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Verfahren zur Herstellung von neutralen N-substituierten Abkömmlingen
des Tropasäureamids In den letzten, Jahren ist das Bedürfnis nach einem kräftig
wirkenden Cholereticum immer fühlbarer geworden, da es sich gezeigt hat, daß durch
die gesteigerte Sekretion von Galle Krankheiten der Leber und der Gallengänge günstig
beeinflußt' werden können. Bereits sind auch eine größere Zahl von gallentreibenden
Präparaten in den Handel gekommen. Die bekannteren davon enthalten als wirksame
Bestandteile Gallensäureabkömmlinge, Podophyllin sowie Pflanzenextrakte, z. B. Rettichextrakt.
Weiter wurden schon Extrakte aus Leber und Gallenblasen als Cholaretica verwendet.
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Es wurde nun gefunden, daß den neutralen N-substituierten Abkömmlingen
des Tropasäureamids eine starke gallensekretionssteigernde Wirkung zukommt.
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Folgendes Verfahren zur Herstellung des Tropasäureamids selbst ist
bereits beschrieben worden (Annalen der Chemie, Bd.389 [1912] S. i11): Tropasäure
wird der Reihe nach in Atropasäure, ß-Brom-a-phenylpropionsäure und schließlich
in Tropasäureamid übergeführt. Sowohl die Darstellung der Atropasäure als auch diejenige
der ß-Brom-a-phenylpropionsäure verläuft nur wenig befriedigend, da die Bildung
von Nebenerzeugnissen nicht vermieden werden kann (Annalen der Chemie, Bd. 2o9 [188i]
S. 12, Abschnitt 4). Ebenso gelingt die Umwandlung von ß-Brom-a-phenylpropionsäure
in Tropasäureamid nur mit schlechter Ausbeute, da als Nebenprodukte sowohl Atropasäure
wie auch Atrolaktinsäure und Styrol entstehen (Annalen der Chemie, Bd.195 [18791
S.159; Bd.2o9 [1881] S.11). Für eine technische Synthese von Tropasäureamid kommt
deshalb das bekannte Vorgehen nicht in Betracht.
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Ferner ist aus der britischen Patentschrift 438 659 ein Verfahren
zur Herstellung basischer Amide der Tropasäure bekanntgeworden. Die physiologischen
Wirkungen der nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen sind ähnlich denjenigen
des Atropins.
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Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung
von neutralen N-substituierten Abkömmlingen des Tropasäureamids, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man primäre oder sekundäre Monoamine auf O-Acetyltropasäurechlorir1
in an sich bekannter Weise einwirken. läßt. Es entstehen so neutrale in der _ Amdogruppe
substituierte O-Acetyltropasäureamide. Aus diesen Zwischenerzeugnissen wird die
Acetylruppe durch alkoholische Säuren oder Al-
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kalien
abgespalten. Zweckmäßig «-erden die benutzten Amine in wässeriger Lösung oder in
einem organischen Lösungsmittel gelöst angewendet.
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Die neutralen Abkömmlinge des Tropasäureamids sind farblose Verbinnungen.
Die niedrigen Glieder der Reihe sind kristallisiert, die höheren meist flüssig.
Sie besitzen eine hervorragende fördernde Wirkung auf die Gallensekretion und sollen
als Choleretica Verwendung finden.
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Die Prüfung auf gallensekretionsfördernde Wirkung erfolgt nach dem
Verfahren von G r a b e (Archiv für experimentelle Pathologie und Phartnakologie,
Bd. 176 [1934] S.6,~3). ach dieser 'Methode bestimmt man zuerst während 2 Stunden
die Gallenabsonderung an der narkotisierten Ratte, gibt dann das zu untersuchende
Präparat mit der Schlundsonde und beobachtet die darauffolgende -Veränderung der
Gallensekretion.
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Der Vergleich von Tropasäuredimethylamid mit Desoxycholsäure, deren
choleretische Wirkung im. Schrifttum beschrieben ist (Biochemische Zeitschrift,
Bd. 13o [i922] S. 556; Zeitschrift für die gesamte exp. Med., Bd. 30 [1922 S.423),
zeigt eindrücklich die Überlegenheit der neuen Verbindungsklasse.
| Tropfen Galle je Stunde |
| Präparat Versuch Dosis vor nach @e°1o des na |
| Nr. mg/kg Applikation des Präparates Anfangswertes |
| Tropasäuredimethylamid 1 50 8 13 -i- 62,5 |
| 2 50 12 15 25 |
| 3 50 12 16 - 33 |
| 4 5o 17 22 + 30 |
| 5 50 18 27 -;- 50 |
| 6 _ 50 18 32 -;- 78 |
| 7 50 14 26 86 |
| 8 @50 16 42 ; 163 |
| 9 25 1o 18 @- 8o |
| 10 25 18 23 -;-- 28 |
| 11 25 13 9 - 31 |
| 12 25 16 23 -j-44 |
| Desoxycholsäure 13 50 15 12 - 20 |
| 14 50 15 12 - 20 |
| 15 50 9 11 + 22 |
| # 16 50 15 I 19 -F- 27 |
| 17 25 9 8 - 11 |
| 18 25 9 10 ;- 11 |
| 1g 25 11 6 - 45 |
| _ :20 25 19 14 - 26 |
Beispiel 1 45 Teile O-Acetyltropasäurechlorid werden unter Rühren zu 56 Teilen wässeriger
Äthylaminlösung (33%ig) zugetropft, wobei man die Temperatur auf 20 bis 3o° hält.
Das Umsetzungsgemisch wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Verdampfen des Benzols
erhält man etwa 35 Teile rohes O-Acetyltropasäureäthylamid. Durch kurzes Erwärmen
mit verdünnter alkoholischer Natronlauge wird unter Abspaltung der Acetylgruppe
das Tropasäureäthylamid vom Schmelzpunkt i29° mit einer Ausbeute von etwa 801/o
der Theorie gebildet.
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Wendet man statt Äthylamin Allylamin an, so erhält man bei der beschriebenen
Umsetzungsfolge Tropasäureallylamid vom Schmelzpunkt 14o°. Beispiel e 45 Teile O-Acet3ltropasäurechlorid
werden unter Rühren und Eiskühlung zu 55 Teilen wässeriger Dimethylaminlösung (32o/oig)
zugetropft.
Durch Extraktion mit Benzol erhält man 44Teile O-Acetyltropasäuredimethylamid
vom Schmelzpunkt 68'. Durch I#rwärmen mit i 2 %iger wässerig-alkoholischer Natronlauge
wird die Acetylgruppe abgespalten: Man erhält 3o Teile Tropasäuredimethylami.d vom
Schmelzpunkt 96'. Beispiel 3 45 Teile O-Acetyltropas,äurechlorid werden in ioo Teilen
Chloroform gelöst und unter Rühren und Kühlen zu 3o Teilen Diäthylamin in ioo Teilen.
Chloroform zugetropft. Die Lösung wird zur Trockne gedampft und der Rückstand mit
Wasser und Benzol versetzt. Die. benzolische Lösung wird abgetrennt und zur Trockne
verdampft. Den Rückstand läßt man. mit einem Gemisch von Zoo Teilen; Methanol und
4o Teilen konzentrierter Salzsäure bei Zimmertemperatur 2 Tage stehen. Dann wird
das Gemisch neutralisiert und zur Trockne gedampft. Man erhält Tropasäurediäthylami-d
vom Schmelzpunkt 8q.0.
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Beispiel.4 45 Teile O-Acetyltropasäurechlorid werden in i20 Teilen
Benzol gelöst und unter Turbinieren und Kühlen zu einer Lösung von 52 Teilen D.i-n
butyl,amin in 35o Teilen Benzol zugetropft. Das -Umsetzungsgemisch wird mit Wasser
extrahiert und die Benzollösung eingedampft. Durch Einwirkung wässerigalkoholischer
Lauge wird die Acetylgrupp,e abg o espalten. Man -erhält'Trop,asäune=di-n-butylamid
vom Schmelzpunkt 61'.
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Beispiel 5 45 Teile O-Acetyltropasäurechlorid werden unter Rühren
und Kühlen zur Lösung von qo Teilen Piperidin in Zoo Teilen Benzol zugetropft. Das
Umsetzungsgemnisch- wird mit Wasser extrahiert und zur Trockne gedampft. Man erhält
O-Acetyltropasäurepiperidid vom Schmelzpunkt 83'. Durch Verseifung mit wässerig-alkoholischer
Lauge entsteht daraus in einer Ausbeute von 8o1/0 Tropasäurepiperidid vom Schmelzpunkt
i02'.
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Beispiel 6 25 Teile O-Acetyltropasäurechlorid werden in ioo Teilen
Benzol'gdöst und unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 3o Teilen Anilin in
ioo Teilen Benzol zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wird mit Wasser extrahiert. Aus
der Benzollflsung kristallisieren nach dem Einengen 4o Teile O-Acetyltropasäureanilid
vom Schmelzpunkt 131°. Die Verseifung in 8o°/oifgem Äthylalkohol mit io°/oiger Natronlauge
bei 7o' liefert in einer Ausbeute von 8o1!0 Tropasäureanilid, das-aus Benzol in
Nadeln vom Schmelzpunkt 145' kristallisiert. ' Beispiel 7 25 Teile O-Acetyltropasäurechlorid
löst man in ioo Teilen Taluol und läßt die Lösung unter Kühlung zu einer Lösung
von 35 Teilen Benzylamin in 30o Teilen Toluol zutropfen. Nach Extraktion mit Wasser
und verdünnter Säure sowie Verdampfen des Toluols im Vakuum bleiben 41 Teile O-Acetyltropasäurebenzyla#mid
vom Schmelzpunkt 83' zurück. Durch Läsen in ioo Teilen Alkohol und Zugabe der berechneten
Menge 2o°/oiger wässeriger Natronlauge bei etwa 4ö1 wird die Acetylgruppe abgespalten.
Das Tropasäurebenzylam-id wird durch Verdampfen der Lösung oder durch Zugabe von
Wasser gewonnen. Durch kristallisation aus Benzol erhält man es rein mit dem Schmelzpunkt
I24'.