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Verfahren zur Darstellung von ungesättigten Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von ungesättigten Ketonen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe aus den entsprechenden ungesättigten sekundären
Alkoholen. Hierzu gehört z. B. die Darstellung von ungesättigten Sterinketonen,
wie Cholestenon- oder Sitostenon, aus Cholesterin bzw. Sitosterin, ferner die Darstellung
ungesättigter Ketone der Pregnanreihe, wie Pregnendion aus Pregnendiol oder Pregnenolon,
weiterhin die Darstellung ungesättigter Ketone der Androsteronreihe, wie Androstendion
oder Testosteron, aus Dehydroandrosteron oder Androstendiol.
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Die Oxydation solcher ungesättigten sekundären Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
zu den entsprechenden ungesättigten Ketonen ist bereits bekannt, vgl. z. B. Diels
und Abderhalden, Berichte der deutschen chem. Ges., Bd. 37, S. 3099;
Diels,
Gädke, Körting, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 459, S. 21; Windaus, Berichte der
deutschen chem. Ges., Bd.39, S.518; Butenandt
und Westphal, Berichte
der deutschen chem. Ges., Bd. 69, S. 443, 447 Als Oxydationsmittel werden hauptsächlich
Kupferoxyd und Chromsäure verwendet, die Ausbeuten bei diesen Verfahren sind mäßig
und liegen zwischen 25 und 6o °/o; bei der Verwendung von Chromsäure wird der Schutz
der Doppelbindung durch Anlagerung und Wiederabspaltung von Halogen oder Halogenwasserstoff
als zweckmäßig empfohlen; das Verfahren wird dadurch erheblich umständlicher, die
Ausbeuten liegen jedoch auch nicht wesentlich höher, sondern bewegen sich zwischen
etwa 4o bis 6o °/o.
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' Bei diesen ungesättigten Ketonen handelt es sich im wesentlichen
um Stoffe von wertvollen physiologischen Eigenschaften und besonderem therapeutischem
Wert. Eine' Verbesserung ihrer Darstellungsweise ist daher von außerordentlicher
technischer Bedeutung.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht nun die Gewinnung dieser
ungesättigten Ketone 1 der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe aus den entsprechenden
sekundären Alkoholen mit nahezu quantitativer Ausbeute. Es beruht auf dem Austausch
der Oxydationsstufen zwischen den sekundären Alkoholen und einem zum Zwecke der
Oxydation zugesetzten Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Metallalkoholaten.
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Das Prinzip des Austausches von Oxydationsstufen ist bereits bekannt
(vgl. Meerwein und Schmidt, Liebigs Annalen der Chemie, Bd.444, S.222, und Ponndorf,
Zeitschrift für Angewandte Chemie, Bd. 39, S. i38).
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Wie diese Verfasser betonen, ist es zur vollständigen Durchführung
des Austausches notwendig, dine Reaktionskomponente während der Reaktion zu entfernen,
und zwar wird immer das Oxydationsprodukt ausgeschieden, sei es durch physikalische
Methoden (Destillation) oder durch sekundäre chemische Veränderung (Esterkondensation
eines Aldehyds). Das letzte Verfahren gestattet also nicht die Gewinnung des Oxydationsproduktes.
In diesem Zusammenhang sei darauf verwiesen, daß Meerwein iuid Scbmidt ihr Verfahren
als Reduktionsverfahren bezeichnen. Die Gewinnung des Oxydationsproduktes aus dem
Reaktionsgemisch durch Destillation gelingt dagegen leicht, da die Siedepunkte von
Aldehyden und Ketonen niedriger liegen als die Siedepunkte der entsprechenden Alkohole;
notwendige Voraussetzung aber ist dabei die ausreichende Flüchtigkeit der betreffenden
Produkte. Über die Verwendbarkeit des Prinzips des Oxydationsstufenaustausches zur
Gewinnung nicht flüchtiger oder äußerst schwer flüchtiger Ketone, wie der der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe,
ist damit nichts ausgesagt; es war vielmehr mit der Möglichkeit zu rechnen, daß
die Ketone, wenn sie nicht aus der Reaktion entfernt werden, ähnlich wie die Aldehyde
eine sekundäre chemische Veränderung erfahren würden.
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Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von ungesättigten Ketonen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe aus den entsprechenden sekundären Alkoholen
außerordentlich glatt gelingt, wenn man diese in Form von Aluminium- oder Magnesiumalkoholaten
oder in Gegenwart anderer Aluminium-oder Magnesiumalkoholate mit einem Überschuß
eines Ketons oder Aldehyds vorzugsweise in der Wärme behandelt. Je größer der Überschuß
an Keton oder Aldehyd ist, um so vollständiger ist die Oxydation. Im Hinblick auf
die Patentschrift 722 409 wird für die Verwendung tertiärer Alkoholate des Aluminiums
bzw. des Magnesiums kein Schutz begehrt.
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Die Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe werden bei gut
geleiteter Oxydation in einem solchen Reinheitsgrad erhalten, daß ihre völlige Reinigung
durch einfache Umkristallisation möglich ist; gegebenenfalls kann man aber auch
chemische Reinigungsmethoden anwenden, indem man das Reaktionsprodukt mit Ketonreagenzien,
wie Semicarbazid und dergleichen oder mit Hydroxylreagenzien zwecks Entfernung des
nicht oxydierten Alkohols umsetzt. Dieser kann erneuter Behandlung unterworfen werden,
wodurch eine nahezu quantitative Ketonausbeute erreicht wird.
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Zur Erläuterung des Verfahrens und zur Keimzeichnung seiner Leistungsfähigkeit
dienen die folgenden Beispiele.
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Beispiel i 3,86g Cholesterin wurden in ioo g Cyclohexanon gelöst;
diese Lösung wurde mit 3,4g Aluminiumisopropylat versetzt, 4 Stunden auf ioo° erhitzt
und darauf mit Wasserdampf destilliert. Der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen.
Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers hinterblieb in quantitativer Ausbeute
der Sterinanteil, nämlich Cholestenon, das nach Waschen mit wenig Methanol einen
Schmelzpunkt von 78° zeigte. Die Umsetzung mit Semicarbazid lieferte das Semicarbazon
des Cholestenons vom Schmelzpunkt 234° mit 9o a,(, Ausbeute. Beispiel :: Eine Lösung
von 3,86 g Cholesterin und i g Aluminiumisopropylat in 6o g Xylol wurde allmählich
zum Sieden erwärmt, hierbei destillierte 0,56 g Isopropylalkohol zusammen
mit etwa 25 g Xylol ab. Man erhält eine Lösung von Aluminiumcholesterylat, die man
mit ioo g Cyclohexanon versetzt und 4 Stunden auf ioo° erwärmt. Nach Wasserdampfdestillation
und Ätherextraktion wurde in quantitativer Ausbeute ein fast reines Cholestenon
erhalten, das von geringen Mengen unverändertem Cholesterin durch Behand-# Jung
mit Phthalsäureanhydrid in Pyridin befreit werden kann.
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Beispiel 3 3,86g Cholesterin wurden mit 39 Magnesiumchloräthylat
und ioo g Cyclohexanon wie im Beispiel i behandelt und aufgearbeitet. Die Ausbeute
an Cholestenon war die gleiche wie im Beispiel i.
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Beispiel 4 1,6 g Pregnenol-3-on-Zo wurden bei i2o° in 5o ccm Cyclohexanon
gelöst und nach Zugabe von 1,7 g Aluminiumisopropylat io Minuten bei dieser Temperatur
belassen. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasserdampf destilliert und der Rückstand
mit
Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers
hinterblieb das Oxydationsprodukt Progesteron in quantitativer Ausbeute. Es zeigte
einen Schmelzpunkt von 123 bis 127' und die physiologische Wirksamkeit des Corpus-luteum-Hormons
(im Clauberg-Test eine Kanincheneinheit in 0,7 mg).
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Beispiel 5 1,5 g Dehydroandrosteron wurden mit 1,5 g Aluminiumisopropylat
in 5o ccm Cyclohexanon 1/2 Stunde auf ioo' erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Wasserdampf destilliert; der Rückstand der Wasserdampfdestillation wurde nach dem
Abkühlen mit verdünnter Schwefelsäure versetzt zwecks Auflösung des Aluminiumhydroxyd-Schlammes.
Das in fester Form abgeschiedene Androstendion wurde durch Filtration in quantitativer
Ausbeute gewonnen und durch Kristallisation aus verdünntem Aceton gereinigt.
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Beispiel 6 Zu einer auf Zoo' erwärmten Lösung von i g Androstendiolmonobenzoat-i7
in 25 g Cyclohexanon wurde o,85 g Aluminiumisopropylat zugesetzt, bis zur klaren
Lösung geschüttelt und noch 30 Minuten auf ioo' erwärmt. Nach raschem Abkühlenlassen
wurde mit ZVasserdampf destilliert, bis nichts mehr überging, der Destillationsrückstand
in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und der Äther verdampft. Der feste
Ätherrückstand wurde mit Petroläther verrieben und abgesaugt. Man erhielt o,95 g
Roh=1'estosteronbenzoat, das in Äthanol die spezifische Drehung [a] = D 7-- Zoo'
zeigte.
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Zwecks Entfernung geringer Mengen Ausgangsmaterial wurde die Substanz
mit i g Phthalsäureanhydrid in io ccm Pyridin 4 Stunden auf 8o bis go' erwärmt.
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Nach dem Erkalten wurde in Wasser gegossen, in Äther aufgenommen,
die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und verdünnter Natronlauge
gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft. Der Ätherrückstand wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei o,8 g reines Testosteronbenzoat vom Schmelzpunkt igo' und
der spezifischen Drehung [a] D = J- 16o' erhalten wurde.
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Beispiel 7 io g Stigmasterin werden in Zoo g trocknem Aceton gelöst,
eine Lösung von 12 g kristallisiertem Aluminiumisopropylat in 300 ccm Benzol
zugefügt und die Mischung io Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung
wird hierauf mehrfach mit verdünnter Schwefelsäure durchgeschüttelt, mit Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Benzol im Vakuum abgedampft. Der
schwach gelb gefärbte Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert das
Stigmastadienon in schönen Kristallen. Der Schmelzpunkt des Produktes, das in einer
Ausbeute von 5 g erhalten wird, beträgt io7'. Aus den ,Mutterlaugen werden noch
weitere Substanzen gewonnen. Beispiel 8 3,86 g Cholesterin und 3,4 g Aluminiumisopropylat
wurden in i2o,o g wasserfreiem Acetophenon gelöst. Dann wurde das Reaktionsgemisch
3 Stunden auf no' erhitzt und anschließend der Wasserdampfdestillation unterworfen.
Die Aufarbeitung geschah wie im Beispiel i. Durch Kristallisieren aus Aceton ließen
sich 3,3 g Cholestenon vom Schmelzpunkt 79' gewinnen.
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Beispiel 9 i,6 g Pregnenol-3-on-2o und I,7 g Aluminiumisopropylat
sind in 29,o g Aceton und 58,o g Xylol gelöst und 9 Stunden unter Verwendung eines
Rückflußkühlers zum Sieden erhitzt worden. Dann wurde das Reaktionsgemisch in angesäuertes
Wasser gegossen, wobei die gefärbten Kondensationsprodukte des Acetons in die wäßrige
Phase übergingen. Die mehrfach gewaschene und getrocknete Xylollösung hinterließ
nach dem Verdampfen im Vakuum 1,549 kristallinischen Rückstand, der mit wenig öligem
Reaktionsprodukt durchsetzt war. Durch Umkristallisieren aus Äther ließen sich daraus
1,2 g Pregnendion-3, 20 gewinnen. Schmelzpunkt i28'; [a] D - igi,5'. Beispiel io
3,94g Androstendiol-monobenzoat-17 wurden in 98,o g wasserfreiem Cyclohexanon
gelöst. Die Lösung wurde auf 8o' erhitzt, dann wurden 3,4 g Aluminiumisopropylat
zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 8o Minuten auf 8o' erhitzt worden war, wurde
mit Wasserdampf destilliert; der Destillationsrückstand wurde mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der beim Verdampfen der gewaschenen und
getrockneten Ätherlösung verbleibende Rückstand wurde mit wenig eiskaltem Methanol
und mit Petroläther verrieben. Es ließen sich 3,86 g Reaktionsprodukt mit der spezifischen
Drehung [a] D - -[- 113,5' gewinnen. Die Entfernung des unveränderten Ausgangsmaterials
wurde wie im Beispiel 6 mit Phthalsäureanhydrid durchgeführt. Erhalten wurden 2,89
g reines Testosteronbenzoat. Schmelzpunkt 192'; [a] D = -@- 155' in Äthanol.
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Beispiel ii 1,6 g Pregnenolon wurden mit 54,0 g wasserfreiem Benzaldehyd
und 1,7 g Aluminiumisopropylat 3o Minuten auf 6o' erhitzt. Dann wurde mit Wasserdampf
destilliert, der Rückstand nach dem Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure mit Äther
extrahiert und die ätherische Lösung verdampft. Es verblieben 3,2 g eines gelben
öligen Produktes; spezifische Drehung [a] D = + 6o,g' in Chloroform. Daraus ergibt
sich eine Ausbeute an Corpus-luteum-Hormon, Progesteron, von 57,4 °/o, ein Wert,
der mit der physiologischen Auswertung an Kaninchen gut übereinstimmt; es entsprachen
2,a mg des Reaktionsproduktes einer Kanincheneinheit.
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Beispiel 12 1,6 g Pregnenol-3-on-2o wurden in ioo ccm Aceton gelöst
und nach Zugabe von 1,7 g Aluminiumisopropylat
3 Wochen bei Zimmertemperatur
belassen. Nach dieser Zeit wurde mit verdünnter Schwefelsäure versetzt, ausgeäthert,
der Äther mit Sodalösüng und Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen
des Äthers hinterblieb das Oxydationsprodukt in quantitativer Ausbeute. Es zeigte
einen Schmelzpunkt von 125 bis 1z7° und die physiologische Wirksamkeit des Corpus-luteum-Hormons
Progesteron (im Clauberg-Test eine Kanincheneinheit in 0,7 mg). Beispiel
13 4,3 g Dehydroandrosteron werden mit einer Mischung von 1o g Formaldehyd, Zoo
ccm Toluol und 4,8. g Aluminiumisopropylat im Einschlußrohr unter Stickstoff 40
Minuten auf i2o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne
verdampft und der Rückstand mit ioo ccm verdünnter Schwefelsäure und iSo ccm Äther
durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Sodalösung und Wasser neutral
gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des Äthers hinterbleibt ein das Oxydationsprodukt
enthaltendes Öl, aus welchem man nach Aufnehmen in warmem, Methanol und Anspritzen
mit Wasser das Androstendion in Kristallen vom Schmelzpunkt 173 bis 174° abscheiden
kann.
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Beispiel 14 0,45g dl,2;4,s_Androstadienol-I7-on-3 und 0,549 Aluminiumisopropylat
werden in einem Gemisch von z5 ccm Toluol und 4,11 ccm Cyclohexanon i Stunde zum
Sieden erhitzt. Dann destilliert man aus der Reaktionslösung das Cyclohexanon mit
Wasserdampf ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit verdünnter
Schwefelsäure, Sodalösung und Wasser gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels.
hinterbleibende Al.2;4,5-Androstadiendion-3,i7 kristallisiert aus verdünntem Methylalkohol
in quadratischen Tafeln vom Schmelzpunkt 139 bis 14o°. Spezifische Drehung [a] D
= + 115,8' (in Chloroform) in fast quantitativer Ausbeute.