DE730907C - Verfahren zur Darstellung ª‡, ª‰-ungesaetigter Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung a, ß-ungesättigter Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung a, ß-ungesättigter Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe von der ,allgemeinen Formel Cl, H26 O (X) und der Konstitutionsformel in denen k für - gesetzt ist, wobei Y eine Hydroxylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe verwandelbare Gruppe, wie z. B. eine Ester-oder Äthergruppe o. dgl., und R einen beliebigen substituierten oder nichtsubstituierten Kahlenwass°rstoffrestbedeuten. Insbesondere handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um ein Verfahren zur Darstellung a, ß-ungesättigter Ketone der Androstanreihe, der Pregnanreihe sowie :der Sterin- und Gallensäurereihe. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in ß, y-ungesättigten Ketonen der Cy clopentanopolyhydrophenanthrenreihe von der gleichen allgemeinen Formel C" HIE O (X) und der Konstitutionsformel die Verlagerung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit Hilfe von Säuren oder Basen oder durch Erhitzen der Ketone- mit oder ohne Lösungsmittel bewirkt.
• Die zur Erzielung einer derartigen intramolekularen Umlagerung geeigneten Reaktionsmittel und Reaktionsbedingungen sind u. a. beschrieben in Hoüben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, z. Band, 2. Auflage (1:g22 ), Seite ¢7o ff. und Seite 756 ff.
• So- gelingt es z. B. leicht, die ß, y-ungesättigten Ketone in die entsprechenden x, ßungesättigten Ketone umzulagern, wenn man sie für kurze Zeit in saurer oder alkalische Lösung gelinde erwärmt, etwa in Alkohol unter Zusatz von verdünnter Mineralsäure oder verdünnter Alkalilauge; bei der Aufarbeitung der Reaktionslösung erhält man. dann unmittelbar in fast quantitativer Ati,:-beute das umgelagerte x, /-ungesättigte Ketoli.
• Auch das Erhitzen der ß, ;-ungesättigten Betone mit oder ohne Lösungsmittel auf höliere Temperaturen, z. B. auf ihren Schmelzpunkt, führt zur Isomerisierung.
• Ferner können als Kontaktstoffe fein verteilte Metalle oder Metallverbindungen, wie z. B. Nickel, Platin, Aluminiumoxyd u. dgl., für die intramolekulare Umlagerung von ß, ;-ungesättigten Ietonen in 7:, ß-ungesättigte Ketone verwendet werden.
• Die als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Isomerisierungsverfahren in Betracht kommenden (l, ;,-ungesättigten Ketone der Cyclopentanopolyliv dropbenanthrenreilie können in beliebiger @Z"eise gewonnen sein.
• Die gemäß dein vorliegenden Verfahren erhältlichen x, P-ungesättigten Ketone der Cyclopentanopolyliydroplienantlirenreilie stellen wertvolle Verbindungen dar; sie sind entweder selbst physiologisch wirksam oder lassen sich auf physiologisch wirksame Stoffe weiterverarbeiten. Soweit sie bereits selbst physiologisch wirksam sind, weisen sie im allgemeinen eine höhere Wirksamkeit als die entsprechenden Ausgangsmaterialien auf. Dies gilt insbesondere für das J.1,5- Pregnendion-(3, 2o), welches sich gemäß dem vorliegenden Verfahren aus dem 45,6-Pregnendion-(3, 2o) gewinnen läßt: während nämlich das J5,u-Pregnendion-(3, 20) im Test an infantilen Kaninchen nach der'von B u t e n a n d t , Wes t -p h a 1 und H o h 1 iv, e g angegebenen Methode [vgl. Z. physiol. Chemie, 2-a7, 87 (1934)] keine Andeutung einer physiologischen Wirksamkeit zeigt, hat sich das J4.3-Pregnendion-(3, 2o) als identisch mit dem aus Corpora lutea isolierbaren, hochwirksamen Progesteron erwiesen.
• Für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung seien im folgenden einige Beispiele angegeben.
• Beispiel i 26 nig J5-Cholestenon-(3) werden in 3,5 ceni Methanol gelöst, finit drei Tropfen .4 n-Schwefelsäure (etwa 0,o3 ccm) versetzt und 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, wobei die Lösung gleichzeitig bis etwa auf die Hälfte eingeengt wird. Beim Abkühlen kristallisiert das J4 Cliolestenon-(3) in langen Nadeln vom Schmelzpunkt 8o° aus. Die Ausbeute beträgt 77'1,.
• An Stelle von Methanol kann man auch Äthanol oder Eisessig mit einigen Tropfen Mineralsäure, z. B. verdünnter Schwefelsäure, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure u. dgl., verwenden.

  Beispiel e

  io 111g JCliolestenon-t 3 j werden in @. cc@a

  Äthanol unter Zugabe von zwei Tropfer.

  2 il-Natronlauge gelöst: die nach dein Hinzu-

  fügen der Natronlauge gelb gefärbte Lösung

  wird 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt

  und darauf nach dem Abkühlen vorsichtig finit

  Wasser abgespritzt. In einer _",uslieute von

  8 mg erhält man dann das J4-Cholesteiion-(3

  in Form langer Nadeln vom Sclinielzptnilzt go=.

  Beispie-l 3

  3,8 mg J ä-Pregilendioi1-(3. toi werden in

  der Wärine ,in möglichst wenig Alkohol gelöii

  t..nd nach Zugabe eines Tropfens einer etwa

  i n-allcoliolisch-wässei-i-en Scll%vefelsäurewäh-

  rend 6 Minuten auf dem Wasserbad er-

  wärmt. Mach dein Abkühlen wird kaltesWas-

  ser bis zur beginnenden Trübung hinzugefügt

  und die Lösung mit J4 Pregnendion-(3, 20) in

  derForm des sogenannten 1)j-Progesterons voni

  Schmelzpunkt 121° angeimpft. Man erhält

  dann in einer Ausbeute von 5,.4 inng die charak-

  teristischen langen Nadeln des ;:-Progesterons

  vom Schmelzpunkt 121°.

  Die erhaltene nadelförmige Kristallmodifi

  kation des 1,4 Pregnendions-(3, 20) läßt sich

  durch Lösen in heißem Alkohol, Anspritzen

  finit heißem Wasser und Animpfen mit J,-Pre-

  di011-(3, 20) in Form des sogenannten

  P g ien ZD

  o"-Progesterons vom Schmelzpunkt i28,3` in:

  die prisinenförinige Kristallmodifikation vom

  Schmelzpunkt i28,5° überführen. Bei der

  NTornahme des Nliscli-Schmelzpunktes des so

  gewonnenen A,Pregnendions-(3, toi mit dein

  natürlichen, aus Corpora lutea isolierbaren

  z,-Progesteron tritt keine Erniedrigung des

  Schmelzpunktes von 128,j-' ein.

  Beispiel.

  5,25 mg reines J;,-Pregnendion-(3, 20) v0111

  Schmelzpunkt 158 bis 16o° werden etwa

  8 Minuten auf 16o° erhitzt. Man erhält ein

  schwach gelb gefärbtes Produkt, das gegen-

  über der spezifischen Drehung des Ausgangs-

  materials von [7];;° _ '- 65,5° in Chloro-

  form eine Erhöhung des Drehwertes auf

  [a.]11'° _ ;- 114' aufweist und somit die

  Bildung von d.-Pregnendion-(3, zog mit der

  spezifischen Drehung [i1;; ° = = 19d.° an-

  zeigt. Die Ausbeute beträgt d.00:0.

  Beispiel 5

  21 fing J5-Androstendion-(3, 17) werden in

  1 ccm Eisessig gelöst und unter Zusatz von.

  einem Tropfen d.801oiger Bromwasserstoff-

  säure to Minuten auf dem Wasserbad er-

  wärmt. Die schwach braun gefärbte Lösung

  wird vorsichtig mit Wasser angespritzt und

  mit J4 Androstendion -(3, 17) angeimpft. Man

  erhält i2 mg A,Androstendion-(3,i7), die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Aceton in Form von Nadeln gewonnen werden und einen Schmelzpunkt von 169 bis i 7o° aufweisen. Ausbeute: 57°19.
• Beispiel 6 30 eng d5 17-Äthylandrostenol-(17)-on-(3) vom Schmelzpunkt 1¢9° werden in 0,5 ccm Alkohol gelöst und unter Zugabe eines Tropfens einer dn-Schwefelsäure 5 Minuten auf dem Wasserbade erwärmt. Danach wird die Lösung in der Kälte vorsichtig mit Wasser angespritzt; es kristallisieren langsam gut. ausgebildete B l ättchen vom S chmelzpunkt 136', welche anscheinend Kristallwasser enthalten. Beim Umkristallisieren dieser Kristalle aus Petroläther vom Siedepunkt 7o bis 8o' steigt der Schmelzpunkt auf 139°. In dieser Form liegt das 44 Äthylandrostenol-(17)-on-(3) auf Grund der Analysenwerte in reinem, wasserfreiem Zustande vor. Ausbeute: 29 mg.
• Dasd4 Äthylandrostenol-(17)-on-(3) liefert bei der Umsetzung mit Semicarbazidacetat in alkoholischer Lösung ein Semicarbazon, das nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von 23o' unter Zersetzung aufweist. Ausbeute: 96°/6. Beispiel 7 3,2 mg d;-Pregnendion-(3, 20) werden in ccm absolutem Alkohol unter Zusatz von zwei Tropfen einer etwa io n-wässerigen Schwefelsäure gelöst und ohne Erwärmen ioMinuten stehen gelassen. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und ausgeäthert; aus der säurefrei gewaschenen ätherischen Lösung erhält man dann etwa 2 mg 'J4 Pregnendion-(3, 20) vom Schmelzpunkt 128'. Ausbeute: 62°/9.
• Es war bereits vor dem TagederAnmeldung bekannt, daß aus d5 ungesättigten Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, wie z. B. aus dem d5 Pregnenolon, durch Anlagern und Wiederabsp,alten von Bromwasserstoff d4 unigesättigte Verbindungen ent stehen. Demgegenüber erhält man jedoch nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die physiologisch wertvollen d4 Verbindungen aui wesentlich einfacherem Wege und in größeren Ausbeuten.
• Beispiel 8 Eine Mischung von Zoo mg d5 Cholestenon mit i g Aluminiumoxyd wird auf z2o° erwärmt und anschließend im Hochvakuum bei der gleichen Temperatur sublimiert. Das übergehende Öl Wird darauf in Aceton aufgenommen. Nach Einengen der Lösung, Anspritzen mitWasser und Animpfen mit 44 Cholestenon kristallisiert 44 Cholestenon aus. Es wird durch weiteres Umkristallisieren gereinigt und durch Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt als d4 Cholestenon identifiziert.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung x, ß-ungesättigter Ketone der Cyclopentanopoly -hydrophenanthrenreihe, dadurch gekennzeaichnet, daß man in fl, y-ungesättigten Ketonen der genannten Reihe von der allgemeinen Formel C19 H26 O (X) und der Konstitutionsformel in denen X für = gesetzt ist, wobei Y eine Hydroxylgruppe oder eine durch HydrolyseindieHydroxylgruppe verwandelbareGruppe und R einen beliebigen substituierten oder nichtsubstituiertenKohlenwasserstoffrest bedeuten, die Verlagerung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit Hilfe von Säuren oder Basen oder durch Erhitzen der Ketone mit oder ohne Lösungsmittel oder gegebenfalls mit Kontaktstoffen, wie z. B. fein verteilten Metallen oder Metallverbindungen, bewirkt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein d4 Pregnendion-(3, 20) verwendet.
3. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein 45 Androstendion-(3, 17) verwendet. q.. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i"dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial einen Abkömmling,des d,5-Androstenol- (17) -ons-(3 verwendet.