DE1073492B - Verfahren zur Herstel lung von 6 Methylsteroidverbmdungen - Google Patents
Verfahren zur Herstel lung von 6 MethylsteroidverbmdungenInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylsteroidverbindungen, bei dem man 6-Ketosteroidverbüidungen
(I) in die entsprechenden Olefinverbindungen (II) überführt, deren katalytischeReduktion
die entsprechenden 6-Methylsteroidverbindungen (III) liefert. Das Verfahren verläuft nach dem folgenden vereinfachten
Schema:
III
Es ist bekannt, Olefinverbindungen aus den entsprechenden
Ketonen dadurch herzustellen, daß man auf ein Keton ein Triphenyhnethylphosphoniumsalz in Gegenwart
einer Alkyl- oder Arylhthiumverbindung einwirken
läßt (Wittig, Chem. Ber„ Bd. 87, 1954, S. 1318). Es ist jedoch noch nicht bekannt, dieses Verfahren in Verbindung
mit einer katalytischen Reduktion des gebildeten Olefins für die Herstellung von 6-MethyIsteroidverbindungen
anzuwenden, von denen einige, insbesondere das 6a-Methyl4(2)-dehydrocortisol und das 6a-Methyl-9afluor-l(2)-dehydrocortisol,
wie aus der Literatur bekannt, eine corticosteroide Wirkung aufweisen, die derjenigen
der entsprechenden nicht methylierten Verbindungen deutlich überlegen ist.
Nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren wird im allgemeinen die Methylgruppe am Ende der
Synthese eingeführt, wofür Produkte verwendet werden müssen, die nur durch sorgfältige Durchführung einer
großen Anzahl von Synthesestufen zugänglich sind, so daß sich Ausbeuteverluste sehr stark auswirken, um so
mehr, als hierbei die gegenüber den verwendeten Reagentien empfindlichen Gruppen geschützt werden müssen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dagegen die Methylgruppe vorzugsweise in die
6-Stellung von im Handel leicht erhältlichen Verbindungen,
wie Cholesterin, trajis-Dehydroandrosterans,
16-Bregnenolon, Hyodesoxycholsäure oder Desoxycholsäure,
eingeführt. Diese Verbindungen können anschließend nach in der Steroidchemie an sich bekannten Verfahren
in die 6-Methylderivate von androgenen, gestagenen oder corticoiden Hormonen übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Ketosteroidverbindungen können, soweit sie noch nicht beschrieben
sind, nach an sich bekannten Verfahren durch Oxydation einer natürlichen oder durch biologische Hydroxylierung
mit Hufe eines geeigneten Mikroorganismus erzeugten 6-Oxysteroidverbindung oder auch durch Überführung
Verfahren zur Herstellung
von 6-Methylsteroidverbindungen
von 6-Methylsteroidverbindungen
Anmelder:
Les Laboratoires Frangais
de Chimiotherapie,
Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Frankreich, vom 18. Februar 1958
Frankreich, vom 18. Februar 1958
Dr. Georges Muller, Nogentr Seine (Frankreich),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
einer in 5(6)-Stellung ungesättigten Steroidverbindung in das 6-Nitroderivat und Reduktion derselben zum 6-Keton
der AHoreihe (Ringe A/B-trans) erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl auf die 6-Ketosteroidverbindungen der AHoreihe (Ringe A/B-trans)
als auch die der Normalreihe (Ringe A/B-cis) angewandt werden. Es sei darauf hingewiesen, daß während
der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens andere als 6-ständige Keto-, Aldehyd-, Alkohol- oder
Säuregruppen der als Ausgangsstoff verwendeten Steroidverbindungen in Form von Derivaten dieser Gruppen geschützt
werden müssen, aus denen man sie nach der Einführung der 6-Methylgruppe entweder sofort oder im
Verlauf der Synthese leicht wieder zurückbilden kann.
Vorteilhafterweise schützt man die Hydroxylgruppen in Form ihrer Ester und die Keto- oder Aldehydgruppen1 in
Form ihrer Ketale oder Enoläther.
Je nach eier Art des angewandten Katalysators kann
das Produkt der Hydrierung der 6-Methylenverbindungen ein Gemisch darstellen, indem die 6a- oder 6/?-Form überwiegt.
Für die weitere Verarbeitung ist es nicht erforderlich, die eine oder die andere Form zu isolieren, da die
6a-Form die stabilere ist und sieh in alkalischem Milieu von selbst bildet, wenn sie mit der 4(5)-ständigen Doppelbindung
konjugiert ist, die die meisten therapeutisch verwendeten. 3-Ketosteroidverbindungen enthalten.
Man erhält so nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus dem Acetat des 6-Ketocholestan-3/§-ols das
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3 4
Acetat des o-Methylcholestan-S/S-ols, das man mit Chrom- Form von 13,5 ecm einer 14,8%igen Lösung dieser Ver-
säure zum 3/S-Acetoxy-6-methylandrostan-17-on oxy- bindung in Äther zu. Das Gemisch färbt sich gelb, wird
dieren kann. Letzteres kann man nach Verseifung durch dann orangefarben und schließlich hellbraun. Nach
Behandlung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von lstündigem Sieden unter Rückfluß gibt man unter Rühren
Benzylalkohol nach Patent 963 875, anschließende 5 2g S/J-Acetoxycholestan-o-on ßiergestellt nach Fieser,
doppelte Bromwasserstoffabspaltüng aus dem gebildeten Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 76, 1954, S. 532, vom
2,4-Dibrom-6-methylandrostan-3,17-dion und Reduktion F. = 130° C; [α]!? = —12° (c = 0,5% in Chloroform)]
der 17-ständigen Ketogruppe nach an sich bekannten zu und erhitzt eine weitere Stunde zum Sieden unter
Verfahren in das 6-Methyl-l (2)-testosteron überführen. Rückfluß, ohne das Rühren zu unterbrechen. Nach dem
Durch Veresterung der Hyodesoxycholsäure zum io Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 20° C gibt man
Methylester und Umsetzung des letzteren mit Phenyl- Wasser zu, säuert mit Salzsäure bis pH 1 an, trennt die
magnesiumbromid erhält man nach Acetylierung mit Schichten, extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit
Essigsäureanhydrid das 3a,6a-Diacetoxy-24,24-diphenyl- Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen
23-cholin. Diese Verbindung verseift man zum 24,24-Di- .Schichten mit Wasser.und.Natriumbicarbonat, trocknet
phenyl-23-cholen-3a,6a-diol, das man nach den in der 15 über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Da
Literatur für die Hyodesoxycholsäure beschriebenen Ver- während dieser Maßnahmen eine teilweise Entacetyfahren
selektiv zum 24,24-Diphenyl-23-cholen-3a-ol-6-on lierung des Produkts eingetreten ist, wird es erneut
oxydieren kann. Das erfindungsgemäße Verfahren er- acetyliert, indem man es 1 Stunde mit 12 ecm Essigsäuremöglicht nun nach erneuter Acetylierung die Überführung anhydrid und 15 ecm Pyridin auf 60° C erwärmt. Man
dieser Verbindung in das 3a-Acetoxy-6-methyl-24,24-di- 20 engt im Vakuum auf einige ecm ein, gibt 2 ecm Wasser
phenyl-23-cholen, das nach der Durchführung des von . zu, läßt Y4 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehen
Megster, Ehmann, Neher, Miescher, HeIv. CMm. und nimmt mit Petroläther (Siedebereich 50 bis 70° C)
Acta, Bd. 28, 1945, S. 1252, und Meystor, Wettstein, auf, wodurch das Methylensteroid extrahiert wird, ohne
HeIv. Chim. Acta, Bd. 30, 1947, S. 1037, beschriebenen daß ein als Nebenprodukt bei der Reaktion gebildetes
Abbaues das 3a-Acetoxy-6-methyl-pregnan-20-on liefert. 25 Harz in Lösung geht. Der Petrolätherextrakt wird mit
Diese Verbindung kann nach dem in Patent 963 875 be- In Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser
schriebenen Verfahren durch Verseifung und Bromoxy- gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließdation
in das 4-Brom-6-methylpregnan-3,20-dion über- lieh über etwas neutralem Aluminiumoxyd nitriert, das
geführt werden, das bei der Bromwasserstoffabspaltung die Verunreinigungen zurückhält.
mit einer Pyridinbase das 6-Methylprogesteron ergibt. 30 Man dampft zur Trockne ein und bringt aus Äthoxy-
Man kann aus diesem 3a-Acetoxy-6-methyl-pregnan-20-on methanol zur Kristallisation. Nach dem Trocknen erhält
auch die 6-Methyl-Substanz S nach Arbeitsweisen her- man 1,6 g der Methylenverbindung, was einer Ausbeute
stellen, die in der Literatur (Masson, »Substances na- von 80% entspricht. F. = 127 bis 128° C. Zur Analyse
turelles de synthäse«, Bd. 6,1953, S. 52) für die Herstellung kristallisiert man aus einem Äther-Methanol-Gemisch um
der Substanz S aus dem Pregnen-3-ol-20-on in so aus- 35 und erhält ein Produkt vom F. = 128° C; [α]!? = —6°
reichendem Maße beschrieben sind, daß sie hier nicht (c = 0,5% in Chloroform), das in Methanol sehr wenig
wiederholt zu werden brauchen. Durch biologische Hy- löslich, in Petroläther löslich und in Äther und Chloroform
droxylierung der 6-Methyl-Substanz S kann man dann stark löslich ist und im Vakuum bei etwa 100° C subli-
zum 6-Methylcortisol gelangen. miert.
Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß 40
man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgehend Analyse: C30H60O2 = 44^,70.
von wohlfeilen und bisher noch nicht verwendeten Aus- Berechnet C 81,4°/ , H 11,4°/ , O 7,2°/ ;
gangsstoffen, wie der Hyodesoxycholsäure, zu den gefunden C 81,6%', H 11,5%', O 7,8%.'
6-Methylderivaten von 3-Ketosteroidverbindungen, die
4(5)- und/oder l(2)-ständige Doppelbindungen erhalten, 45 Diese Verbindung ist neu.
gelangen kann.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsge- b) Reduktion der Methylenverbindung
mäße Verfahren. Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Ketone wird ein Schutz nicht be- Ein Gemisch aus 1 g Aktivkohle, 50 ecm destilliertem gehrt. 50 Wasser, 1 g Kaliumacetat und 0,5 ecm einer 20%igen
mäße Verfahren. Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Ketone wird ein Schutz nicht be- Ein Gemisch aus 1 g Aktivkohle, 50 ecm destilliertem gehrt. 50 Wasser, 1 g Kaliumacetat und 0,5 ecm einer 20%igen
Man kann insbesondere die Art der Alkyl- oder Aryl- wäßrigen Lösung von Palladiumchlorid wird mit Wasser-
lithiumverbindung, in deren Gegenwart man die Ein- stoff gesättigt, abgesaugt und mit Wasser, Alkohol und
.wirkung des Triphenyhnethylphosphoniumhalogenids vor- schließlich Essigsäureäthylester gewaschen,
nimmt, verändern, die katalytische Reduktion der Me- In eine Lösung von 1 g S/S-Acetoxy-o-methylenchol-
thylengruppe zur Methylgruppe mit Hilfe anderer 55 estan in 100 ecm Essigsäureäthylester gibt man die wie
Katalysatoren als der angegebenen durchführen und die vorstehend beschrieben bereitete Palladiumkohle und
Temperaturen oder die Art der Lösungsmittel abwandern, hydriert. Danach saugt man von der Kohle ab, wäscht
ohne deshalb aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Waschflüssigkeit
Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block mit dem Filtrat, dampft ein und erhält schließlich nach
Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. 60 Kristallisation aus einem Äther-Methanol-Gemisch 800 mg
6-Methylcholestan-3/3-ol vom F. = 120° C. Durch Um-
_ . . . . kristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine
ΰ eispiei 1 Produkt vom F. = 142° C und [α] %° = -10° (c = 0,5 %
Herstellung von S/J-Acetoxy-o-methylcholestan aus -ψ Chloroform), das in Methanol sehr wenig löslich und in
3ß-Acetoxycholestan-6-on 65 Äther und Chloroform stark löslich ist.
. a) Herstellung der 6-Methylenverbindung Analyse: C30H52O2 = 444,72.
Man bringt 8g Triphenyhnethylphosphoniumbromid Berechnet..... C81,0%, H 11,8%, 0 7,2%;
• unter Rühren in 90 ecm Benzol ein, destilliert etwa 10 ecm gefunden C 81,0 %, H 11,7 %, O 7,6 %.
des Lösungsmittels ab und gibt dann 2 g Phenyllithium in 70 Diese Verbindung ist neu.
Herstellung des 6-Methyl-5a-androstan-3^,17-dioldipropionats
a) Herstellung des 6-Nitro-5-androsten-3/ß,17/3-diol-
dipropionats
Ein Gemisch aus 10 ecm Eisessig und 20 ecm Salpetersäure
(48° Be, d = 1,495), das auf 0° C abgekühlt ist, wird unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur
von 0° C mit 5 g 5-Androsten-3/3,17/?-diol-dipropionat
versetzt. Man beläßt noch etwa 10 Minuten bei der gleichen Temperatur und gießt dann die Lösung auf Eis. Man
wäscht das abgesaugte rohe Nitroderivat mit Wasser und nimmt es in 100 ecm Methylenchlorid auf, wäscht
den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt im Vakuum ein, gibt etwa 50 ecm
Methanol zu, engt erneut im Vakuum ein, um das Methylenchlorid zu entfernen, kühlt auf Eis und saugt ab.
Nach dem Trocknen erhält man 3,35 g (60%) des gesuchten Nitroderivats vom F. = 157° C und [α]
—104° (c = 0,5 % in Chloroform), das in Wasser unlöslich, in Methanol wenig löslich und. in Äther, Aceton und Chloroform löslich ist.
—104° (c = 0,5 % in Chloroform), das in Wasser unlöslich, in Methanol wenig löslich und. in Äther, Aceton und Chloroform löslich ist.
Analyse: C25H37O6N = 447,55.
Berechnet C 67,1 %, H 8,3 %, N 3,1 %;
gefunden C 66,9%, H 8,3%, N 3,2%.
b) Herstellung des 5
3,17-dipropionats
4,2 g des nach a) erhaltenen 6-Nitroderivats werden in 170 ecm 90%iger Essigsäure gelöst. Unter kräftigem
Rühren gibt man 16 g Zinkpulver zu und erhitzt ohne das Rühren zu unterbrechen 1 Stunde zum Sieden unter
Rückfluß. Danach kühlt man auf gewöhnliche Temperatur, saugt vom Zink ab, das mit Essigsäure gewaschen
wird, engt auf etwa ein Zehntel des Volumens ein, gibt 200 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht den Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach weitgehendem
Einengen gibt man Methanol zu, das man zur Entfernung des Methylenchlorids teilweise abdestilliert, kühlt auf
Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält so 2,7 g (70%) 5a-Androstan-3^,17/3-diol-6-on-dipropionat vom F. =
188° C und [a] 2S = -40° (c = 0,5 % in Chloroform), das
in Wasser unlöslich, in Methanol wenig löslich und in Äther, Aceton und Chloroform löslich ist.
Analyse: C25H38O6 = 418,55.
Berechnet C 71,7%, H 9,15%, O 19,1%; go
gefunden C 71,9%, H 9,0<>/0, O 19,4%.
c) Herstellung des 6-Methylen-5a-androstan-3/?,17/?-
diol-dipropionats
diol-dipropionats
2,7 g der nach b) erhaltenen 6-Ketoverbindung werden nach der im Beispiel 1, a) beschriebenen Arbeitsweise mit
einem Reaktionsgemisch behandelt, das man aus 11,5 g Triphenyhnethylphosphoniumbromid in 125 ecm Benzol
und einer Lösung von 2,75 g PhenyUithium in Äther
= erhält. Nach der wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführten
Extraktion und erneuten Veresterung des Extrakts mit Propionsäureanhydrid und Pyridin nimmt
man das rohe Propionyiderivat in 250 ecm Petroläther auf, worin ein bei der Reaktion als Nebenprodukt entstandenes
Harz nicht in Lösung geht. Der Extrakt wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei
man zunächst mit Petroläther und dann mit Methylenchlorid eluiert. Die Methylenchlorideluate liefern nach dem
Eindampfen zur Trockne 2,7 g der gesuchten rohen 6-Methylenverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus
Petroläther (Siedebereich 38 bis 48° C) erhält man das reine Produkt vom F. = 128° C und [a] 2S = —29°
(c = 0,5 % in Chloroform).
Analyse: C26H40O4 = 416,58.
Berechnet C 75,0%, H 9,7%, O 15,4%;
gefunden C 74,9 «/„, H 9,7 °/0, O 15,5%.
Dieses Produkt ist neu.
d) Herstellung des 6-Methyl-5a-androstan-3ß,17jS-diol-dipropionats
1 g des nach c) erhaltenen 6-Methylen-Sa-androstan-3/?,17/3-diol-dipropionats
wird in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle, die wie im Beispiel 1, b) beschrieben hergestellt wurde, unter den ebenfalls dort angegebenen
Bedingungen hydriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,52 g o-Methyl-Sa-androstan-Sß,^-
diol-dipropionat vom F. = 103° C. Zur Analyse kristallisiert man erneut aus Methanol um und erhält das Produkt
in Form farbloser Prismen vom F. = 105° C und [a] 2S =
—26° (c = 0,5% in Chloroform), die in Wasser unlöslich und in Aceton, Benzol und Chloroform stark löslich sind.
Analyse: C26H42O4 = 418,6.
Berechnet C 74,6%, H 10,1 %, O 15,3%;
gefunden C 74,9%, H 9,9%, O 15,3%.
Diese Verbindung ist neu.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methylsteroidverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein natürliches oder synthetisches 6-Ketosteroid der
Normal- oder Alloreihe ein Triphenylmethylphosphoniumsalz in einem inerten Lösungsmittel und in
Gegenwart einer Alkyl- oder Arylh'thiumverbindung einwirken läßt, die gebildete Methylenverbindung
nach dem Ansäuern durch Extraktion mit Lösungsmitteln isoliert, durch Kristallisation oder Chromatographie
reinigt und der katalytischen Hydrierung unterwirft und die erhaltene 6-Methylsteroidverbindung
durch Kristallisation oder Chromatographie reinigt und gegebenenfalls die stereoisomeren Formen
voneinander trennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triphenylmethylphosphomumsalz
das Bromid und als Arylhthiumverbindung PhenyUithium verwendet.
© 909710/549 1.60
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1073492B true DE1073492B (de) | 1960-01-21 |
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ID=597746
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DENDAT1073492D Pending DE1073492B (de) | Verfahren zur Herstel lung von 6 Methylsteroidverbmdungen |
Country Status (1)
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DE (1) | DE1073492B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012123324A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Syngenta Participations Ag | Androstanediol derivatives as plant growth regulator compounds |
-
0
- DE DENDAT1073492D patent/DE1073492B/de active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2012123324A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Syngenta Participations Ag | Androstanediol derivatives as plant growth regulator compounds |
CN103415529A (zh) * | 2011-03-11 | 2013-11-27 | 先正达参股股份有限公司 | 作为植物生长调节剂化合物的雄甾烷二醇衍生物 |
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