DE734563C

DE734563C - Verfahren zur Herstellung von Androsteron

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Publication number: DE734563C
Application number: DEM134678D
Authority: DE
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1935-04-16
Filing date: 1935-04-16
Publication date: 1943-04-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Androsteron In.derZeitschriftfür physiologischeChemie, Band ihr (19z6), Seite Soff., konnten Wieland, Schlichting und. Jacobi den systematischen Abbau der Seitenkette der Cholansäure durchführen. Sie gelangten dabei zur Ätiocholansäure, die bei der Grignardierung das Diphenylcarbinol liefert. Dieses geht schon bei der Zersetzung der @ Grignardv erbindung unter Verlust von i Mol Wasser in einen ungesättigten Kohfenwasserstoff über, welchem die Verfasser die Formel C18H3oC = C (C, H5), zuerkennen. Wird dieser mit Chromsäure oxydiert, so entsteht unter Öffnung des Ringes D die Ätiobiliansäure.
Die Gallensäuren, die dem Wielandschen Abbau unterworfen wurden, tragen im Molekül keine IIydroxylgruppen. Da j a durch dieses Verfahren eine neue Hydroxylgruppe im Molekül entsteht, die bei. der anschließenden Oxydationsbehandlung als Angriffspunkt dient, mußte der Fachmann bei Ausgangsstoffen, :die bereits eine Hydroxylgxuppeenthalten, etwa in Stellung 3, Komplikationen erwarten. Es -wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von der 3-Oxy allocholansäure durch dreimalige Anwendung des W ielandschen Abbaus über die N or- und die Bisnorverbindung zur 3-Oxyätioallocholansäure gelangt. Aus dein Ester dieser Säure, der gegebenenfalls noch acyliert. vorzugsweise acetyliert ist, gewinnt man durchUmsetzung mit Grignardverbindungen, z. B. mit Phenylmagnesiumhalogenid, und Wasserabspaltung das 3-Oxyätioallocholyldiphenylmethen,- dessen Lösung man der Einwirkung von Ozon aussetzt. Aus dem so gewonnenen Reaktionsgemisch läßt sich das darin enthaltene Androsteron nach dafür üblichen Verfahren abtrennen.

Es gelingt so durch die beschriebene'Reaktionsfolge, . von einem leicht zugänglichen Ausgangsmaterial aus in überraschender `ZTeise und in guter Ausbeute zu dem männlichen Keimdrüsenhormon Androsteron zu gelangen. Die Reaktionsfolge sei durch die nachstehenden Formelbilder erläutert.

Die einzelnen Verbindungen sind ini Schema

und in der folgenden Beschreibung mit rönii-

schen Ziffern, die Reaktionen mit arabischen

Ziffern bezeichnet. Alle im Laufe des svste-

matischeri Abbaus gewonnenen Zwischenpro-

dukte (Formeln 1I bis V) sind bisher in 'der

Literatur noch nicht beschrieben.

Die ersten Reaktionsstufen des zu bespre-

chenden Verfahrens (Stufen i lins 3) bestehen

in einem dreimal wiederholten Wielandschen

Abbau. Dieses. Abbauverfahren (Zeitschrift

für physiologische Chemie.. Bd. 161 [i931,

S. Q6 und 10a) besteht darin, den Säureester

mit inagnesiumorganischen Verbindungen,

vorzugsweise finit Plienyl- oder Metliylinagne-

siumhalogenid, in das tertiäre Carbinol zti

verwandeln und dieses zti oxydieren. Für die

Oxydation intili im Falle der vorliegenden

Erfindung die sekundäre Oxygruppe in Stel-

lung 3 acyliert, vorzugsweise acetyliert sein.

Für die Umsetzung mit magnesiutnorgani-

schen Verbindungen kiinnen Produkte niit

freier und solche finit veresterter Oxygrupl>e

gleich vorteilhaft verwendet werden. Man

erhält in jedem Falle ein Carbinol mit freier

Oxygruppe in Stellung 3. Zur Oxydation

nnuli das Carliiri@@l also nochmals acvliert

werden.

Wieland und Mitarbeiter haben in der

oben angegebenen Arbeit die Cholansäure in

drei Stufen zur Ätiocholansäure abgebaut.

'Fertiliolz (Annalen der Chemie, Bd. 50;

1.19331, S. 136) hat diesen Allau auf die

\orallocholansäure übertragen. In ähnlicher

Weise gelang T s c h e s c h e (Berichte der

Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. (>N,

[i9331, S. 9) die Überführung der Bisrior-

allocholansäure in die Ätioallocholansäure.

Es ist als wesentlich hervorzuheben, da!; hei

diesen bekannten Arbeiten mit liy(lroxvlfreien

Ausgangssäuren gearbeitet wurde. Durch die

Anwesenheit der Oxygruppe in Stellung 3

waren Komplikationen zu erwarten. Es ist

deshalb überraschend, dal3 die Reaktion in

der hier beschriebenen Abbaureihe finit guten

Ausbeuten durchgeführt werden konnte.

Die vierte Stufe des Verfahrens nach der

Erfindung besteht ohne Analogie zu denn vorn

U' i e 1 all d und Mitarbeitern durchgeführten

Abbau darin, den Ester, insbesondere den

Methylester, dergegehenerifallsacylierten, vor-

zugsweise acetvlierten 3-Oxvätioallocitola!i-

säure noch einmal finit einem L'berschul.l einer

niagriesiuniorganischen Verbindung, z. B.

Plienvlmagnesiumhalogeriid, tiniztisetzen. 1's

bildet sich ein disuhstituiertes Carhinol, im

speziellen Falle ein Diphenylcai-hinol, (las bei

geeigneter Aufarbeitung unter etwas energi-

schen Bedingungen, z. B. wenn destilliert

wird, Wasser abspaltet und sofort das in

Formel V dargestellte 3-Oxvä tioallocliolyl-

diplienylinetheh liefert.

Diese Verbindung wird in der letzten Stufe

(@) der Reaktionsfolge an der Doppelbindung

mit Ozon nach der üblichen Methode (in

Lösung) aufgespalten. Es ist dabei natürlich

wieder zweckmäßig, die Oxygruppe in Stel-

lung 3 durch Acylieren, insbesondere Acetv-

lieren, vor dein Angriff des Ozons zu schützen.

In diesem Falle ist bei Isolierung des Real,-

tionsproduktes zu beachten, daß dieses die Oxygruppe in acylierter Form enthält. Durch Behandeln mit verseifenden Mitteln gewinnt man daraus nach an sich üblichen Methoden die entsprechende Verbindung mit freier Oxygruppe. Man erhält in sehr befriedigender Ausbeute das Androsteron, das leicht, z. B, über seine Verbindungen mit Ketonreagenzien, gereinigt werden kann.

Die nach der Erfindung hergestellte 3-Oxynorallocholansäure und ihre Derivate sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Die freie Säure zeigt den Schmelzpunkt 2o5 bis 207° und die Drehung [a.] n = -f- 20° (in absolutem Alkohol) : ihr Methy lester schmilzt bei 169 bis 17o° («]v in Chloroform= +-20°. Für die Zwecke der Erfindung richtet man die Isolierung der besprochenen Säure vorzugsweise so ein, daß das gut kristallisierende und leicht zu reinigende Methylesteracetat entsteht, das bei 189° schmilzt und die Drehung (aCIv = -i- 26° (in Chloroform) zeigt.
Bei der Durcharbeitung der beschriebenen Reaktionsfolge wurde festgestellt, daß man meist nicht gezwungen ist, alle genannten Verbindungen in reiner Form zu isolieren, sondern daß man die aus den einzelnen Reaktionsstufen herausgearbeiteten Rohpräparate als solche weiterverarbeiten kann.
Es wurde weiter gefunden, daß sich bei den während des wiederholten Wielandschen Abbaus vorzunehmenden Oxydationsbehandlungen der drei verschieden weit abgebauten tertiären Carbinole aus den schwerflüchtigen neutralen Anteilen des Oxydationsgemisches Androsteron isolieren läßt. Es erhöht selbstverständlich die Ausbeute an dieser Substanz beträchtlich, wenn diese Fraktionen der Oxydationsprodukte gesammelt und z. B. durch Behandlung mit Ketonreagenzien auf Androsteron verarbeitet werden.
Man erhält durch die Ausnutzung dieser Möglichkeit Ausbeuten an Androsteron aus 3-Oxyallocholansäure, wie sie durch keines der bisher bekannten Verfahren zur synthetischen Gewinnung von Androsteron erreicht werden. Z. B. haben nach dem Verfahren von Ruzicka (Helvetica Chilnica Acta, Bd. 17, S. 1395 ff.) Callow und Deanesley (Biochernical Journal, Bd.29 (19351, S. 1425 und 1426) unter besonders günstigen Bedingungen eine Ausbeute von etwa 0,2 °%o der The®rie erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von etwa 1,5 g Androsteron aus i kg Cholesterin.
Für das vorliegende Verfahren gelten FolgendeZahlen: Aus i kg 3-Oxyallocholansäure können nach den Ansprüchen i bis 5 leicht mehr als 6 g Androsteron gewonnen werden. Bei Ausnutzung der im Anspruch 6 angegebenen Möglichkeit kommt man auf 16 bis 17 g Androsteron aus i kg Ausgangsmaterial. Beispiele .
i. Wielandscher Abbau der 3-Oxyallocholari-'säure (Stufe i) Zu einer Grignardlösung aus 3,6 g Magnesium und 23 g Brombenzol in 70 ccm absolutem Äther läßt man eine Lösung von 3,8 g 3-Oxyallocholansäuremetliylester in 16o ccni absolutem Äther und 4o ccm Benzol laufen. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand @ Stunden auf ioo_' erwärmt. Darauf wird das Reaktionsprodukt unter Äther mit Eiswasser.und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Das bei dem Umsatz mit entstehende Diphenyl wird mit Wasserdampf abgeblasen. Zur Entfernung des nicht umgesetzten 3=Oxyallocliolansäuremethylesters verseift man den Rückstand und zieht das gebildete Carbinol aus der alkalischen Lösung mit Äther aus. Die Ätherlösungen hinterlassen nach der üblichen Verarbeitung 5 g rohes 3-Oxynorallocliolyldipheny lcarbinol C,GH500" das durch Kristallisation aus Cvclohexan gereinigt werden kann. F. - i 5o°; -1- 2o° (absoluter Alkohol).
5 g rohes Carbinol «-erden in 15 ccm Essigsäureanhydrid 30 Minuten gekocht. Nach dem Abdestillieren des Essigsäureanhydrids im Vakuum bleibt ein gelbes Harz zurück, das in ioo ccm Eisessig gelöst wird. Man erwärmt die Lösung auf ioo' und läßt bei dieser Temperatur unter dauerndem Rühren eine Lösung von 5 g Chromsäureanhydrid in . 5 ccm Wasser und 5o ccm Eisessig im Laufe -von i1/4 Stunden zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei ioo° gerührt. Anschließend wird der Eisessig im i Vakuum abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in Äther und Wasser auf und trennt nach kräftigem Schütteln die wäßrige Schicht ab. Sie wird noch mehrmals mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherlösungen werden i mit Wasser gewaschen, bis der Äther nahezu farblos geworden ist. Schließlich wird der Äther bis zurbleibenden alkalischenReaktion mit io°/oiger wäßriger Kalilauge ausgeschüttelt; dabei scheidet sich ein unlösliches Salz , ab. Der ents4uerte Äther enthält die neutral reagierenden Oxydationsprodukte und wird zur Gewinnung derselben aufbewahrt.

Das beim Ausschütteln mit der io°;oigen Kalilauge ausgeschiedene Salz wird abzentri- j fugiert und in der Zentrifuge zweimal mit io°/oiger Kalilauge gewaschen. Darauf wird unter Äther mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man als Abdampfrückstand des Äthers i 2,2 g 3-Acetoxv norallocholansäure C, H40 0.,. Sie wird bis zum konstanten Schmelzpunkt

235 ' aus Aceton uinl;ristallisiert. [@c] I@ _ -1-26

(Chloroform).

Die Säure wird in methvlalkoliolischer L ci-

sung mit ätherischem Diazomethan verestert.

Dabei wird 3 - Acetoxynorallocliolansätire-

methylester C_1H4=04 erhalten. F. = 189 bis

1()0@. [a.]1=-'--26- (Chloroform).

Durch Verseifung der 3 - Acetoxynorallo-

cholansäure mit 5 @'oigem äthylalkoholischem

Kali ist die 3-Osynorallocholansäur#, C=.;H;,sO.;

zugänglich. F. = 205 bis 207 = '. [x] = -I- 20'"

(absoluter Alkohol.

Sie wird durch Diazoinethan in niethvlallco-

holischerLösung in 3-Oxvilorallocliolansäure-

methvlester C.,4 1-14o O3 übergeführt. F. = 169

bis 170'- [7.12, - = +20, (Chloroform).

2. Wielandscher Abbau der 3-Oxvtiorallo-

cholansäure (Stufe 2)

Eine Lösung von 6 g des im Beispiel i be-

schriebenen 3-Acetoxvnorallocliolansäure-

inethvlesters in -i4o ccin absolutem Äther und

6o ccm Benzol läßt man zu einer Grignärd-

lösung fließen, die aus 5,4: g Magnesitun und

, - Brombenzol in ioo ccin absolutem

3 8,3 el

Äther bereitet wird. Das Gemisch wird

3 Stunden unter Rückfluß gekocht, darauf (las

Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand

12 Stunden auf ioo' erhitzt. Darauf wird

das Reaktionsprodukt unter Äther mit Eis-

wasser und verdünnter Schwefelsäure zer-

setzt. Das bei dem Umsatz mit.entstandene

Diplienvl wird mit Wasserdampf abgeblasen.

Zur Entfernung des nicht unigesetzten 3-Oxv-

norallocholansäureinetlivIesters verseift man

den Rückstand und zieht das gebildete Car-

binol aus der alkalischen Lösung mit Äther

aus. Die Ausbeute an rohen' 3-Oxyl)isnor-

alloclioly-ldiplienvlcarbinol C35 H4s O@ - beträgt

7,2 cr

,2 g rohes Carbinol werden durch halbstün-

diges Kochen in 25 ccni Essigsäureanhydrid

acetyliert. Das nach dem Verdampfen des

Essigsäureanhydrids bei vermindertem Druck

als gelbes Harz erhaltene Carbinolacetat wird

in i 5o ccin Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung

läßt man im Laufe von 2 Stunden io g Chrom-

säureanlivdrid in io ccin Wasser und io ccin

Eisessig bei ioo bis i io'= unter Rühren zu-

tropfen. Nach weiterem 5stiindigeiii Rühren

bei ioo' wird in der üblichen "'eise aufge-

arbeitet. Dabei wird ein in ioo/oiger wäß-

riger Kalilauge unlösliches Salz isoliert.. Dar-

aus können in glatter Weise 2 g rohe 3 Acet-

oxyl'isnorallocliolansäure C .4 H,104 dargestellt

werden. Die Säure wird aus Essigester bis

zum konstanten Schmelzpunkt 225 bis 227-'

umkristallisiert. [x]h _ ;-2° (in Chloro-

iorni).

Durch Einwirkung von Diazoniethan auf

die niethvlalkoholische Lösung dieser Säure

entstellt 3-Acetoxybisnorallocliolansäure-

methclesterC=5H4o04. F. = 12Sbis r29°. [x] I;'

_ -f- io' (in Chloroform).

Die Ausbeute an acetvlierten neutralen (-)Yv-

dationsprodukten beträgt 2,9 g.

3. Stufe 3

Zti einer Grignardlösung aus `,5 g Ma-

gnesium und 55 g Brombenzol 'in 2oo ccin

absoluten Äther läßt man eine Lösung von

8,6 g 3-Acetoxvbisnorallocholansiiuremetliyl-

ester (Rollprodukt) in i 5o ccin absolutem

Äther un(1 i 5o ccm Benzol fließen. Die 'L\li-

schung wird 2'/@ Stunden unter Rücl:Huß

gekocht, darauf das Lösungsmittel bei ver-

inindertern Druck abgedampft. Der Rück-

stand wird mit 25o ccin Benzol übergoss:n

und <las Ganze weitere 8 Stunden zum Sieden

erhitzt. Nach dieser Geit wird das Benzol

im Vakuum abdestilliert und der Rückstand

wie in den Beispielen i und 2 aufgearbeitet.

Die Ausbeute an rohem 3-Oxvternorallocliolwl-

diphenylcarbinol beträgt 12,2 g.

12,2 g Carbinol werden in 9o ccin Benzol

und 9o g Essigsäureanhydrid 8 Stunden ge-

kocht. Nach dem Verdampfen des Lösungs-

mittels ini Vakuum bleibt das entstandene

Carbinolacetat als gelbes Harr- zurück. Es

wird in -25o ccrn Eisessig gelöst und iin Laufe

von 5 Stunden mit einer Lösung von 131;

Chromsäureanhydrid in 13 ccm Wasser und

i5occin Eisessig bei ioo° oxydiert. Nach

der üblichen Aufarbeitung erhält man 18g

äcetvlierte neutrale Oxydationsprodukte und

1,5 g 3 Acetoxvätioallocholansäure C_>.=H34Oa,

die über ihr in doppelt normaler Kalilauge

unlösliches Salz isoliert wird. Die Ausbeute

an Ätiosäure beträgt somit 19.5 oio der Theorie.

Die Säure wird durch ätherische biazomethan-

lösung in 3 Acetoxyätioallocliolaiisäurenetliy-l-

ester C.3H3,,04übergeführt. F. = 2o1 his 202°.

[x]1; _ ---56-' (Chloroform).

Es ist sehr bemerkenswert, daß der Über-

gang von der 3-Oxvbisnorallocliolansäure zur

3-Oxvätioallocholansäure sich mit so guter

Ausbeute durchführen läßt, denn die Aus-

führung der gleichen Reaktion an der ent-

sprechenden hydroxylfreien Verbindung, also

an der Bisnorallocholansiiure, liefert nur in

einer Ausbeute von 1,3 "/,der Theorie einheit-

liche Ätioallocholansäure (vgl. T s ch e s c h e ,

Berichte der Deutschen Chemischen Gesell-

schaft, Bd.68 [1g35], S.9)-

4. Stufen 4. und 5

Eine Lösung von 1,35 g 3-Acetoxyätioallo-

cliolansäureillethvlester in 5o ccin absolutem

Äther und 5o ccin Benzol läßt man zu einer

Grignardlö sung aus 1,9.1g Magnesium und

12,6 g Brombenzol in 65 ccm absolutem Äther fließen. Die weitere Verarbeitung erfolgt nach der in den Stufen i bis 3 beschriebenen Methode. Es werden 1,8 g rohes 3-Oxyätioallocliolyldiplienylcarbinol erhalten.

Das Carbinol wird in einer nicht zu kleinen Retorte. bei i mm Hg auf 15o° erhitzt. Dabei erfolgt unter starkem Schäumen Abspaltung von Wasser. Nach beendeter Wasserabspaltung wird die Temperatur bis 2oo° gesteigert. Die bis zu dieser Temperatur übergegangenen Anteile werden verworfen. Die Hauptmenge der Substanz treibt man bei o,ooi mm Hg und 26o° über. Es werden i,i g Destillat erhalten, die durch 8stündiges Erhitzen mit io ccm Benzol und io g Essigsäureanhydrid acetyliert werden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird das entstandene 3-Acetoxyätioallocholyldiphenylmethen in Zoo ccm Chloroform gelöst und durch die Lösung bei o° 25 Minuten lang `Ozon geleitet. Dabei wird die vorher gelbe Lösung völlig farblos und etwas trübe. Darauf wird das Chloroform bei 25° im Vakuum verjagt und der Rückstand mit 5o ccm Eisessig i Stunde auf 95° erwärmt. Nach dieser Zeit verdampft man den Eisessig, nimmt in 300 ccm Äther auf und schüttelt zur Entfernung von geringen Mengen saurer Substanzen fünfmal mit 25 com .doppelt normaler Kalilauge aus. Nach dem Verdampfen des Äthers werden i g Neutralteil erhalten.
Die Lösung dieser Substanz in io ccm Alkohol wird mit einer Semicarbazidlösung vereinigt, die aus 1,5 g Semicarbazidhydrochlorid in 5 ccm Wasser und 1,5 g Kaliumacetat in 15 ccm Methanol bereitet wurde. Die Mischung wird 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Mach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man kristallisiert zweimal aus Benzolalkohol (i : i) um und erhält reines Androsteronacetatsemicarbazon vom Schmelzpunkt a72 bis 273c.
5. Aufarbeitung der gesammelten N eutralteile nach Anspruch 6 Die nach den Beispielen i bis 3 erhaltenen acetylierten neutralen Oxydationsprodukte der Carbinole werden vereinigt und durch Wasserdampfdestillation von flüchtigen Bestandteilen befreit. Die mit Wasserdampf nicht übergehenden Anteile werden in Zoo ccm Alkohol gelöst. Nach Zusatz einer Lösung von Semicarbazidacetat und mehrstündigem Kochen unter Rückfluß erhält man einen Niederschlag, der abgesaugt und mit Wasser und Äther gewaschen wird. Umkristallisieren aus Alkoholbenzol liefert das bei 273° schmelzende Acetat des Androsteronse-micarbazons.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Androsteron aus 3-Oxyallocholansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Säure durch dreimalige Anwendung des Wielandschen Abbaus über die N or- und die Bisnorverbindung zur 3-OxYätiOallocholansäure abbaut, aus dem Ester dieser Säure, dergegebenenfalls noch acyliert, vorzugsweise acetyliert ist, durch Umsetzung mit Grignardverbindungen, z. B. mit Phenylmagnesiumhalogenid, und Wasserabspaltung die entsprechende ungesättigte Verbindung, z. B. das 3-Oxyätioallocholyldiphenyimethen, herstellt und dieses in Lösung mit Ozon behandelt, worauf man aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt das Androsteron nach dafür üblichen Verfahren gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Oxynorallocholansäure bei ihrer Gewinnung als acetylierter Methylesterabgeschied:en wird und als solcher für .den weiteren Abbau nach der Wielandschen Methode benutzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i und dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende ungesättigte Verbindung, z. B. das 3-Oxyätioallocholyldipheny lmetlien, vor der Ozonbehandlung acyliert, vorzugs-@veise acetyliert, und das gebildete acylierte Androsteron verseift. .
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadur@h gekennzeichnet, daß man das als Endprodukt erhaltene Androsteron über seine Kondensationsprodukte mit Ketonreagenzien reinigt.
5. Verfahren nach Anspruch i bis 4., dadurch gekennzeichnet, daß man nicht alle erhaltenenZwischenprodukte in reinerForm isoliert, sondern die aus den einzelnen Reaktionsstufen herausgearbeiteten Rohpräparate als solche weiterverarbeitet.
6. Verfahren nach Anspruch i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den während des dreimal wiederholten Wielandschen Abbaus vorzunehmenden Oxydationsbehandlungen der drei verschieden weit abgebauten tertiären Carbinole entstehenden Reaktionsgemischen schwerflüchtige neutrale Anteile, die sich mit Ketonreagenzien umsetzen lassen, isoliert und sie nachüblichen Methoden aufAndrosteron verarbeitet.