Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylacetylguanidine der Formel
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worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl darstellt; R2 Chlor oder Methyl bedeutet; R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je höchstens 6 C-Atome enthaltendes Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl darstellen; R3 und R4 zudem gemeinsam Dimethylen oder Trimethylen bilden können; sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, mit einer Säure behandelt.
Eine bevorzugte Ausführungsweise dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II in einer Säure, insbesondere einer wässrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, suspendiert und das Reaktionsgemisch während 1/2 bis zu 6 Stunden, vorzugsweise während 1 bis 1 1/2 Stunden, auf eine Temperatur zwischen 400 C und Rückflusstemperatur erhitzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw., als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man z. B., indem man ein Phenylacetonitril der Formel
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, zur Verbindung der Formel
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, formyliert, und die erhaltene Formylverbindung mit Guanidin oder einem Guanidinderivat der Formel
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worin R3, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln III und V sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säure-Additionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler oder intravenöser Applikation in einer Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [vgl. F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Pathologie und Pharmakologie 229, 381 bis 388 (1956)].
Als besonders wirksam haben sich das erfindungsgemässe
2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]- imidazolidin, 2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylimino] - hexahydropyrimidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l- methyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1 äthyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1- propyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1 isopropyl-guanidin, 2-2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylj- 1,1 - dimethyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -1,3- dimethyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l (3-hydroxypropyl)-guanidin sowie deren Säure-Additionssalze erwiesen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 1,0 g a-(Guanidinomethylen)-2,6-dichlorphenylacetonitril in 50 ml 0,5n Salzsäure wird während 11/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das abgeschiedene kristalline Produkt abgetrennt. Nach einmaligem Kristallisieren aus Methanol/Essigester und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther, erhält man
2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin-Hydrochlorid in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 214 bis 2150 C. Die aus dem Hydrochlorid freigesetzte Base zeigt den Schmelzpunkt 225 bis 2270 C. Aus dieser Base wurden noch das Embonat vom Smp. 256 bis 2580 C, das Hexanoat vom Smp. 115 bis 1300 C und das Heptanoat vom Smp. 115 bis 1300 C hergestellt.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 61,5 g 2,6-Dichlorphenyl-acetonitril und 0,5 Mol Natriumalkoholat in 700 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 50 g Ameisensäureäthylester versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann während 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Öl wird in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches sich verfestigt. Durch Kristallisation aus Essigester/Petroläther erhält man a-Formyl-2, 6-dichlorphenyl-acetonitril in Form von schwach gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 120 bis 1220 C.
10,7 g dieses Produktes und 5,25 g Guanidin Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 0,06 Mol Natriumalkoholat in 100 ml gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt, eingedampft und der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst. Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft und der erhaltene schwach gelbliche Rückstand aus Benzol kristallisiert. Man erhält a-(Guanidino-methylen)-2, 6-dichiorphenyl- acetonitril in Form eines beigen Pulvers vom Schmelzpunkt 190 bis 1930 C.
Beispiel 2
Das wie unten beschrieben erhaltene a-(Methylguanidino-methylen)-2,6-dichlorphenylacetonitril wird in 100 ml Wasser suspendiert und die Suspension vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äther ausgeschüttelt, und die wässrige Phase wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei vorher noch von Unlöslichem abfiltriert wird, und liefert 2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylj- 1 1 -methyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 248 bis 2540 C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
6,7 g (0,0275 Mol) fein gepulvertes Methylguanidin-Sulfat werden zu einer Lösung von 0,061 Mol Natriumalkoholat in 100 ml Äthanol gegeben, worauf man 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Nach Zugabe von 10,7 g (0,05 Mol) a-Formyl-2, 6-dichlorphenyl-acetonitril wird eine weitere Stunde gerührt, über Nacht stehengelassen und dann 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt, und die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. Als Eindampfrückstand erhält man neben etwas unveränderten Ausgangsmaterialien grösstenteils a-(Methylguanidino-methylen)-2,6-dichlorphenyl- acetonitril, welches ohne weitere Reinigung direkt in die oben beschriebene Reaktion eingesetzt wird.
Bei analogem Vorgehen wie in den Beispielen 1 und 2 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin die nachfolgenden Verbindungen gemäss Formel I: 2,6-Dimethylphenyl-acetyl-guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 229 bis 2310 C (Zersetzung);
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino] imidazolidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 265 bis 2670 C; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexa- hydro-pyrimidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 285 bis 2870 C; 2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1-äthyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 228 bis 2310 C; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-propyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224 bis 2250 C; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1 4sopropyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 236 bis 2380 C;
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -1,3-dimethyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 247 bis 2490 C und 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-(3- hydroxypropyl)-guanidin-Hydrochiorid vom Schmelzpunkt 164 bis 1660 C.