Verfahren zur Herstellung von Pyriinidin-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die genannten Verbindungen zeigen im Tierversuch, z. B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung. Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und dem als bestwirksam bekannten Narkotikum Pentobarbital Natrium. Als Mass für die hypnotische bzw. narkotische Wirkung wird diejenige iv. Dosis (ED 50) angegeben, bei welcher 500/0 der Versuchsmäuse in Seitenlage geraten. In der Tabelle sind ferner die intravenösen Toxizitäten bei der Maus als DL 50 statuiert.
Tabelle
Seitenlage Toxizität
ED 50 mg/kg DL 50 mg/kg Verbindung iv. (Maus) iv. (Maus) 2,4-bis-Morpholino5-carbomethoxypyrimidin 22 > 100 2,4-bis-Morpholino5-carbäthoxypyrimidin 17,5 155
Tabelle (Fortsetzung)
Seitenlage Toxizität
ED 50 mg/kg DL 50 mg/kg Verbindung iv. (Maus) iv. (Maus) 2,4-bis-Morpholino5-carbisopropoxypyrimidin 10,0 59 2,4-bis-Morpholino5-carbobutoxypyrimidin 8,0 76 2,4-bis-Morpholino5-carbo-sek.-butoxypyrimidin 9,6 35 2,4-bis-Morpholino5-carbisobutoxypyrimidin 4,0 59 2,4-bis-Morpholino5-carbisopentoxypyrimidin 5,1 59 2,4-bis-Morpholino5-carbo-tert.-pentoxypyrimidin 7,6 50 2,4-bis-Morpholino5-carbopentoxypyrimidin 8,3 43 Pentobarbital Natrium 33 80
Aus der Tabelle geht hervor,
dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam sind als das Pentobarbital-Natrium und zudem eine wesentlich grössere therapeutische Breite (Quotient zwischen LD 50 und ED 50) aufweisen.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen als Schlaf- und Narkose- mittel in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden.
Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel:
EMI2.1
oder ein reaktionsfähiges Säurederivat davon mit einem Alkohol der Formel R-CH, worin R die genannte Bedeutung hat, bzw. mit einem entsprechenden Alkoholat umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. erfolgen, indem man 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidgin der Formel II oder ein reaktionsfähiges Säurederivat, z. B. einHaio- genid, insbesondere Chlorid, mit einem Alkohol der Formel R-CH, worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Eine bevorzugte Ausführungsweise besteht darin, dass man das Säurechlorid in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie Benzol, Chloroform, Toluol, während einer bis zu mehreren Stunden unter Erwärmen bis auf Rückfluss6, temperatur mit dem Alkohol reagieren lässt. Als bb sonders vorteilhaft hat sich erwiesen, wenn das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Unter den angegebenen Bedingungen kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel erfolgen.
Die Umsetzung kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, der Verbindung der Formel II mit einem Metaliderivat, insbesondere einem Alkalimetallderivat, wie Natriumalkoholat, des Alkohols der Formel R-OH umsetzt.
Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B. Halogenwas serstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrtmidin der Formel II erhält man z. B. durch Umsetzen von 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin, 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin erhält man seinerseits z. B. durch Behandeln von 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid mit nassem Äther.
Im nachfolgenden Beispiel erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel
10 g 2,4-bis-Morpholino-5- carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid werden mit 80 ml Thionylchlorid während 2t/s Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Thionylchlorides versetzt man zweimal mit je 40 mi trockenem Benzol und dampft jedesmal zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Isobutanol und 50 ml absolutem Chloroform aufgenommen und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 5N Natronlauge unter Kühlen neutral gestellt und mit Chloroform erschöpfend extra hier. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 64680 C erhält.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhielt man wie folgt:
20 g 2,4-Dichlor-uracil- 5-carbonsäurechlorid werden in 120 ml Ather gelöst und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 30-350C während 1 Stunde gerührt, worauf man die Ätherphase abtrennt, mit Natriumsulfat trocknet, filtriert und bis 400 C im Vakuum eindampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird beim Kühlen kristallin und schmilet bei 97-101 C. 17,3 g des so gewonnenen 2,4-Dichlor-5-carboxypyrimidin-Hydrochlorids werden in einem Gemisch aus 100 mi Benzol und 20 mi Äther suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung trofpweise mit einem Gemisch aus 18,2g Morpholin und 18,8 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, 1 Stunde auf 800 C erhitzt und heiss filtriert. Der feste Rückstand wird mit je 70 mi Butanol kurz ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden bei 500 C im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Das beim Kühlen auskristallisierte 2,4-bis-Morpholino5-carboxy- pyrimidin-Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und wenig Äther kristallisiert. Das erhaltene Produkt zeigt einen Doppeschmeixpunkt von 165-1701 225-2320 C.
Bei analogem Vorgehen wie im vorherigen Beispiel erhält man unter Verwendung entsprechender Aursr gangsstoffe die folgenden Produkte gemäss Formel I:
2,4-bis,Morpholino-5- carbisopropoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 17ob1720 C; 2,4-bis-Morpholino-5- carbobutoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-1660 C;
2,4-bis-Morpholino-5carbo-sek.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 158-160 C;
2,4-bis-Morpholino-5-carbotert.-pentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-166 C;
2,4-bis-Morpholino-5 carhohexoxyyiiimidin-Pikrat vom Smp. 121-125 C;
; 2,4-bis-Morpholino-5- carbisopentoxy-pyrimidin Pikrat vom Smp. 160-164 C;
2,4-bis-Morpholino-5- carbaethoxy-pyrimidin vom Smp. 92-94 C;
2,4-bis-Morpholino-5carbomethoxy-pyrimidin Vom Smp.117-1200 C;
2,4-bis-Morpholino-5 carbopropoxy-pyrimidin vom Smp. 68-75 C;
2,4-bis-Morpholino-5carbopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 156-159 C und 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- tert.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 188-191 C.