 mg 2/*,30-Dihydroxy-5,60-oxido-pregnan-2O-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Benzol mit 0,1 ml Bortrifluorid-Ätherat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser, 1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie der 2ß,3/J-Dihydroxy-S/f-pregnan-o-on^O-carbonsäure-methylester isoliert und aus Isopropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert; Schmelzpunkt 181,5 bis 183°C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2β,3β-ΌΊ-hydroxy - 5,6/? - oxido - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 331 g 3,3 Äthylendioxyl^s-pregnen-20-carbonsäuremethylester (K. M ο r i t a, C. A. 54, 4679 [60]) in 3300 ml Methylenchlorid werden, nach Zusatz von 80 g Kaliumacetat und 166 g Natriumsulfat, unter Eiskühlung 275 ml 40%ige Peressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird

2 Stunden bei 22° C gerührt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das so erhaltene Epoxydgemisch wird in 2500 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei 0 bis 5° C mit 690 ml

3 n-Perchlorsäure versetzt und 16 Stunden bei 5° C stehengelassen. Die Lösung wird in 301 Eiswasser eingerührt, neutralisiert und das ausgefallene Diol abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 5<i,6//-Dihydroxy-prcgnan-3-on-20-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C.

Zu einer Lösung von 10 g5«,6p'-Dihydroxy-pregnan-3-on-20-carbonsäuremethylester in 128 ml trocknem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 1,365 ml Brom in 15 ml Eisessig innerhalb von 8 Minuten zugetropft und 5 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in natriumacetathaltiges Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird neutral gewaschen, im Vakuum bei 30⁰C eingedampft und der Rückstand mit Isopropyläther verrieben. 8,9 g des so erhaltenen 2fi-Brom-5«,6/i-dihydroxy-pregnan-3-on-20-carbonsäuremethylesters werden in 80 ml trocknem Tetrahydrofuran bei 0 bis 5⁰C mit einer Lösung von 9,6 g Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran reduziert. Es wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther und aus Aceton wird Iu - Brom - 3ß,5u,6fl - trihydroxy - prcgnan-20-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 217 bis 218° C (Zers.) erhalten.

8,5 g 2(/ - Brom - 3ß,5<i,6[> - trihydroxy - pregnan-20-carbonsäuremethylester werden in 85 ml Eisessig mit 17 ml Acetanhydrid und 850 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird in Eiswasscr eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene la - Brom - 3ß,5u,6/i - triacetoxy - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester wird aus Isopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 211 bis 213⁰C (Zers.).

7,1 g 2« - Brom - 3ß,5u,6ß - triacetoxy - pregnan-20-carbonsäurernethylester werden in 145ml Eisessig mit 5 g Silberacetat und 3 ml Wasser 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat in Eiswasser eingegossen und das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird der 2ß,3/},5u,6/i-Tetraacetoxy-pregnan-20-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 202 bis 203⁰C erhalten.

15,74g 2/i,3/f,5«,6/f-Tetraacetoxy-pregnan-20-carbonsäuremethylester werden in 315 ml Methanol und 79 ml Wasser mit 11,8 g Kaliumhydroxid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefallene Reäktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene rohe Carbonsäure wird in 200 ml Methylenchlorid mit 200 ml ätherischer Diazomethanlösung (hergestellt aus 30 g Nitrosomethylharnstoff) 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eindampfen im Vakuum, Chromatographie des Rückstandes an Silicagel und Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird der 2^,3/i-Dihydroxy-5,6/i-oxido-pregnan-20-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 185,5 bis 186⁰C erhalten.

Beispiel 9

100 mg 2ß,3ß - Isopropylidendioxy - 5,6/i - oxidopregnan-20-carbonsäuremethylester werden in 5 ml Aceton mit 0,2 ml Bortrifluoridätherat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,5 ml Pyridin versetzt

und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 61%iger Essigsäure mit 1 Tropfen 2n-Schwefelsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, in Wasser eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Der so erhaltene 2/?,3j?-Dihydroxy-5/f-pregnan-6-on-20-carbonsäuremethylester ist mit der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung identisch.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2ß,3/?-Isopropylidendioxy - 5,6/i - oxido - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt:

300 mg Tetraacetoxy - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester (dargestellt wie im Beispiel 8 beschrieben) werden mit 6 ml 10%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit ln-Salzsäure angesäuert, mit Essigester verdünnt, neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml ätherischer Diazomethanlösung (hergestellt aus 2 g Nitrosomethylharnstoff) 2 Stunden stehengelassen, die Lösung im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Der so erhaltene 2ß,3/i,6/f-Trihydroxy-5(i - acetoxy - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester schmilzt bei 220 bis 221,5° C.

2,55 g 2ß,3ßfiß - Trihydroxy - 5« - acetoxy - pregnan-20-carbonsäuremethylester werden in 100 ml trockenem Aceton mit 0,4 ml Bortrifiuorid-Ätherat 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 2 ml Pyridin wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser ausgefällt. Der abgesaugte Niederschlag wird getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Der so erhaltene 2ß,2ß - Isopropylidendioxy -5a- acetoxy -6ß- hydroxypregnan - 20 - carbonsäuremethylester schmilzt bei 192,5 bis 193° C.

600 mg 2ß,Zß - Isopropylidendioxy - 5« - acetoxy- 6ß - hydroxy - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester werden in 48 ml Methanol und 12 ml Wasser mit 1,8 g Kaliumhydroxyd 3V₄ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure angesäuert, die Ausfällung abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Die rohe Carbonsäure wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 30 ml ätherischer Diazomethanlösung 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt. Es werden der 2/?,3/Msopropylidendioxy-5,6/? - oxido - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 149,5 bis 150° C und der 2/i,3/Msopropylidendioxy - 5u,6ß - dihydroxy - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 266 bis 267° C isoliert.

55

Beispiel 10

200 mg 2ß,3ß - Isopropylidendioxy - 5,6« - oxidopregnan - 20 - carbonsäuremethylester werden in 10 ml Benzol mit 0,2 ml Bortrifluoridätherat 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird aufgearbeitet, wie im Beispiel 8 beschrieben. Der so erhaltene 2/ί,3/ί - Isopropylidendioxy- 5ß- pregnan - 6 - on - 20- carbonsäuremethylester schmilzt bei 196,5 bis 198° C (Isopropyläther).

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2ß,3ß-Isopropylidendioxy - 5,6« - oxido - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt:

200 mg 2/f,3/f - Isopropylidendioxy - 5«,6/J - dihydroxy - pregnan - 20 - carbonsäuremethylester (dargestellt wie im Beispiel 9 beschrieben) werden in 5 ml Pyridin mit 0,5 ml Methansulfonsäurechlorid 16 Stunden bei 5° C gerührt. Es wird in Eiswasser gegossen, abgesaugt und getrocknet. Das rohe 6-Mesylat wird in 10 ml Pyridin und 10 ml Wasser mit 3 g Natriumhydrogencarbonat 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, in Wasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton wird der 2/i,3/i-Isopropylidendioxy-5,6«-oxido-pregnan-20-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 199 bis 201°C erhalten.

Beispiel 11

200 mg 2/ΐ,3/ί - Dihydroxy - 5ß - pregnan - 6 - on 20-carbonsäuremethylester werden mit 2 ml Eisessig und 0,4 ml Acetanhydrid mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei 20° C stehengelassen, in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird neutral gewaschen, eingeengt und aus Isopropyläther umkristallisiert. Der so erhaltene 2/i,3//-Diacetoxy-5,i'-pregnan-6-on-20-carbonsäuremethylester schmilzt bei 176,5 bis 177,5° C.

Beispiel 12

150 mg 2/J,3/i - Dihydroxy - 5ß - pregnan - 6 - on-20-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Aceton mit 0,03 ml Bortrifluoridätherat 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und aufgearbeitet, wie im Beispiel 9 b beschrieben. Der so erhaltene 2,13/Msopropylidendioxy -5ß- pregnan -ό-οη-20- carbonsäuremethylester ist mit der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindung identisch.

Beispiel 13

500 mg 2ß,3ß - Dihydroxy - I⁷ - cholesten - 6 - on werden in 25 ml Äthanol und 5 ml 3 n-Salzsäure 20 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser gegossen, der ausfallende Niederschlag abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert, wonach man 2/?,3/f-Dihydroxy-/l⁷-koprosten-6-on vom Schmelzpunkt 207 bis 209° C erhält.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 11 g 3ß-Hydroxy- l⁷-cholesten-6-on in 250 ml Pyridin gibt man bei 0° C 15 g p-Toluolsulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther 3^-Tosyloxy-, l⁷-cholesten-6-on vom Schmelzpunkt 153 bis 154° C.

4 g 3ß-Tosyloxy-/l⁷-cholesten-6-on werden in 200 ml Dimethylformamid mit 1 g Lithiumbromid und 1,5 g Lithiumcarbonat 5 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, säuert mit Salzsäure schwach an, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und löst ihn in Methylenchlorid.

Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält so l^2-7-Cholestadien-6-on, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

Das vorstehend erhaltene . l^2-7-Cholestadien-6-on wird in 250 ml Essigsäure bei 60° C gelöst. Man gibt nacheinander 3,9 ml Wasser, 3,1 g Silberacetat und 2 g feingemörsertes Jod hinzu und hält das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren weitere 5 Stunden auf 60°C. Nun versetzt man mit einem Überschuß an Kochsalz, rührt für weitere 5 Minuten und nitriert. Das tiefrote Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält nach Umkristallisation des isolierten Rückstandes aus Diisopropyläther 2/f-Acetoxy-3/f-hydroxy-, l⁷-cholesten-6-on, vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C.

1 g 2/i-Acetoxy-3/i-hydroxy-, l⁷-cholesten-6-on werden in 100 ml Methanol mit 1 g Kaliumcarbonat 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Aufarbeitung dieser Lösung ergibt 2/f,3/i - Dihydroxy - I⁷ - cholesten - 6 - on vom Schmelzpunkt 208 bis 210° C (aus Aceton).

Beispiel 14

1 g 20,30-Dihydroxy-,l⁷-koprosten-6-qn werden in 30 ml Acetanhydrid und 15 ml Pyridin gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Pentan 2/f,3/i-Diacetoxy- l⁷-koprosten-6-on vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C.

Beispiel 15

1 g 2/f,3/f-Diacetoxy-zl⁷-koprosten-6-on werden in 100 ml Methanol mit 1 g Kaliumcarbonat 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man 2/f,3/?-Dihydroxy-/1⁷-koprosten-6-on, das mit der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Substanz identisch ist.

Beispiel 16

400 mg 20,30-Dihydroxy-.d⁷-cholesten-6-on werden in 100 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt, mit 1 Tropfen Bortrifluoridätherat versetzt und 15 Minuten bei 0°C aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält so 2ß,3ß-Isopropylidendioxyl⁷-koprosten-6-on, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 163 bis 165,5° C schmilzt.

Beispiel 17

1 g 2/i-Acetoxy-3/i-hydroxy- l⁷-cholesten-6-on werden in 50 ml Äthanol und in Gegenwart von 10 ml 3n-Salzsäure 20 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird wie beschrieben aufgearbeitet und ergibt 2/f,3/i-Dihydroxy- l⁷-koprosten-6-on, das mit der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Substanz identisch ist.

Beispiel 18

500 mg 2/f-Acetoxy-3/i-hydroxy- l⁷-cholesten-6-on werden mit 500 mg Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der ausfallende Niederschlag wie unter Beispiel 13 aufgearbeitet. Man erhält 2/f,3/i-Dihydroxy- l⁷-koprosten-6-on, das mit der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Substanz identisch ist.

Beispiel 19

500 mg 2/i,3/»-Dihydroxy- l⁷-cholesten-6-on werden mit 500 mg Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag wie unter Beispiel 13 aufgearbeitet. Man erhält 2/f,3//-Dihydroxy- l⁷-koprosten-6-on, das mit der unter Beispiel 13 erhaltenen Substanz identisch ist.

Beispiel 20

10 g 2//,3/i - Diacetoxy - I⁷ - 5</ - pregnen - 6 - on-20-carbonsäuremethylestcr werden in 100 ml Lutidin mit 12 g wasserfreiem Lithiumjodid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird in Eiswasser ausgefällt, mit Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst und zweimal an Silicagel Chromatographien. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 2/i,3/f-Diacetoxy- I⁷-5ß-pregnen-6-on-20-carbonsäure. Schmelzpunkt 245 bis 247°C. UV: F₂₄₆ = 14800. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 331 g 3,3-Athylcndioxy-, l^s-pregnen-20-carbonsäuremethylester in 3300 ml Methylenchlorid werden, nach Zusatz von 80 g Kaliumacetat und 166 g Natriumsulfat, unter Eiskühlung 275 ml 40%ige Peressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 22° C gerührt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Epoxyd-Gemisch wird in 2500 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 690 ml 3 n-Perchlorsäure versetzt und 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in 301 Eiswasser eingerührt, neutralisiert und das ausgefallene Dion abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Der 5«-Pregnan-3,6-dion-20-carbonsäuremethylester wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 212 bis 214° C.

Zu 37,45 g 5«-Pregnan-3,6-dion-20-carbonsäuremethylester in 800 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine Lösung von 5,33 ml Brom und 4,9 g Kaliumacetat in 50 ml Eisessig zugetropft. Die Reaktionslösung wird in natriumacetathaltiges Eiswasser eingegossen, der ausgefallene 2f/-Brom-5u-pregnan-3,6-dion-20-carbonsäuremethylester wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 161 bis 162°C(Zcrs.).

28 g 2α - Brom - 5α - pregnan - 3,6 - dion - 20 - carbonsäuremethylester werden in 240 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 33,8 g Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in 160 ml Tetrahydrofuran reduziert. Es wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Der so erhaltene 2«- Brom - 5« - pregnan - 3/i - öl - 6 - on - 20 -carbonsäuremethylester schmilzt bei 211 bis 212° C.

19,4g 2«-Brom-5«-pregnan-3/f-ol-6-on-20-carbonsäuremethylester werden in 80 ml Pyridin mit 40 ml Acetanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Der so erhaltene 2«-Brom-3/f - accloxy - 5« - pregnan - 6 - on - 20 - carbonsäurcmcthylester schmilzt bei 196 bis 197 C.

81,2g 2a - Brom - 3[I - acetoxy - 5« - pregnan - 6 - on-20-carbonsäuremethylester werden in 800 ml Eisessig und 16,2 ml Wasser mit 50 g Silberacetat 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 58,6 g 2/f,3/i-Diacetoxypregnan-6-on-20-carbonsäuremethylester als 5f-Isomerengemisch erhalten.

29,3 g des obigen Isomerengemisches werden in 500 ml Eisessig gelöst, mit 3,3 g Brom in 50 ml Eisessig tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei 50⁰C gerührt. Es wird in Eis-Kaliumacetat-Lösung eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 28,5 g 2/f,3/i-Diacetoxy-7a - brom - 5a - pregnan - 6 - on - 20 - carbonsäuremethy 1-ester erhalten. Schmelzpunkt 152 bis 153° C.

38 g 2/J,3/f-Diacetoxy-7a-brom-5a-pregnan-6-on-20-carbonsäuremethylester werden in 380 ml Dimethylformamid mit 10,3 g Lithiumcarbonat und 6,2 g Lithiumbromid 4,5 Stunden unter Stickstoff auf 120 bis 125°C erhitzt. Die ungelösten Lithiumsalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, getrocknet und an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther-Methylenchlorid werden 15,7 g 2/J,3|?-Diacetoxy- I⁷-5a-pregnen-6-on-20-carbonsäuremethylester erhalten. Schmelzpunkt 195 bis 196° C. UV: r_M3 = 12 800.

Bei spie 1 21

500 mg 2ß,3ß - Diacetoxy - I⁷ - 5« - pregnen - 6 - on-20-carbonsäuremethylester (dargestellt wie im Beispiel 20 beschrieben) werden in 20 ml Äthanol mit 1,5 ml 3n-Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben. Der so erhaltene 2ß,3^-Dihydroxy- l⁷-5/f-pregnen-6-on-20-carbonsäuremethylester (Schmelzpunkt 224 bis 226° C aus Aceton/Hexan) wird acetyliert wie im Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan schmilzt der 2/J,3ß-Diacetoxy- l⁷-5//-pregnen-6-on-carbonsäuremethylester bei 194,5 bis 195,5° C. UV: _f247 = 14 300.

B e i s ρ i e 1 22 _6j

2,1 g 2/f - Acetoxy - 3// - hydroxy - I⁷" - 5α - ergostadien-6-on werden in 100 ml Äthanol und 20 ml 3n-Salzsäure 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der ausfallende Niederschlag abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2/i,3/i-Dihydroxy - I⁷·²² -5[i- ergostadien - 6 - on als ül [UV (Methanol): ^₂₄₈ = 13 500].

Das vorstehend beschriebene Diol wird in 5 ml Pyridin und 2,5 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, der ausfallende Niederschlag abgetrennt und in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan 2ß,3[l - Diacetoxy - \¹²² - SjI - ergostadien-6-on vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C. [UV (Methanol): Z₂₄₈ = 14 500]. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

11,7 g 3/f - Acetoxy - \¹²¹ - Su - ergostadien - 6 - on werden in 2 1 Methanol gelöst und mit 11,7 g Kaliumcarbonat 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgetrennt, in Chloroform aufgenommen, die organische Phase gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Das rohe Verseifungsprodukt wird in 200 ml Pyridin mit 13,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, der ausfallende Niederschlag abgetrennt und in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende 3/f-Tosyloxy- \¹²²-5nergostadien-6-on kristallisiert aus Diisopropyläther und schmilzt bei 148 bis 149° C. 2,2 g 3/f-Tosyloxy-P-^-Su-ergostadien-o-on werden in 10 ml Dimethylanilin 20 Minuten auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in verdünnte Schwefelsäure eingegossen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält das /l^2i7-22-5«-Ergostatrien-6-on, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

Das vorstehend beschriebene , l^2<7-22-5a-Ergostatrien-6-on wird in 130 ml Essigsäure bei 45° C gelöst. Man fügt nun nacheinander 2,1 ml Wasser, 1,8 g Silberacetat und 1,09 g feingemörsertes Jod hinzu und hält das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 50 Minuten bei 45°C. Nach Zugabe eines Überschusses an Kochsalz wird für weitere 5 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergibt nach Kristallisation aus Diisopropyläther 2ß- Acetoxy - 3ß - hydroxy - l⁷·²² - 5« - ergostadien - 6 - on vom Schmelzpunkt 208 bis 210⁰C.

Beispiel 23

a) 1,5 g 2/i,3//-Diacetoxy- l⁷-5a-pregnen-6-on-20-carbonsäuremethylester (dargestellt wie im Beispiel 20 beschrieben) werden mit 1,5 g Selendioxyd in 107 ml Dioxan 30 Minuten bei 90⁰C gerührt. Das ausgefallene Selen wird abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 1,4 g 2/i,3/f-Diacetoxy-14«-hydroxy- l⁷-5a-pre-

609513/328

gnen - 6 - on - 20 - carbonsäuremethylesfer erhalten. Schmelzpunkt 248 bis 249,5° C. UV: *₂₃₉ = 11900.

b) 300 mg 2/ί,3/^Diacetoxy-14α-hydroxy- I⁷-5«- pregnen-6-on-20-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Methanol mit 0,5 g Kaliumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben. Der so erhaltene 2/i,3/U4«-Trihydroxy - I⁷ - 5ß - pregnen - 6 - on - 20 - carbonsäuremethylester (165 mg) wird aus Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt 238 bis 240° C. UV₂₄₁ = 11 700.

Beispiel 24

30 mg 2&3/U4« - Trihydroxy - I⁷ - 5ß - pregnen-6 - on - 20 - carbonsäuremethylester werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetanhydrid umgesetzt wie im Beispiel 2 beschrieben. Nach Umkristallisation aus Acetan-Hexan werden 22 mg 2/i,3ß-Diacetoxy-14</-hydroxy - I⁷ - 5ß - pregnen - 6 - on - 20 - carbonsäuremethylester erhalten.

Schmelzpunkt 241 bis 242° C.

Beispiel 25

2ji,3ß - Diacetoxy -14« - hydroxy - I⁷ - cholesten - 6 - on wird analog Beispiel 23, Abschnitt b, zum 2ß,3ß,\4u-Trihydroxy-P-koprosten-6-on, Schmelzpunkt 207 bis 209° C (aus Äther-Hexan), verseift und epimerisiert.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

2/y-Acetoxy-3/i-hydroxy- I⁷-cholesten-6-on wird analog Beispiel 2 zu 2ß,3ß-Diacetoxy-. I⁷-cholesten-6-on, Schmelzpunkt Ί 96 bis 198° C (aus Methanol), acetyliert. Aus der letzteren Verbindung sind analog Beispiel 23, Abschnitt a, das 2/*,3/J-Diacetoxy-14«-hydroxy-J⁷-cholesten-6-on, Schmelzpunkt 231 bis 232° C (aus Methanol), erhalten.

Beispiel 26

Aus 2ß,3ß,l4<i- Trihydroxy- I⁷ - koprosten - 6 - on wird analog zu Beispiel 2 das 2/*,3/?-Diacetoxy-14«-hydroxy-zl⁷-koprosten-6-on, Schmelzpunkt 189 bis 191 °C (aus Isopropyläther), erhalten.

Beispiel 27

2,5 g 2ß - Acetoxy - 3ß - hydroxy - Δ¹²² - 5« - ergostadien-6-on und 0,5 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml 90%igem wäßrigem Methanol unter Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden jeweils mit 50 ml Wasser neutral gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird an 75 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) in Benzol gelöst chromatographiert. Man eluiert mit zweimal 41 Äther, der 1% bzw. 2% Methanol enthält. Aus der zweiten Fraktion erhält man das -2/J,3/?-Dihydroxy-J⁷-²²-5/J-ergostadien-6-on, das nach Umlösen aus Methanol und Acetonitril den Schmelzpunkt 205 bis 206° C (Zers.) zeigt. UV (in Feinsprit): > max. 247 πΐμ (<·· = 14 800), IR-Absorption bei 1664 cm"¹.

Beispiel 28

1,3 g 2ß,2>ß-Diacetoxy- 14a-hydroxy- P-^-Sa-ergostadien-6-on werden, in 60 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst, mit 0,5 g Kaliumcarbonat in einer inerten Atmosphäre über Nacht zum Sieden erhitzt. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Glykol analog Beispiel 2 mit Acetanhydrid in Pyridin umgesetzt. Das nach Aufarbeiten erhaltene Rohprodukt wird an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Elution mit Benzoläther (1:1) liefert 2/i,3/i-Diacetoxy-14«-hydroxy-I⁷-²² - 5ß - ergostadien - 6 - on, Schmelzpunkt 202 bis

ίο 203⁰C; (aus Methanol) UV:/-«j = 13 000.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 5,8 g 2/f-Acetoxy-3f<-hydroxy- I⁷—-5«-ergostadien-6-on werden in 80 ml abs. Pyridin und 80 ml Acetanhydrid gelöst über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man zersetzt mit Eiswasser, extrahiert mil Chloroform und wäscht die Extrakte neutral. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das 2fi',3f/-Diacetoxy- f-^-Sit-ergostadien-o-on aus Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt 195 bis 196'C.

3 g 2f;,3f)-Diacetoxy- l⁷"-5«-ergostadien-6-on werden, in 120 ml abs. Dioxan gelöst, in einer inerten Atmosphäre auf 8O⁰C erwärmt. Zur warmen Lösung gibt man 6,1 g Selendioxid, rührt 15 Minuten, filtriert und verdünnt mit Wasser. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an 100 g Aluminiumoxyd und eluiert mit Benzol, das 10% Äther enthält. Das 2/f,3,;-Diacetoxy-14«-hydroxy-P^-Sa-ergostadien-o-on schmilzt nach Umlösen aus Isopropyläther bei 226 bis 227^;C. UV: *_W1 = 12 200.

Beispiel 29

600 mg 2ß - Acetoxy - 3/^,14« - dihydroxy - I⁷~- 5a-ergostadien-6-on werden, in 45 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst, mit 250 mg Kaliumcarbonat wie im Beispiel 28 beschrieben behandelt und aufgear-

beitet. Man erhält 2^,3/i-Diacetoxy-14«-hydroxy- I⁷·²²-5/?-ergostadien-6-on, vom Schmelzpunkt 202 bis 203° C; das mit dem im Beispiel 28 beschriebenen Produkt identisch ist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ig 2/i-Acetoxy-3/i-hydroxy- Y²¹Sa-QTgO-stadien-6-on und 2 g Selendioxid werden in 30 ml abs. Dioxan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, rührt das Filtrat 30 Minuten mit 0,5 g desaktiviertem Raney-Nickel, filtriert wiederum und dampft ein. Das 2//-Acetoxy-3/f,14u-dihydroxy-5a-J ^>22-ergostadien-6-on schmilzt; aus Acetonitril umkristallisiert, bei 254 bis 256° C (Zers.).

Beispiel 30

2g 2ß-Acetoxy-3/f-hydroxy- l⁷—-5«-ergostadien-6-on und 4 g Selendioxid werden in 100 ml abs. Dioxan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Man filtriert, rührt das Filtrat mit 1 g desaktiviertem Raney-Nickel und dampft nach Abnutschen ein. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 15 ml Wasser mit 1,5 g Kaliumcarbonat in einer inerten Atmosphäre 5 Stunden zum Sieden erhitzt und wie im Beispiel 28 beschrieben acetyliert und aufgearbeitet. Man erhält 2/;,3tf-Diacetoxy-14«-hydroxy- I⁷·²²-5/?-ergostadien-6-on das mit dem im Beispiel 28 beschriebene Produkt identisch ist.

Beispiel 31

1,0 g (22R) - 20,30 - Diacetoxy - 14</,22 - dihydroxy-25 - (tctrahydropyran - 2 - yloxy) - I⁷ - cholesten - 6 - on, in 20 ml Methanol gelöst, werden mit 200 mg Kaliumcarbonat in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in 16 ml Methanol gelöst mit 4 ml 2 N Salzsäure 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 8 ml IN Natronlauge neutralisiert und nach Zufügen von Alkohol zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in Tetrahydrofuran, nitriert vom ungelösten Kochsalz ab und dampft das Filtrat ein. Aus Methyläthylketon umgelöst ergibt der Rückstand (22R)-20,30,14a,22, 25-Pentahydroxy-, l⁷-koprosten-6-on vom Schmelzpunkt 233° C (Zers.), das nach weiterem Umlösen aus Methanol-Aceton bei 241° C unter Zersetzung schmilzt. UV: _t242 = 12400; M²J₉ ⁰ + 76°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt. hergestellt werden: Eine Lösung von 4,0 g 20,30-Diacetoxy- I⁷²²-5a-ergostadien-6-on in 750 ml Methylenchlorid und 500 ml Methanol wird bei — 70⁰C mit einem Sauer-Stoffstrom, der 10 mMol Ozon enthält, 75 Minuten behandelt. Man gibt 15 ml Trimethoxyphosphin zu und rührt 30 Minuten. Nach Zersetzen mit Wasser wird mit Äther extrahiert. Aufarbeiten der Extrakte liefert ein Rohprodukt, das durch rasche Chromatographie an Aluminiumoxyd und nachfolgendem Umlösen aus Methylenchlorid-Äthe'r gereinigt wird. Man erhält (2OS)-20,30-Diacetoxy-2O-formyKl⁷-5a-pregnen-6-on vom Schmelzpunkt 211 bis 212⁰C. UV: f-243 = 13 700. IR: 2730 cm"¹ (CHO).

Zu einer aus 2 g Magnesium und 6,4 ml Äthylbromid in 100 ml abs. Äther hergestellten Lösung von Äthylmagnesiumbromid werden 16 ml 2-Methyl-3-butin-2-ol-tetrahydropyranyläther in 100 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Rühren in eine auf — 10⁰C gekühlte Lösung von 4,7 g (20 S) - 20,30 - Diacetoxy - 20 - formyl - /I⁷ - 5« - pregnen-6-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Anschließend läßt man auf 0⁰C erwärmen und zersetzt mit Ammonchloridlösung. Durch Extraktion mit Äther erhält man ein Rohprodukt, das an 200 g Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Die durch Elution mit 21 Benzol-Petroläther (1:1) erhaltene Fraktion wird verworfen. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform, das 10% Methanol enthält, eluiert und nochmals an 140 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei die Fraktion im Dünnschichtchromatogramm verfolgt werden. Nach Entfernung von Nebenprodukten mit Petroläther-Benzol (1:1) eluiert man mit Benzol und Benzol, das 1% Äther enthält, das (22R)-20,30-Diacetoxy-22-hydroxy-25-(tetrahydropyran-2-yloxy)-z1⁷-cholesten-23-in-6-on, das nach Umlösen aus Isopropyläther bei 188⁰C schmilzt. UV: F₂₄₃ = 14600.

Zu 200 mg vorhydriertem Platinoxyd in 50 ml Methanol gibt man 1,0 g (22R)-20,30-Diacetoxy-22-hydroxy - 25 - (tetrahydronpyran - 2 - yloxy - I⁷ - cholesten-23-in-6-on und hydriert bis zur Aufnahme von 75 ml Wasserstoff. Man erhält (22R)-20,30-Diacetoxy-22 - hydroxy - 25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - .I⁷ - cholesten-6-on, Schmelzpunkt 155 bis 156° C. UV: F₂₄₄= 14400.

3,0 g (22 R) - 20,30 - Diacetoxy - 22 - hydroxy - 25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - /I⁷ - cholesten - 6 - on werden in 150 ml abs. Dioxan mit 6 g Selendioxid 15 Stunden bei 20⁰C gerührt. Man filtriert die Suspension, versetzt das Filtrat mit 1 g desaktiviertem Raney-Nickel, rührt 30 Minuten und nutscht ab. Das Filtrat wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, und eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther gibt (22R)-20,30-Diacetoxy-14<x,22-dihydroxy-25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - /I⁷ - cholesten - 6 - on vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C. UV: F₂₄₀ = 12 700.

Beispiel 32

500 mg 20 - (l',4' - Dihydroxy - 4' - methyl - pentyl)-l⁷-5«-pregnen-20,30-14«,2O-tetrol-6-on-2,3-diacetat werden in 100 ml Methanol 50 Minuten mit 250 mg Kaliumcarbonat zum Sieden erhitzt. Es wird nun mit Essigsäure neutralisiert und in Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Reinigung und Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel PF₂₅₄MCrCk AG.) mit Chloroform/Methanol. Man isoliert 20,30,14a,2O,22. 25-Hexahydroxy- l⁷-koprosten-6-on vom Schmelzpunkt 237,5 bis 239,5°C, UV: ^₂₄₂ = 12 400.

Das Ausgangsmaterial kann aus dem 20-Äthylendioxy-5a-pregnan-3fi-ol-6-on (Journal für praktische Chemie, 26,159 [64]) über Oxydation der 3-Hydroxylgruppe zum 3-Keton, Bromierung in 2-Stellung. Reduktion mit LiAl(L-BuO)₃H, Acetylierung zum 30-Acetat, Austausch mit AgOAc zum 20,30-Diacetat, Bromierung in 7-Stellung, Dehydrobromierung und saurer Ketalspaltung zum 20,30-Diacetoxy-. l⁷-5«-pregnen-6,20-dion, anschließendem Umsatz mit dem 2-Methyl-2 - Tetrahydropyranyloxy - 5 - Brom - pentan nach Witt ig zum ,l⁷·²⁰¹²²» - Cholestadien - Derivat. Epoxydierung der /I^20122>- Doppelbindung, Hydrolyse des Epoxydes und Allyloxydation in 14«-Stellung hergestellt werden.

Beispiel 33

550 mg 20,30,14« - Trihydroxy - 20 - hydroxymethyl-I⁷ - 5« - pregnen - 6 - on - 2,3,22 - triacetat werden in 27,5 ml l%iger Kaliumhydroxydlösung in Methanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene 20,30,14a-Trihydroxy-2O-hydroxymethyll⁷-50-pregnen-6-on (6) wird aus Tetrahydrofuran-Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt 255 bis 257°C. UV: ^₂₄₂ = 11 900.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 3,3 - Äthylendioxy - 20 - hydroxymethyl-J⁵-pregnen wird mit Peressigsäure epoxydiert und mit Perchlorsäure in das 20-Hydroxymethyl-5a-pregnan-3,6-dion (Schmelzpunkt 180 bis 18 Γ C) übergeführt, wie im Beispiel 20, 2. Absatz, beschrieben.

Das so erhaltene 3,6-Dion wird nach dem Verfahren von Beispiel 20, 3. bis 5. Absatz zum 2a-Brom-20-hydroxymethyl-5a-pregnan-30-ol-6-on-3,22-diacetat (Schmelzpunkt 208 bis 209⁰C) umgesetzt, das, wie im Beispiel 20, 6. und 7. Absatz, beschrieben, mit Silberacetat und anschließend mit Brom behandelt wird. Das so erhaltene 7a-Brom-20,30-dihydroxy-2O-hydroxymethyl - 5« - pregnan - 6 - on - 2,3,22 - triacetat (Schmelzpunkt 147 bis 148° C) wird dehydrobromiert zur J⁷-Verbindung (Schmelzpunkt 208,5 bis 209,5° C) die analog Beispiel 20, letzter und erster Absatz, mit Selendioxyd zum 20,30, Ha-Trihydroxy^O-hydroxymethyl - /I⁷ - 5a - pregnen - 6 - on - 2,3,22 - triacetat (Schmelzpunkt 253 bis 254° C) allyloxydiert wird.

Beispiel 34

200 mg 2β,3β,14<ι - Trihydroxy - 20 - hydroxymethyl-/d⁷-5ß-pregnen-6-on werden in 50 ml Aceton mit 0,2 ml Bortrifluoridätherat umgesetzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 16 beschrieben. Das so erhaltene 20,3/Msopropylidendioxy - 20 - hydroxymethyl - 14« - hydroxy-/d⁷-5/?-pregnen-6-on wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 240 bis 241°C.

IO

Beispiel 35

a) 490 ml Acetanhydrid werden auf etwa — 10⁰C gekühlt und tropfenweise mit 295 ml Salpetersäure (D = 1,51) versetzt, zu dieser Mischung werden unter Rühren und unter Stickstoff 100 g 20/^-Hydroxy-5a-pregnan-3,6-dion (hergestellt z. B. nach DT-AS 11 52 692 und 11 59 440), gelöst in 590 ml Chloroform, langsam zugetropft, so daß die Temperatur nicht über — 5°C ansteigt. Die Reaktionsmischung jvird 20 Minuten bei —5 bis — 10⁰C gerührt und dann in Eiswasser eingegossen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther-Methylenchlorid werden 96 g 20/J-Nitryloxy-5a-pregnan-3,20-dion erhalten; F. 190,5 bis 191,5°C (Zers.).

b) Zu 19 g 20/j-Nitryloxy-5«-pregnan-3,20-dion in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Kühlung eine Lösung von. 2,68 ml Brom und 3,9 g Kaliumacetat in 50 ml Eisessig zugetropft. Die Reaktionslösung wird in natriumacetathaltiges Eiswasser eingerührt, das ausgefallene 2«-Brom-20//-nitryloxy-5«- pregnan-3,6-dion abgesaugt und aus lsopropyläther umkristallisiert; F. 152 bis 153''C (Zers.).

c) 18,2 g 2«-Brom-20/j'-nitryloxy-5«-pregnan-3,6-dion werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 20 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxy-hydrid in 90 ml Tetrahydrofuran reduziert. Es wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Bromhydrin abgesaugt, getrocknet und in 80 ml Pyridin mit 40 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt) mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 2«-Brom-20/<-nitryloxy-3/;-acetoxy-5a-pregnan-6-on schmilzt bei 230 bis 231° C (Zers.).

d) 30 g 2«-Brom-20/;-nitryloxy-3/i-acetoxy-5(x-pregnan-6-on werden in 600 ml Eisessig und 12 ml Wasser mit 19 g Silberacetat 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat in Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, getrocknet und in 120ml Pyridin mit 60ml Acetanhydrid nachacetyliert. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird das 20//-Nitryloxy-2//,3/j-diacetoxy-5ii-pregnan-6-on eluiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert: F. 221 bis 222 C (Zers.).

e) 13,7 g 20/i-Nitryloxy-2/i,3f;-diacetoxy-5a-pregnan-6-on werden in 300 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Eisessig mit 20 g Zinkstaub 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Zinkstaub wird abfiltriert, anschließend das Filtrat im Vakuum konzentriert und in Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene 20/» - Hydroxy - 2//,3/»' - diacetoxy - 5« - pregnan-6-on wird abgesaugt und aus Methylenchlorid-lsopropyläther umkristallisiert; F. 230 bis 233 C.

f) 8,67 g 20/;-Hydroxy-2/;,3f/-diacetoxy-5«-pregnan-6-on werden in 200 ml Eisessig gelöst, mit 1,075 ml Brom in 20 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird in Eiswasser, dem Kaliumacetat zugesetzt war, eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Silicagel Chromatographien. Mit Methylenchlorid/Äther (7:3) wird das 7« - Brom - 20// - hydroxy - 2[ϊ,3ιΐ - diacetoxy - 5h - pregnan-6-on eluiert und aus lsopropyläther umkristallisiert; F. 198 bis 199 'C (Zers.).

g) 2,7 g des obigen 7«-Bromketons werden in 54 ml Eisessig gelöst, 5,4 ml Wasser hinzugefügt, bei + 5 bis +10''C 6,75 ml Chromsäurelösung (2,16 g CrO₃ in 2 ml H₂O und 23 ml AcOH) zugetropft und 0,32 ml cone. Schwefelsäure zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird Wasser zugesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 7«-Brom-2/;',3p'-diacetoxy-5u-pregnan-6,20-dion schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei 173,5 bis 174,5" C.

h) 2,4 g des obigen Bromdions werden in 25 ml Dimethylformamid, 0,72 g Lithiumcarbonat und 0,44 g Lithiumbromid 3'/₂ Stunden bei 120 "C gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingegossen, mit Mcthylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung neutral gewaschen und eingedampft. Das so erhaltene 2/i,3/i-Diacetoxy-5«-pregn-7-en-6,20-dion wird aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert; F. 225 bis 226"-·C; UV: ,^₃ = 13400.

i) 300 mg 2/*,3/i-Diacetoxy-5u-pregn-7-en-6,20-dion werden in 5 ml Dioxan mit 90 mg Selendioxyd 8 Minuten bei 90^&C unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird durch präparative Schichtchromatographie vom Selen befreit. Das so erhaltene 14-Hydroxy-2/>',3/j'-diacetoxy-5«-pregn-7-en-6,20-dion schmilzt nach Umkristallisation aus lsopropyläther bei 248 bis 250,5° C.

k) 120 mg M-Hydroxy^/^/i-diacetoxy-Sa-pregn-7-en-6,20-dion werden in 3 ml Chloroform gelöst und mit 10 ml l%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung 2¹ 1₄. Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wird eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2/i,3/j, 14-Trihydroxy-5/)-pregn-7-en-6.20-dion schmilzt bei 235 bis 236"C.

Claims (6)

oder Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5/<-H-6-Ketosteroiden der Teilformel I

(D

in der R¹ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe mit /»'-Konfiguration. R² eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R¹ und R-. falls der Substituent R² /«-Konfiguration aufweist, zusammen auch eine Alkylendioxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein entsprechendes 5«-H-6-Ketosteroid dutch Energiezufuhr in Gegenwart von Katalysatoren oder in Abwesenheit von solchen oder

b) ein entsprechendes 5,6-Oxidosteroid in Gegenwart eines sauren Katalysators

zu einem 5/i-H-6-Ketosteroid der Teilformel I umlagert und gewünschtenfalls anschließend anwesende Acylreste verseift, eine Alkylendioxygruppe spaltet oder freie Hydroxygruppen aeyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung eines 5/i-H-6-Ketosteroids der'allgemeinen Formel Ha

(Ha)

R² H

35

40

in der R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die gestrichelte Bindung eine fakultative Bindung ist, R³ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R einen der Reste

-COCH₃
— CH-COOZ

CH₃

— CH — (CH₂J₃ — CH(CH₃),

CH₃

-CH-(CH₂J₃-C(CH₃), OY

- CH — CH — (CH₂), — CH(CH₃J₂ CH₃ OY

— CH — CH — (CH₂), — C(CH₃J₂ CH₃ OY OY

55

60

65 -CH-(CH₂J₂-COOZ
CH₃

(Z bedeutet Wasserstoff oder einen Alkvlrest und Y Wasserstoff, einen Acyl- oder einen Ätherrest) oder einen Rest

— CH-CHO
CH₃

in freier oder funktionell abgewandelter Form bedeutet, ein 5«-H-6-Ketosteroid der allgemeinen Formel 11

(11)

R² H

in der R, R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben und in der die gestrichelt gezeichnete Bindung eine fakultative Bindung ist. als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 5,i-H-6-Ketosteroids der allgemeinen Formel lila

Ulla)

in der R, R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben, ein 5,6-Oxidosteroid der allgemeinen Formel III

(III)

in der R, R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Präparate mit hormonalen Eigenschaften, enthaltend ein 5/i-H-6-Ketosteroid der allgemeinen Formel Ha als wirksamen Bestandteil neben geeigneten, nichttoxischen, inerten, in solchen Präparaten an sich üblichen festen und flüssigen Träger- und/oder Füllstoffen.

5. 2/i,3/i - Diacetoxy - I⁷ - 5/f - pregnen - 6 - on-20-carbonsäure.

6. 2/J,3/i,14« - Trihydroxy - 5/i - pregn - 7 - en-6,20-dion.

— CH — CH — (CH₂)₂ — C(CH₃J₂

CH₃ OY
OY

OY

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5//-H-6-Ketosteroiden der Teilformel I

(I)

in der R¹ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe mit /j-Konfiguration, R² eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R¹ und R², wenn der Substituent R² /f-Konfiguration aufweist, zusammen auch eine Alkylendioxygruppe darstellen, und insbesondere von 5/i-H-6-Ketosteroiden der allgemeinen Formel Ia

'5

— C — CH — (CH₂J₂ — C(CH₃J₂
CH₃ OY OY