DE2403682C3 - S-Methyl-Z-phenyl-S-benzothiazolln-esslgsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

O<^S1\

\=/ ^XN~A. J-CH₂CO₂R

(D

CH,CO,R

CH₃

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und, falls R ein Wasserstoffatom ist, die Salze dieser Verbindung.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,CO,R

(HI)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, in an sich bekannter Weise mit einem Methylhalogenid, Dimethylsulfat, Methylbenzol-•iulfonal oder Methyl-p-toluolsulfat bei höherer Temperatur unter Atniosphürendruck oder einem höheren Druck umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂CO₂R

(H)

X" worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, eine gute analgetische Aktivität, entzündungshemmende Aktivität und antipyretische Aktivität.

Viele Medikamente sind bisfang mit anaige!ischen. entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Aktivitäten bekanntgeworden. Die Erfinder haben die chemischen Strukturen einiger dieser Medikamente, welche derzeit sowohl hinsichtlich der pharmakologischen Eigenschaften als auch der klinischen Resultate als wirksam betrachtet werden, untersucht und kamen zu dem Schluß, daß Verbindungen aus der Benzothiazolylessigsäure-Reihe wirksam sein sollten. Daher wurden mehrere Verbindungen dieser Reihe chemisch synthetisiert und pharmakologischen und klinischen Tests unterworfen, wobei 2-substituierie 5- oder 6-Benzothiazolylessigsäureverbindungen als die wirksamsten bekanntgeworden sind (vi>l. Chemical Abstracts 77. DT-OS 21 45 178).

Neue Derivate dieser 2-substituierten 5-Benzolhiazolylessigsäure. d. h. die Verbindungen, worin eine Methylgruppe in der N-Stellung des Benzothiazolringes derselben eingeführt wurde, haben — wie ferner hier offenbart wird merklich geringere toxikologische Eigenschaften und einen höheren therapeutischen Index, verglichen mit jenen der früher vorgeschlagenen Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen.

3 - Methyl - 2 - phenyl - 5 - benzothiazolinessigsäure oder deren Melhylester werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X ein Halogenidanion oder das Anion der Methylschwefelsäure, der Benzosulfonsäure oder der p-Toluolsulfonsäiire darstellt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit Natriumoder Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid umsetzt, falls gewünscht den gegebenenfalls erhaltenen Methylester der 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinylessigsäure in an sich bekannter Weise verseift und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.

(111)

>-CH,CO,R

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, in an sich bekannter Weise mit einem Methylhalogenid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat oder Methyl-p-toluolsiilfonat bei höherer Temperatur unter Atmosphärendruck oder einem höheren Druck umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft 3-Mclhyl-2-phenyl-5-benz»ithiazolincssigsäurc und deren Mc'.hylester sowie Salze der freien Säure. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellungsverfahren solcher Verbindungen.

CH₁C(XR

(H)

X"

worin X ein Halogenidanion oder das Anion der Mc-

lhylschwefelsiiure, der Benzolsulfonsäuren oder der p-toluolsulfonsfiure darstellt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit Natrium- oder Kaijumhorhydrid oder ! ithiumaiuminiumliydud umsetzt, falls gewünscht den gegebenenfalls erhaltenen Methylester der 3-MethyI-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsiiure in an sich bekannter Weise verseift und »ewünschtenfalls die erhaltene freie Saure in an sich bekannter Weise in ein Salz überfuhrt.

Die obige Reduktionsreaklion der Salzverbindunii wird bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur durchgeführt. Als Reduktionsmittel im obigen Verfahren kann Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwei.det werden. Als Methylierungsmittel wird ein Meihylhalogenid, wie Methy'ljodid, Methylchlorid oder Methylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonal oder Me!hy]-p-toluolsuJfonat verwendet. Allerdings wird bei Verwendung eines der obigen letzten drei Methylierungsmittel zum Reaktionssystem vorteilhufterweise eine basische Verbindung, wie Natriumhydroxid. Kaliumcarbonat oder Pyridin zugegeben. Ferner seien als Beispiele Tür das bei der obfgen Methylierunusreaktion wie auch der Reduktionsreaktion zu verwendende organische Lösungsmittel Äther, Dioxan, Accton, Tetrahydrofuran und Benzol genannt.

Die obenerwiihnte Salzverbindung [R ist in III) eine Methylgruppe] kann auch durch Methylieriing von 2-Phenyl-5-benzothiazolylcssigsäure [R in (Ilf) ist ein Wasserstoffatom] in der Methanollösung hergestellt werden, die eine Säure, wie Schwefelsäure. Chlorwasserstoff oder p-Toluolsiilfonsäure enthält.

3 - Methyl - 2 - phenyl - 5 - benzothia/olinessigsäure [R in (I) ist ein Wasserstoffatom] kann auch sofort durch Erwärmen derselben in Gegenwart von säurehaltigem Methanol verestert werden und ergibt 3-Mc-Ihyl - 2 - phenyl - 5 - benzothia/olincssigsäure - Methylester [R in (1) ist eine Methylgruppe]. Andererseils kann die obige Methylesterverbindung [R in (I) ist eine Methylgruppe] in die freie Säureverbindung [R in (1) ist ein Wasserstoffatom] durch Hydrolysieren derselben umgewandelt werden.

Die Salze der S-Methyl^-phenykvbcnzothiazolinessigsäure [R in (1) ist ein Wasserstoffatom] stellen crfindungsgemäß einen zusätzlichen Aspekt dar. Diese Salze können schnell erhalten werden durch Umsetzen basischer Verbindungen mit der Benzothiazolincssigsäure [R in (1) ist ein Wasserstoffatom] unter milden Bedingungen. Es können z. B. das Alkalisalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, das Aluminiumsal/ oder das Salz eines Erdalkalimetalls, wie Calcium, erhalten werden. In ähnlicher Weise können Salze eines organischen Amins, wie Diethylamin oder Triethanolamin, und Salze mit einer organischen Säure, wie Citronensäure oder Milchsäure, erhallen weiden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Substanzen. Sie haben vergleichsweise höhere analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Aktivitäten, während sie eine merklich geringere Toxizität zeigen. Daher werden gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung pharmazeutische Mittel vorgeschlagen, welche eine oder mehrere der oben definierten Verbindungen in Abniischung mil einem physiologisch verträglichen Träger oder Exzipienien aufweisen.

Die folgenden Tabellen I bis 6 geben die Ergebnisse von toxikologischen oder pharmakologischen Tests der eitindungsgemäßcn Verbindungen wieder: Tabelle 1 zeigt die akute Toxizitäl unter Verwendung von Mäusen (50% Lethaldosis), Tabelle 2 zeigt die analgetische Aktivität, ermittelt nach dem Verfahren von Röster (vgl. Fer. Proc. 18, 412 [1959]) und Tabelle 3 zeigt die analgetische Aktivität, bestimmt nach dem Verfahren von H a f f η e r (vgl.: Deut. Med. Wochenschr. 55, 731 [1929]). Ferner zeigt Tabelle4 die analgetische Wirksamkeit (50% effektive Dosis), berechnet nach der Methode von Litchfield-W i i c ο χ ο η (vgl.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 [1949]) aus den nach dem Koster-Verfahren erhaltenen Daten, Tabelle 5 die entzündungshemmende Aktivität, ermittelt nach dem Verfahren von Winter (vgl.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 [1962]) und Tabelle 6 betrifft einen autipyretischen Aktivitätstest unter Anwendung der Methode von Nakamura (Arzneim. Forsch. 20, 1032 [1970]).

Zur zusätzlichen Erläulerung der Testmelhoden: die akute Toxizität in Tabelle 1 wurde nach der obenerwähnten Methode von Litchfield-Wilcox on aus de;; Daten berechnet, die 72 Stunden nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an ICR-Mäuse (Gruppen zu 10 Mäusen (erhalten wurden: jede Maus wog 15 bis 20 g. Die analgetische Aktivität in Tabelle 2 ist angegeben als Inhibitionsrate für die Essigsäure-Streckung bei den Methoden der intraperitonealen Injektion einer 0,6%igen Essigsäurelösung an männliche ICR-Mäuse (Gruppen zu 5 Mäusen) jede Maus wog etwa 20 g in einer Menge von 0.6 mg Essigsäure je 10g Tiergewicht wie auch der oralen Verabreichung der Testverbindung an diese Mäuse in einer Menge von 100 mg je 1 kg Tiergewicht. Ferner ist die analgetische Aktivität in Tabelle 3 dargestellt als Schmerzinhibitionsrate, ermittelt durch die Druckschwelle 1 Stunde nach Verabreichung der Testverbindung an DD-Mäuse (Gruppen zu 10 Mäusen) — jede Maus wog etwa 25 g in einer Menge von 100 mg je 1 kg Tiergewicht.

Die 50%-Effektivdosis in Tabelle 4 wurde aus den in 4 Zeitintervallen gemessenen Daten berechnet (K) bis 15, 25 bis 30, 40 bis 45 und 55 bis 60 Min.), und zwar bei dem gleichen Bestimmungsverfahren auf analgetische Aktivität, wie in Tabelle 2 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 10 Mäuse statt der 5 Mäuse je Gruppe verwendet und 30, 50, 100, 200 und 300 mg der entsprechenden Testverbindung an Stelle der nur 100 mg je 1 kg Tiergewicht verabreicht wurden. Die entzündungshemmende Aktivität in Tabelle 5 wurde aus den Daten berechnet, welche 3 Stunden nach subplanlarer Injektion von 0,05 ml einer l%igen Carrageeninlösung an männliche Ratten der Wister-Rasse (Gruppen zu 5 Mäusen) erhalten wurden jede Ratte wog 150 bis 180 g ; diese Injektion der Carrageeninlösung wurde 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Testverbindung an diese Ratten in einer Menge von 100 mg je 1 kg Tiergewichl vorgenommen. Der antipyretische Aktivitätstesl in Tabelle 6 wurde in einer solchen Weise durchgeführt, daß eine I5%ige Hefesuspension in physiologischer Salzlösung subkutan männlichen Ratten der Wister-Rassc (Gruppen zu SRatteii) jede Ratte wog etwa 200g in einer Menge von I ml je KX) g Tiergewicht injiziert und 16 Stunden danach die in 0,5% CMC-Lösung suspendierte Testverbindung diesen Ratten oral verabreicht wurde, wobei die Rektaltemperaturen zu den entsprechenden Schritten gemessen wurden; wobei das /eichen »P« den Signifikanzspiegel des Peakeffekles anzeigt.

Bei diesen Tests wurden Phenylbutazon. Aminopyrin und Acetylsalicylsäure, die heute gängigsten Medikamente, a)> Koiilinllvci bindungcn vci'ncriikt.

Tabelle 1

Gelestele Verbindung

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolin-

essigsäure-methylester

Phenylbutazon

Tabelle 2

C'ictcstcic Verbindung

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolincssigsüure

.l-Methyl^-phenyl-S-bcnzothiazolinessigsäuremethylester

Phenylbutazon

Tabelle 3

clL- xcmr.iuiiiii.

Aktivität lHaiTnei-Mcthodil

3-Methyl-2-phcnyl-5-benzoίhiazolin- 31.0". Ό essigsäure

i l\,img-kg)	IO	Phenylbutazon	EDs,,lmg;ku)*|	23.5%
		Aminophcnazon		44.01Vo
2900 p. ο.		Tabelle 4
3600 p. ο.	15	Getestete Verbindung
630 p. ο.

3-Methyl-2-phenyl- 75.0 (127,5 bis 44.1)

5-benzothiazolinessigsäure

Phenylbutazon 160,0 (232,0 bis 110,3)

Aminophcnazon 86,0 (126.4 bis 58.5)

*) 95% /.u\erlassigkeitsgreii/e.

	Tabelle 5	l-.nt/ündungs
Analeetische		hemmende
Aktivität	Getestete Verbindung	Aktivität
(Kosler-		33.7",,
Mc'hodel
48.1%	3-Melhyl-2-phenyl-5-bcnzolhiazolin-	28.8%
	essigsäurc
42,6%	3-Mcthyl-2-phcnyl-5-bcnzothiazolin-	56,0%
	essigsäurcmcthyleslcr
41,2%	35 Phenylbutazon

Tabelle 6

Getestete Verbindung	Dosis	Rekl	ultcmpcralur ( C)	0.09	nach	I lere	0,05	l'eakclTekt	Pcak7cit
	(mg/kg)	vor I	liefe	0,09	38.1	-t	0.12		(Sld.)
Blindprobe		37.2	-tr		38,0	i		-0.6 ±	—
3-Methyl-2-phenyl-5-benzolhiazolin-	100	37.4	i	0.10			0,12		0.10* 2
essigsäure					38.0	i		-0,7 ±
3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolin-	2(K)	37,3	1	0,14			0.03		0,13* 2
essigsäure				0.02	38,1	t	0.01	-0,8 ±
Acetylsalicylsäure	200	37.3	±	** ρ	<			0.09** 1
Acetylsalicylsäure		* P

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2.69 g(0,01 Mol) 2-Phcnyl-5-benzothiazolylessigsiiure und 40 g Methyljodid wird in einem Autoklav auf eine Temperatur von etwa 100 C 3 Stunden erhitzt. D'c umgesetzte Lösung wird abgekühlt, um 5-('arboxymethyl-3-methyl-2-phL-nylhen/othiazoliumjodid auskristallisieren zu lassen. Die Kristalle der so erhaltenen .lodidverbindung werden in einem Gemisch aus absolutem Äther und absolutem Dioxan suspendiert, zu dieser Suspension wird in ss kleinen Mengen nach und nach ein Überschuß Natriumborhydrid zugegeben, während gerührt wird, so daß das Gemisch klar wird; nachfolgend wird die erhaltene Lösung 2 Stunden auf 60"C erwärmt. Nach Konzentrierung der umgesetzten Lösung wird ein (κ) Überschuß Wasser hinzugefügt; die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Benzol umkristallisicrt; der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes beträgt 129 bis 130 C. Die Ausbeute ist 1,65 g, entsprechend 57.8% der Theorie. Die Elementares analyse (%) für C,„II,,NSO, war:

Berechnet ... C 67.34. 11 5,30, N 4,91; nefunden .... ('67.41. 11 5.38, N 4.80.

IU-i spiel 2

/.u einem Gemisch aus 2,6 g (0,01 Mol) 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsiiure, 60 ml Methanol, 25 g Mcthyljodid werden 2 his 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das Gemisch in einem Autoklav auf eine Temperatur von etwa 120 C" etwa 3 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird abgekühlt, um 5 - Melhoxycarbonylmethyl - 3 - methyl - 2 - phenyl- ₎₀ benzothiazoliumjodid auskristallisieren zu lassen. Die Kristalle der so erhaltenen Jodidverbindung werden in 30 ml absolutem Methanol suspendiert, zu dieser Suspension wird in kleinen Anteilen nach und nach ein Überschuß Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben, so daß «as Gemisch klar wird; danach wird die erhaltene Lösung unter Rückfluß etwa 1 Stunde erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird konzentriert, um 3 - Methyl - 2 - phenyl - 5 - benzolhiazolincssigsaurcmethylester auskristallisieren zu lassen; die Kristalle desselben werden gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; das gereinigte Produkt zeigt einen

Schmelzpunkt von 88 bis 90" C Die Ausbeute beträgt 1,76 g, was 58,8% dicr theoretischen Menge entspricht. Die Hlemcntaranalyse (%) für C₁₇H₁₇NSO₂ ist:

Berechnet ... C 68,20, H 5,72, N 4,68;
gefunden .... C 68,08, H 5,81, N 4,73.

Beispiel 3

1,5 g Kaliumhydroxid werden in 50 ml Methanol gelöst und in dieser Lösung 2,0 g (0,067 Mol) 3-Mcthyl-2 - phenyl - 5 - benzothiazolinessigsäuremelhylester suspendiert, nachfolgend das Gemisch unter Rückfluß etwa 2 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird konzentriert und dieses Konzentrat mit verdünnter Essigsäure versetzt, um 3-Methyl-2-phenyl-5-bcnzothiazolinessigsäurc auskristallisieren zu lassen. Die Kristalle werden gesammelt und aus Benzol umkristallisiert, das gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 129 bis 130° C. Die Ausbeute beträgt 1,81 g, entsprechend 95% der theoretischen Menge.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   i. 3 - Meihyi - 2 - phenyl - 5 - ben^othiazohne
   säure-Verbindungen der allgemeinen Formel Die erfindungsgemäße 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäurc und deren Methylester haben die allgemeine Formel