DE1670525C - 2-Trichlormethy 1-4-morpholino-striazinyl-(6)-aminoalkyl-dicarbonsäurehalbester - Google Patents
2-Trichlormethy 1-4-morpholino-striazinyl-(6)-aminoalkyl-dicarbonsäurehalbesterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft l-Tnchlormethyl-^-morpholinq-s-triazinyl-ioVeminoalkyl-dicarbonsäurehalbester der
allgemeinen Formel I ·
CCl3
C
C
/ V
N N
N-C
I /
C-N
Il Il
Alk— O—C—(CH2)n—COH
in der Alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η die Zahl 1
oder 2 bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Sie sind insbesondere
als Analgetika und Antiphlogistika zu verwenden.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
CCl3
| N | \ | C | V | N H | \ | |
| / | Il | I / | Alk—OH | |||
| C | C-N | |||||
| N | ||||||
(Π)
mit einem Dicarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III
CO
(CH2),, O
CO
kristallin abscheidet, empfiehlt es sich, dieses zu isolieren und zu waschen. Danach kann es in Wasser
gelöst und mit einer Säure neutralisiert werden, wobei » die Triazinverbindung ausfällt. Wenn es sich jedoch
um ein Trialkylammoniumsalz handelt, welches nichl ausfällt, kann man die Lösung mit Wasser ausschütteln
und durch Neutralisation mit einer Säure die neue Verbindung isolieren.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem Verfahren
gemäß dem deutschen Patent 1 545 730 durch Umsetzung von Bis-trichlormethyltriazinen mit den
entsprechenden Alkylolaminen bzw. mit Morpholin hergestellt werden.
34,2 g (0,01 Mol) 2-Trichlormethyl-4-morphoUno-6-äthanolamino-s-triazin
werden in 150 ml getrocknetem Essigester mit 10,5 g (0,105 Mol)Bernsteinsäure-
anhydrid und 10,6 g (0,105 Mol) Triäthylamin unter Rühren auf 5O0C erwärmt, wobei Lösung erfolgt
Nach 30 Minuten läßt man abkühlen und schüttelt die Lösung mit Wasser aus, wobei das gebildete
Triäthylammoniumsalz in die wäßrige Phase übergeht. Durch Einstellen des pH-Werts auf 4 erhält man das
2 - Trichlormethyl - 4 - morpholino - 6 - (2 - succinyloxyäthylamino)-s-triazin
der Formel
(III)
45
NHCH2-CH2-O—C-(CH2J2-COOH
umsetzt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, insbesondere Essigester oder
Methylenchlorid, durchgeführt. Daneben können noch Aceton oder Halogenkohlenwasserstoffe eingesetzt
werden.
Als tertiäre organische Stickstofflbasen, die bei der Umsetzung anwesend sein müssen, können aromatisehe,
aliphatische oder gemischte Verbindungen, z. B. Pyridin oder Collidin und Trialkylamine, vorzugsweise
Triäthylamin, verwendet werden.
Bei der Durchführung des Verfahrens kann man beispielsweise so vorgehen, daß man nach dem Erhitzen
unter Rückfluß die Lösung abkühlen läßt, mit schwach alkalischem Wasser ausschüttelt und
die wäßrige Phase mit einer Säure schwach ansäuert, worauf die Triazinverbindung ausfällt.
Man kann aber auch so vorgehen, daß man die Umsetzung bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur
und etwa 60° C liegen, vornimmt. Sofern sich das zunächst bildende Trialkylammoniumsalz
CKC
in reiner Form. Nach dem Waschen und Trocknen erhält man 38 g Ausbeute, das ist 86% der Theorie
(Fp. 176 bis 178° C).
35,7 g (0,1 Mol) 2-TrichloΓmethyl-4-morpholino-6-(2-hydroxypropyl)-amino-s-triazin
werden in 150 ml Essigester mit 10,5 g (0,105 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 10,6 g (0,105 Mol) Triäthylamin unter
Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, wobei Lösung erfolgt. Nach.dem Abkühlen extrahiert man
das Salz mit Wasser und fällt mit HCl die Säure aus.
Man erhält 34 g 2-TricMormethyl-4-morpholino-6-(2-succinyloxy-propyl)-amino-s-triaziB der Formel
. CH3
NHCH2—CH—CO—(CH2)2—COOH
C
J \
N N
Cl3C-C C-N H
vom Schmelzpunkt 160 bis 161° C, das ist 74,5% der Theorie.
Die Verbindungen
Vergleichsbeispiel
CCl3
C
NN O O
C
NN O O
I Il Il Il
N-C C-NH-CH2-CH2-O-C-CH2-CH2-COh
CCl3
(IV)
• \
N N
N-C C-NH-CH2-CH-O-C-CH2-Ch2-COH
N CH3
(V)
wurden mit dem Mäuseschwanztest nach H a f f η e r auf analytische und mit dem Rattenpfotentest am
Carrageeninödem auf antiphlogistische Wirkung untersucht. Außerdem wurde nach Miller und
Tainter die akute Toxiätät an der Maus als LD50 in mg/kg ermittelt. Alle Verabreichungen waren
oral.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieser Versuche. In der Tabelle ist die analgetische Wirkung
im Haffnertest als ED50 in mg/kg, die LD50 an der
Maus in mg/kg und die therapeutische Breite Th=LD50
Maus/ED50 Haffnertest eingetragen. Außerdem zeigt
die Tabelle die antiphlogistische Wirkung am Carrageeninödem als Odemhemmung in Prozent (%) bei einer
Dosis von 30 mg/kg. Für die analgetische Wirksamkeit ist als Vergleichspräparat das Phenacetin, für die
antiphlogistische Wirkung das Phenylbutazon aufgeführt.
| Haffnertest | Th | LD50 | Carragetenin-Ödem |
| ED50 | 4,4 | mg/kg p. 0. | % Hemmung |
| 385 ± 59 | 3,5 | 1725 ± 266 (Maus) | 23,2 |
| 270 ± 55 | — | 928 ± 61 (Maus) | 40,2 |
| — | 2,9 | 200 (Ratte) | etwa 60 |
| 700 | 2040 ± 261 (Maus) | ± 0 | |
Verbindung IV
Verbindung V
Phenylbutazon
Phenacetin
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die Verbindungen im Vergleich zu Phenacetin deutlich stärker analgetisch
wirksam. Der besondere Wert der Verbindungen liegt darüber hinaus in der Phenacetin stark überlegenen
therapeutischen Breite, welche sie gegenüber dem Vergleichspräparat Phenacetin als deutlich besser
verträglich kennzeichnet.
Die Tabelle zeigt weiter, daß die Verbindungen auch eine antiphlogistische Wirkung aufweisen, die stärker
ist als die des Phenacetins, welches in der angewendeten Dosis keine Hemmung des Carrageeninödems bewirkt.
Claims (2)
1. 2-Trichlormethyl-4-morpholino-s-triazinyl-(6)-aminoalkyl-dicarbonsäurehalbester der allgemeinen Formel
I
/ V
NN
Λλ Il I /
O N-C C-N O O
N Alk—O—C—(CH2)B—COH
(D
(Π)
in der Alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η die Zahl 1 oder 2
bedeutet. ,
2. Verfahmi zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CCl3
C
C
NN H
/~\ Il I /
O N-C C-N
■ N ^ . Alk—OH
mit einem Dicarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III
CO
(CH2), O
CO
umsetzt.
(III)
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