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Verfahren zur Darstellung von 3-Oxy-17-ketoverbindungen der Androstanreihe
aus Sterinen Es ist bereits bekannt, daß man durch Abspalten der Seitenkette von
Sterinen zu Verbindungen der Androstanreihe gelangt. Die dafür gebrauchten Oxydationsmittel
waren stets Chromsäure, wenn es sich um gesättigte Seitenketten handelte. Ozon wurde
angewendet, wenn ungesättigte Seitenketten vorhanden waren. Alle älteren Arbeiten
zogen lediglich die bei der Reaktion entstandenen sauren Fraktionen und aliphatischen
Ketone in den Kreis der Untersuchungen.
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R u z i c k a (Helvetica Chimica Acta 1934, Bd.17, S.1389) gelang
es in einer Reihe neuerer Untersuchungen, aus den Produkten der Chromsäureoxydation
von gesättigten Sterinen die Ätiocholanone zu isolieren, die bei gänzlicher Entfernung
der Seitenkette entstehen; er wies den Weg zur künstlichen Darstellung einer Reihe
von Substanzen, die eng mit dem Testikelhormon verwandt sind.
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B u t e n a n d t (Zeitschr. f. physiol. Chem. 1935 Bd. a37, S.71)
und R u z i c k e (Helv. Chim. Acta 1935 Bd.18, S.986) zeigten wenig später in fast-
gleichzeitigen Arbeiten, daß die dibromierten Acetate gewisser natürlicher Sterine
mit dem gleichen Erfolg der Chromsäureoxydation unterworfen werden können und dabei
zum 3-Oxy-,-5, 6-ätioallocholenon führen, einem Körper, der im Männerharn vorkommt
und auch unter dem Namen trans-Dehydroandrosteron bekannt ist.
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Die Chromsäureoxydation, wie sie von den genannten Autoren und später
auch von anderen (F,e r n h o 1 z, Journ. Amen Chen1. Soc. 1935, Bd.57, S.15°5;
Dirscherl, Zeitschr. f. physiol. Chem. I935, Bd. a35, S. I angewandt wurde, hat
jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß der größte Teil der ursprünglich gebildeten
Ringketone zerstört wird, so daß die besten, für diese wertvollen Substanzen bisher
angegebenen Ausbeuten unter 3 % bleiben.
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Vorliegende Erfindung zur Herstellung von Oxyketonen durch systematischen
Abbau von Sterinen stützt sich auf die interessante Feststellung, daß Bleitetraacetat
die Eigenschaft besitzt, bei der Einwirkung in essigsaurer Lösung auf die Ester
halogenierter Sterine, wie Cholesterin, Sitosterin, Cinchol usw., Was= serstoffatome,
d. h. im wesentlichen nur an tertiäre Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoff und
hier wiederwn insbesondere oder ausschließlich solchen der Seitenkette, durch die
Acetoxygruppe entsprechend folgendem Reaktionsschema zu ersetzen
| Pb (OCOCH3)4 -;- R3-CH-r R.; . C (OCOCH3) -f- CH,COOH -f- Pb
(OCOCH,).,. |
Die so gebildeten tertiären Acetate lassen sich durch Verseifen in tertiäre Alkohole
überführen, die eine weitere sekundäre Alkoholgruppe in der 3-Stellung des Moleküls
tragen.
Wenn man nun eine z. B. essigsaure Lösung dieser gemischten Alkohole in Gegenwart
einer kleinen Menge einer Mineralsäur,
| oder einer anderen starken Säure, wie z |
| von p-Toluolsulfonsäure, erwärmt, erfo@t' |
| unter Eliminierung der tertiär gebundeep; |
| Hydroxylgruppe Wasserabspaltung, währem |
die sekundäre Hydroxylgruppe in 3-Stellung erneut acyliert wird. Man erhält so ein
Gemisch ungesättigter Sterinester, die durch Ozonbehandlung nach hierfür typischen
Methoden und nachfolgende Spaltung der Ozonide in ein Gemisch von Säuren und Betonen
übergeführt werden können, unter denen sich in bedeutender Menge das dem Ausgangsmaterial
entsprechende Ätiocholanon neben dem 1%-fethylketon mit 21 C-Atoinen befindet. Auch
gewisse Anteile an Aldehyden können nebenher entstehen. Wenn man auf die Gewinnung
des schwieriger zu isolierenden Methylketons keinen Wert legt, so gestaltet sich
die Aufarbeitung der Oxydationsprodukte bedeutend einfacher, wenn man die Aldehyde
zunächst zu Säuren oxydiert. Dies kann z. B. durch Behandlung der Ozonide mittels
Chromsäure nach der von H a r r i e s und Adam (Berichte der deutschen chemischen
Gesellschaft, Bd. ao, S. 103,1) empfohlenen Methode geschehen. Hierbei wird aber
gleichzeitig das Metliylketon mit den 21 CAtomen zerstört.
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Führt man die so beschriebenen Reaktionen vom dichlorierten Cholesterin
ausgehend durch, so erhält man schließlich nach Enthalogenierung und Behandlung
mit Ketoreagenzien als Hauptprodukt die Ketoverbindung des Acetats oder sonstigen
Esters des J-5, 6-trans-Dehydroandrosterons, beispielsweise das Semiearbazon des
Acetats vom Schmelzpunkt 268 bis 27o° (unkorr.). Diese Verbindung läßt sich leicht,
z. B. durch Umkristallisieren in Pyridin, reinigen. Durch Verseifung erhält man
das trans-Deliydroandrosteron.
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Beispiel 'i Zu einer auf 6o bis 7o- erwärmten und dauernd lebhaft
gerührten Lösung von i ooo g Dichlorcholesterinacetat (2 Mol) in 7 1 Eisessig werden
in kleinen Anteilen im Verlauf von i bis 11/2 Stunden 184g (2;:; Mol) Mennige gegeben.
Das gebildete Bleitetraacetat wird jeweils sofort verbraucht; wenige Minuten nach
Zugabe der letzten Portion ist die Reaktion beendet.
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Man kühlt ab und sammelt auf dem Filter nicht weiter umgesetztes dichloriertes
Acetat, das, durch frisches Dichlorcholesterinacetat wieder auf i ooo g ergänzt,
der gleichen Behandlung unterworfen wird. So verfährt man dann noch dreimal, so
daß die Reaktion im ganzen fünfmal durchgeführt wird, wobei insgesamt 2ooo g Dichlorcholesterinacetat
in die Reaktion eingeführt werden. Aus den vereinigten Mutterlaugen der fünf einander
folgenden Operationen wird das Blei durch Zu-
| '' ,@ e der berechneten Menge 2ofach normaler |
| als Bleisulfat entfernt, worauf |
| 'v säure |
| flltrierte essigsaure Lösung im Vakuum |
| ' `nzentriert wird; hierbei werden nochmals |
gewisse Mengen von dem viel schwerer als das acetoxylierte Produkt löslichen dichlorierten
Cholesterinacetat zurückgewonnen, die zusammen mit dem den 5. Reaktionsansatz nicht
umgesetzt wieder verlassenden Dichlorcholesterinacetat etwa i ooo g betragen. Man
fällt nach Filtration durch Eingießen in Wasser, nimmt in Äther auf, wäscht die
ätherische Lösung wiederholt mit Wasser und erhält nach Abdestillieren des Äthers
eine zähe, farblose Masse (740,-", die als solche keine Neigung zur Kristallisation
zeigt.
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Man löst die Masse in der 7- bis Machen Menge absoluten Alkohols,
versetzt mit 5 o,oiger Schwefelsäure und kocht etwa 2 Stunden am Rückflußkühler
zur \'erseifung des Essigsäureesters. Nach Neutralisation der alkoholischen Lösung
wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand i Stunde unter Rückfluß mit Eisessig,
der 30 g kristallisierte Phosphorsäure pro Liter enthält, gekocht. Man gibt
hierauf unter Berücksichtigung des bei der Wasserabspaltung freigemachten Wassers
eine für die Wiederacetylierung der alkoholischen Hydroxylgruppe in Stellung 3 ausreichende
Menge Essigsäureanhydrid zu, in der Praxis etwa die halbe Gewichtsmenge der verbrauchten
Mennige, kocht noch i Stunde am Rückflußkühler und isoliert dann das Produkt in
der hierfür üblichen Art.
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Von dem als nicht kristallisierende braune Masse anfallenden Rückstand
(68o g) werden dann nach Ro s e n m u n d (Zeitschr. f. arigew. Chemie 1924, Bd.37,
S.54) die Doppelbindungen titriert. Die Bromzahl zeigt, daß etwa 4o bis 6oo,'o des
Produktes ungesättigter Natur ist. Man löst in Eisessig und leitet durch die Lösung
einen Strom ozonierten Sauerstoffs, der so viel Ozon enthält, als 'zur Ozonierung
aller Doppelbindungen erforderlich ist. Darin gibt man eine solche Menge einer 5@@oigerl
Lösung von Chromsäureanhydrid in Essigsäure zu, daß auf jedes angelagerte Ozonmolekül
i Mol Chromsäureanhydrid kommt. Man läßt zunächst etwa 24 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur stehen, dann erwärmt man langsam auf 6o°, bei welcher Temperatur dann
noch 2 Stunden gehalten wird. Hierauf wird ein großer überschuß an Zinkfeile hinzugegeben
und bis zur vollständigen Enthalogenierung gesch üttelt.
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Zur Vermeidung einer schädlichen Wirkung des Zinkchlorids bei der
nachfolgenden Destillation
wird eine Lösung von Bleiacetat in Essigsäure
in geringem überschuß zugegeben. Man filtriert vom Bleichlorid ab und dampft das
Filtrat im Vakuum ein.
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Der Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen, die Lösung wird
mit Wasser ge= waschen und dann mit -einem überschuß normaler Natronlauge geschüttelt;
dann wird zentrifugiert. Die isopropylätherische Lösung der Neutralfraktion wird
zur Trockne verdampft, der Rückstand in Alkohol aufgenommen und die alkoholische
Lösung in üblicher Weise mit Semicarbazidacetat im überschuß behandelt. Es scheidet
sich rasch ein Rohsemicarbazon ab, das man mit Alkohol, Äther und schließlich mit
Wasser wäscht und das nach erforderlichenfalls mehrmaliger Umkristallisation aus
Pyridin den konstanten Schmelzpunkt von 268 bis 270' (unkorr.) besitzt. Ausbeute
6o bis 8o-. Es stellt das Semicarbazon des Acetats des trans-Dehydroandrosterons
vor, aus dem letzteres z. B. durch Behandlung mit wäßrig-alkoholischer ScliivefQlsäure
leicht gewonnen werden kann. Beispiel 2 1176 g Dibromocholesterinacetat werden,
wie in Beispiel i, acetoxyliert. Nach dem Abdestillieren des Äthers erhält man eine
zähe Masse von 840g- Man verseift mit alkoholischer Schw efelsätire, wie in Beispiel
i, neutralisiert und entwässert nach Abdestillieren das Lösungsmittel durch einstündiges
Kochen unter Rückfluß mit 70 g Toluolsulfonsäure in 11 wasserfreier
Essigsäure. Man erhält nach erneutem Acetylieren der alkoholischen Hydroxylgruppe
in Stellung 3 einen Rückstand von 612 g. Eine Aufarbeitung nach Beispiel
i ergibt schließlich 5o g Semicarbazon des Acetats des trans-Dehydroandrosterons.
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 527g Dichlorositosterinaeetat in 40o ccm Eisessig
werden im Laufe von 11/2 Stunden i o g Mennige hinzugefügt. Nach dem Aufarbeiten
gemäß Beispiel i erhält man 35 g acetoxyliertes Produkt. Nach dem Verseifen wird
i Mol Wasser durch mehrstündiges Kochen mit 21 wasserfreier Ameisensäure abgespalten.
Nach dem Aufarbeiten erhält man 2,4 g trans-D ehydroandrosteronacetatsemicarbazon.
Beispiel 4 430 g Dihydrocholesterinacetat werden nach Beispiel i unter Fortlassen
der Enthalegonierungsmaßnähme behandelt. Man erhält 32 g Isoandrosteronacetatsemicarbazon.