DE2403682A1

DE2403682A1 - 3-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsaeure-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2403682A1
Application number: DE2403682A
Authority: DE
Inventors: Hiroki Miyamatsu; Misuhiro Shimizu; Tadayuki Suzuki; Shinji Ueno; Jin Wada
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1973-01-23
Filing date: 1974-01-23
Publication date: 1974-07-25
Also published as: GB1456553A; JPS4994667A; FR2214474A1; FR2214474B1; DE2403682B2; US3900486A

Description

Tokyo Tanabe Company, Ltd., 7-3» Nihonbashi-Honchi 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japan

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Zusammenfassung:

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure und ihr Methylester dieser Erfindung haben die folgende allgemeine Strukturformel:

CH

CH₂GO₂R

worin R ein Wasserstoffatom bzw. eine Methylgruppe bedeutet. Diese neuen Verbindungen können synthetisiert werden durch Reduktion eines 5-Carboxymethyl-3-πlethyl-2-phenylbenzothiazolium-Salzes oder eines 5-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl- -2-phenylbenzothiazolium-Salzes, welche Salzverbindungen durch Methylierung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure oder des Methylesters derselben entsprechend hergestellt werden können. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen merklich geringere toxikologische Eigenschaften und vergleichsweise höhere entzündungshemmende, analgetische und aritipyretische Aktivitäten, verglichen mit jenen der früher vorgeschlagenen Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiazolin- -Verbindungen. Insbesondere ist sie mit 3-Metjhyl-2-phenyl-5- -benzothiazolinessigsaure und deren Methylester befaßt. Die

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Erfindung betrifft ferner die Herstellungsverfahren solcher Verbindungen.

Die erfindungsgemäße J-Methyl^-phenyl-^-benzothiazolinessissäure und deren Methylester haben die folgende allgemeine Strukturformel:

yS-

CH-,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, eine gute analytische Aktivität, entzündungshemmende Aktivität und antipyretische Aktivität.

Viele Medikamente sind bislang mit analgetischen, entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Aktivitäten bekannt r~eworden. Die Erfinder haben die chemischen Strukturen einiger dieser Medikamente, welche derzeit sowohl hinsichtlich der pharmakologischen Eigenschaften als auch der klinischen Resultate als wirksam betrachtet werden, untersucht und kamen zu dem Schluß, daß die Benzothiazolylessigsäure-Reihe, welche bislang nicht bekannt war, wirksamer sein sollte. Daher wurden mehrere Verbindungen dieser Reihe chemisch synthetisiert und pharmakologischen und klinischen Tests unterworfen, wobei 2-substituierte 5~ oder 6-Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen als die wirksamsten vorgeschlagen worden sind. Patentanmeldungen wurden bereits eingereicht, welche die obigen neuartigen Verbindungen und die Syntheseverfahren derselben betreffen (cf. Chemical Abstracts 22 » 19634-w, und £8, 136265h, DT-OSen 2 145 178 und 2 238 761).

Neue Derivate dieser 2-substituierten 5-Benzothiazolylessigsäure, d.h. die Verbindungen, worin eine Methylgruppe in der N-Stellung des Benzothiazolringes derselben eingeführt wurde, haben- wie ferner hier offenbart wird- merklich geringere toxikologische Eigenschaften und einen höheren therapeutischen Index, verglichen mit jenen der früher vorgeschlagenen Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen.

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure ( R in (I) ist

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ein V/asserstoffatom) kann erfindungsgemäß zum Beispiel durch Re duktion eines 5-Carboxymethyl-3-methyl-2-phenylbenzothiazolium- -Salzes der allgemeinen Strukturformel hergestellt v/erden:

(H)

worin R ein Wasserstoffatom und X ein Halogen- oder Säurerest ist, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wobei die SaIζverbindung ( in (II) ist R Wasserstoff und X ein Halogenoder Säurerest) durch Methylierung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure der folgenden Strukturformel:

cH₂OO₂E ·

worin R ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden kann.

Die obige Reduktionsreaktion der Salzverbindung ( in (II) ist R Wasserstoff und X ein Halogen- oder Säurerest) wird bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur durchgeführt. Die Methylierungsreaktion der Säureverbindung ( R ist in (III) ein Wasserstoffatom) erfolgt durch Erwärmen des Reaktionssystems unter Atmosphärendruck oder einem höheren Druck. Als Reduktionsmittel im obigen Verfahren kann zum Beispiel eine Borhydridverbindung, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden. Als Methylierungsmittel kann im Verfahren vorteilhafterweise ein Methylhalogenid, wie Methyljodid, Methylchlorid oder Methylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat oder Methyl-p-toluolsulfonat verwendet werden. Allerdings wird bei Verwendung eines der obigen letzten drei Methylierungsmittel zum Reaktionssystem vorteilhafterweise eine basische Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin oder ähnliche,zugegeben. Ferner seien als Beispiele für das bei der obigen Methylierungsreaktxon wie auch der Reduktionsreaktion zu verwendende organische Lösungsmittel Äther, Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran und Benzol genannt.

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In ähnlicher Weise kann J-Methyl^-phenyl-ip-benzothiazolinessigsäuremethylester ( R in (I) ist eine Methylgruppe) erfindungsgemäß zum Beispiel durch Reduktion von 5-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-2-phenylbenzothiazolium-Salz ( in (II) ist R eine Methylgruppe und X ein Halogen- oder Säurerest) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden, wobei die Salzverbindung ( in (II) ist R eine Methylgruppe und X ein Halogen- oder Säurerest) durch Methylierung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäuremethylester ( R ist in (III) eine Methylgruppe), gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden kann.

Der Effekt des Erwärmens des Reaktionssystems bei der Reduktionsreaktion und der Methylierungsreaktion, die Beispiele für das Methylierungsmittel, das Reduktionsmittel und das beim Verfahren zur Herstellung der Methylesterverbindung verwendete orga-. nische Lösungsmittel ( R in (I) ist eine Methylgruppe) sind genau die gleichen wie beim Verfahren zur Herstellung der freien Säureverbindung ( R in (I) ist ein Wasserstoffatom). Jedoch kann die oben erwähnte SaIζverbindung ( R ist in (II) eine Methylgruppe) auch durch Methylierung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure ( R in (III) ist ein V/asserstoffatom) in der Methanollösung hergestellt v/erden, die eine Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder ähnliche, enthält.

Erfindungsgemäß kann 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure ( R in (I) ist ein Wasserstoffatom) sofort durch Erwärmen derselben in Gegenwart von säurehaltigem Methanol verestert werden und ergibt J-Methyl^-phenyl^-benzothiazolinessigsäuremethylester ( R in (I) ist eine Methylgruppe). Andererseits kann die obige Methylesterverbindung ( R in (I) ist eine Methylgruppe) in die freie Säureverbindung ( R in (I) ist ein Wasserstoffatom) durch Hydrolysieren derselben umgewandelt werden.

Die Salze der 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure (R in (I) ist Wasserstoff) stellen erfindungsgemäß einen zusätzlichen Aspekt dar. Diese Salze können schnell erhalten werden durch Umsetzen basischer Verbindungen mit der vorliegenden Benzothiazolinessigsäure ( R in (I) ist Wasserstoff) unter milden Bedingungen. D.h. es können zum Beispiel das Alkalisalz, wie

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das Natrium- oder Kaliumsalz, das Aluminiumsalz oder das Salz eines Erdalkalimetalls, wie Calcium, erhalten werden. In ähnlicher Weise können Salze eines organischen Amins, wie Diäthylamin oder Triäthanolamin, und Salze mit einer organischen Säure, wie Citronensäure, Milchsäure und ähnliche, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allesamt neue Substanzen, die bisher in der Literatur nicht beschrieben sind. Diese Verbindungen haben vergleichsweise höhere analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Aktivitäten, während sie eine merklich geringere Toxizität zeigen. Daher werden gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung pharmazeutische Mittel vorgeschlagen, welche mindestens eine der oben definierten Verbindungen in Abmischung mit einem physiologisch verträglichen Träger oder Exzipienten aufweisen.

Die folgenden Tabellen 1-6 geben die Ergebnisse von toxikologischen oder pharmakologischen Tests der erfindungsgemäßen Verbindungen wieder; Tabelle 1 zeigt die.akute Toxizität unter Verwendung von Mäusen ( 5° # Lethaldosis), Tabelle 2 zeigt die analgetische Aktivität, ermittelt nach dem Verfahren von Koster . (cf. Fer.Proc. 1j3 , 4-12 (1959) ) ,und Tabelle 3 zeigt die analgetische Aktivität, bestimmt nach dem Verfahren von Haffner (cf. Deut. Med. Wochenchr. ^, 731 (1929) ). Ferner zeigt Tabelle 4-die analgetische Wirksamkeit (5o % effektive Dosis), berechnet nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon (cf. J.Pharmacol. Exp. Therap. ^6 , 99 (194-9) ) aus detach, dem Koster-Verfahren erhaltenen Daten, Tabelle 5 die entzündungshemmende Aktivität, ermittelt nach dem Verfahren von Winter (cf. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 54-4- (1962) ), und Tabelle 6 betrifft einen antipyretischen Aktivitätstest unter Anwendung der Methode von Nakamura (Arzneim. Forsch. 2o , 1o32 (I97o) ).

Zur zusätzlichen Erläuterung der Testmethoden: Die akute Toxizität in Tabelle 1 wurde nach der oben erwähnten Methode von Litchfield-Wilcoxon aus den Daten berechnet, die 72 Stunden nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an lOR-Mäuse zu 1o/Gruppe erhalten wurden; jede Maus wog 15 - 2o g. Die analgetische Aktivität in Tabelle 2 ist angegeben als Inhibitionsrate für die Essigsäure-Streckung bei den Methoden der intraperitone-

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alen Injektion einer o,6-proz.. Essigsäurelösung an männliche ICR- -Mäuse zu 5/&ruppe - jede Maus wog etwa 2o g - in einer Menge von 0,6 mg Essigsäure je 1o g Tiergewicht wie auch der oralen Verabreichung der Testverbindung an diese Mäuse in einer Menge von I00 mg je 1 kg Tiergewicht. Ferner ist die analgetische Aktivität in Tabelle 3 dargestellt als Schmerzinhibitionsrate, ermittelt durch die Druckschwelle 1 Stunde nach Verabreichung der Testverbindung an DD-Mäuse zu 1o/Gruppe -jede Maus wog etwa 25 g~ in einer Menge von I00 mg je 1 kg Tiergewicht.

Die 5° #-Effektivdosis in Tabelle 4 wurde aus den in 4- Zeitintervallen gemessenen Daten berechnet (io - 15» 25 - 3o, 4-o - 45 und 55 - 60 Min.), und zwar bei dem gleichen Bestimmungsverfahren auf analgetische Aktivität, wie in Tabelle 2 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 1ο Mäuse statt der 5 Mäuse je Gruppe verwendet und 3o, 5o, I00, 2oo und 300 mg der entsprechenden Testverbindung anstelle der nur I00 mg je 1 kg Tiergewicht verabreicht wurden. Die entzündungshemmende Aktivität in Tabelle 5 wurde aus den Daten berechnet, welche 3 Stunden nach subplantarer Injektion von 0,05 ml einer 1-proz. Karrageeninlösung an männliche Ratten der Wister-Rasse zu 5/Gruppe erhalten wurden-jede Ratte wog 15o-I80 g - ; diese Injektion der Karrageeninlösung wurde 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Testverbindung an diese Ratten in einer Menge von I00 mg je 1 kg Tiergewicht vorgenommen. Der antipyretische Aktivitätstest in Tabelle 6 wurde in einer solchen Weise durchgeführt, daß eine 15-proz. Hefesuspension in physiologischer Salzlösung subkutan männlichen Ratten der Wister-Rasse zu 5/Gruppe- jede Ratte wog etwa 2oo g- in einer Menge von 1 ml je I00 g Tiergewicht injiziert und 16 Stunden danach die in 0,5 /έ CMC-Lösung suspendierte Testverbindung diesen Ratten oral verabreicht wurde, wobei die Rektaltemperaturen zu den entsprechenden Schritten gemessen wurden; das Zeichen "P" zeigt den Signifikanzspiegel des Peakeffektes an.

Bei diesen Tests wurden Phenylbutazon, Aminopyrin und Acetylsalicylsäure, die heute gängigsten Medikamente, als Kontrollverbindungen verwendet.

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-7-Tabelle 1

Getestete Verbindung	LD_5o(mg/kg)
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäure	2 9oo p.o.
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäuremethyl- ester	3 6oo p.o.
Phenylbutazon	63o p.o.

Tabelle 2

Getestete Verbindung	Analgetische Akti vität (Koster- -Methode)
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäure	48,1 %
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäuremethyl- ester	42,6 %
. Phenylbutazon	41,2 %

Tabelle 3

Getestete Verbindung	Analgetische Akti vität (Haffner- -Methode)
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäure	31,o #
Phenylbutazon	23,5 %
Aminopyrin	44,ο %

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-8- ,. Tabelle 4

Getestete Verbindung	Pi I J	5o<	(127	e)^a	E	-44,	1)
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäure	75	»o	(232	,5	-11o	,3)
Phenylbutazon	16o	»o	(126	»o	- 58	,5)
Aminopyrin	86	ι©

χ 95 # Zuverlässigkeitsgrenze Tabelle 5

Getestete Verbindung	Ent zundungshemmende Aktivität
3-Methyl-2-phenyl- -5-benzothiazolin- essigsäure	33,7 #
3-Methyl-2-phenyl- -5-b enzothiazolin- essigsäuremethyl- ester	28,8 %
Phenylbutazon	56,o $

Tabelle 6

Getestete Verbindung	Dosis Cmg/kg)	Rektaltemperatur (⁰G)	Nach Hefe	Peakeffekt	Peak- z ext (h)
Blindprobe	-	Vor Hefe	38,1+o,o5	-	-
3-Methyl-2- phenyl-5-be zothiazolin essigsäure	n- 1oo 2oo	37,2+o,o9	38,o+o,12 38,o+o,12	-o,6+o,1o^K -o,7+o,13^K	CM CM
Acetylsalic säure	yi- 2oo	37,4+o,o9 37,3±o,1o	38,1+o,o3	-0,8+0,09**	1
37,3+0,14

P<o,o2

P<o,o1

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise zu beschränken.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2,69 g (o,ol Mole) 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure und 4o g Methyljodid wird in einem Autoklaven auf eine Temperatur von etwa 1oo°C 3 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird abgekühlt, um 5-Cai"boxymethyl-3-methyl-2-phenylbenzothiazoliumjodid auskristallisieren zu lassen. Die Kristalle der so erhaltenen Jodidverbindung werden in einem Gemisch aus absolutem Äther und absolutem Dioxan suspendiert, zu dieser Suspension wird in kleinen Mengen nach und nach ein Überschuß Natriumborhydrid zugegeben, während gerührt wird, so daß das Gemisch klar wird; nachfolgend wird die erhaltene Lösung 2 Stunden auf 6o O erwärmt. Nach Konzentrierung der umgesetzten Lösung wird ein Überschuß Wasser hinzugefügt; die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Benzol umkristallisiert; der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes beträgt 129-13o C. Die Ausbeute ist 1,65 g, entsprechend 57,8 # der Theorie. Die Elementaranalyse 00 für C₁₆H^₁-NSO₂ war:

Ber. C 67,34 H 5,3ο Ν 4,91 Gef. C 67,^-1 H 5,38 N 4,8o .

Beispiel 2

Zu einem Gemisch aus 2,6 g (o,o1 Mole) 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure, 6o ml Methanol und 25 g Methyljodid werden 2-3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das Gemisch in einem Autoklaven auf eine Temperatur von etwa i2o°C etwa 3 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird abgekühlt, um 5-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-2-phenylbenzothiazoliumjodid auskristallisieren zu lassen. Die Kristalle der.so erhaltenen Jodidverbindung v/erden in 3o ml absolutem Methanol suspendiert, zu dieser Suspension wird in kleinen Anteilen nach und nach ein Überschuß Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben, so daß das Gemisch klar wird; danach wird die erhaltene Lösung unter Rückfluß etwa 1 Stunde erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird konzentriert, um 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäuremethylester auskri-

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-1ο-

stallisieren zu lassen; die Kristalle desselben werden gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; das gereinigte Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 88 - 9o G. Die Ausbeute beträgt 1f76 g» was 58|8 # der theoretischen Menge entspricht. Die Ele mentaranalyse (#) für CLr₇H^r₇NSOo ist:

Ber. O 68,2o H 5,72 N 4,68 Gef. C 68,o8 H 5,81 N 4,73

Beispiel 3

1,5 g Kaliumhydroxid werden in 5o ml Methanol gelöst und in dieser Lösung 2,ο g (o,o67 Mole) 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäuremethylester suspendiert, nachfolgend das Gemisch unter Rückfluß etwa 2 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird konzentriert und dieses Konzentrat mit verdünnter Essigsäure versetzt, um 3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die Kristalle werden gesammelt und aus Benzol umkristallisiert, das gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 129 - 13o°C. Die Ausbeute beträgt 1,81 g, entsprechend 95 # der theoretischen Menge.

Patentansprüche

Claims

Patentansprüche

3-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsäure- -Verbindungen der folgenden allgemeinen Strukturformel:

OH₂GO₂R

(D

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-phe-

nyl-5^benzothiazolinessigsäure ( R ¹O^_nI) ist ein Wasserstoffatom), dadurch gekennzeichnet, daß man/5-Carboxymethyl-3-methyl- -2-phenylbenzothiazolium-Salz der allgemeinen Strukturformel

X" (H)

in welcher R ein Wasserstoffatom und X ein Halogen- oder Säurerest ist, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur reduziert, wobei diese SaIζverbindung ( in (II) ist R Wasserstoff und X ein Halogen- oder Säurerest) durch Methylierung von 2-Phenyl-5- -benzothiazolylessigsäure der folgenden Strukturformel:

(III)

worin R ein Wasserstoffatom ist, bei höherer Temperatur unter Atmosphärendruck oder einem höheren Druck hergestellt wird.
3· Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-phe-

nyl-5-benzothiazolinessigsäuremethylester (R in (I) ist eine

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vein M ethyl gruppe), dadurch gekennzeichnet, daß man\5~Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-2-phenylbenzothiazolium-Salz ( in (II) ist R eine Methylgruppe und X ein Halogen- oder Säurerest) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur reduziert, wobei diese Salzverbindung ( in (II) ist R eine Methylgruppe und X ein Halogen- oder Säurerest) durch Methylierung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäuremethylester ( R in (III) ist eine Methylgruppe) bei einer höheren Temperatur unter Atmosphärendruck oder einem höheren Druck hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierungsreaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

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