Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylacetylguanidine der Formel
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worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl darstellt; R2 Chlor oder Methyl bedeutet; R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je höchstens 6 C-Atome enthaltendes Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl darstellen; R3 und R4 zudem gemeinsam Dimethylen oder Trimethylen bilden können; sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, mit einer Säure behandelt.
Eine bevorzugte Ausführungsweise dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II in einer Säure, insbesondere einer wässrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, suspendiert und das Reaktionsgemisch während 1/2 bis zu 6 Stunden, vorzugsweise während 1 bis 1 1/2 Stunden, auf eine Temperatur zwischen 400 C und Rückflusstemperatur erhitzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw., als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man z. B., indem man ein Phenylacetonitril der Formel
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, zur Verbindung der Formel
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, formyliert, und die erhaltene Formylverbindung mit Guanidin oder einem Guanidinderivat der Formel
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worin R3, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln III und V sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säure-Additionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler oder intravenöser Applikation in einer Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [vgl. F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Pathologie und Pharmakologie 229, 381 bis 388 (1956)].
Als besonders wirksam haben sich das erfindungsgemässe
2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]- imidazolidin, 2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylimino] - hexahydropyrimidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l- methyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1 äthyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1- propyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1 isopropyl-guanidin, 2-2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylj- 1,1 - dimethyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -1,3- dimethyl-guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l (3-hydroxypropyl)-guanidin sowie deren Säure-Additionssalze erwiesen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 1,0 g a-(Guanidinomethylen)-2,6-dichlorphenylacetonitril in 50 ml 0,5n Salzsäure wird während 11/2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das abgeschiedene kristalline Produkt abgetrennt. Nach einmaligem Kristallisieren aus Methanol/Essigester und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther, erhält man
2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin-Hydrochlorid in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 214 bis 2150 C. Die aus dem Hydrochlorid freigesetzte Base zeigt den Schmelzpunkt 225 bis 2270 C. Aus dieser Base wurden noch das Embonat vom Smp. 256 bis 2580 C, das Hexanoat vom Smp. 115 bis 1300 C und das Heptanoat vom Smp. 115 bis 1300 C hergestellt.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 61,5 g 2,6-Dichlorphenyl-acetonitril und 0,5 Mol Natriumalkoholat in 700 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 50 g Ameisensäureäthylester versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann während 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Öl wird in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches sich verfestigt. Durch Kristallisation aus Essigester/Petroläther erhält man a-Formyl-2, 6-dichlorphenyl-acetonitril in Form von schwach gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 120 bis 1220 C.
10,7 g dieses Produktes und 5,25 g Guanidin Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 0,06 Mol Natriumalkoholat in 100 ml gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt, eingedampft und der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst. Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft und der erhaltene schwach gelbliche Rückstand aus Benzol kristallisiert. Man erhält a-(Guanidino-methylen)-2, 6-dichiorphenyl- acetonitril in Form eines beigen Pulvers vom Schmelzpunkt 190 bis 1930 C.
Beispiel 2
Das wie unten beschrieben erhaltene a-(Methylguanidino-methylen)-2,6-dichlorphenylacetonitril wird in 100 ml Wasser suspendiert und die Suspension vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äther ausgeschüttelt, und die wässrige Phase wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei vorher noch von Unlöslichem abfiltriert wird, und liefert 2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylj- 1 1 -methyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 248 bis 2540 C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
6,7 g (0,0275 Mol) fein gepulvertes Methylguanidin-Sulfat werden zu einer Lösung von 0,061 Mol Natriumalkoholat in 100 ml Äthanol gegeben, worauf man 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Nach Zugabe von 10,7 g (0,05 Mol) a-Formyl-2, 6-dichlorphenyl-acetonitril wird eine weitere Stunde gerührt, über Nacht stehengelassen und dann 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt, und die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. Als Eindampfrückstand erhält man neben etwas unveränderten Ausgangsmaterialien grösstenteils a-(Methylguanidino-methylen)-2,6-dichlorphenyl- acetonitril, welches ohne weitere Reinigung direkt in die oben beschriebene Reaktion eingesetzt wird.
Bei analogem Vorgehen wie in den Beispielen 1 und 2 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin die nachfolgenden Verbindungen gemäss Formel I: 2,6-Dimethylphenyl-acetyl-guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 229 bis 2310 C (Zersetzung);
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino] imidazolidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 265 bis 2670 C; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexa- hydro-pyrimidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 285 bis 2870 C; 2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1-äthyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 228 bis 2310 C; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-propyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224 bis 2250 C; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1 4sopropyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 236 bis 2380 C;
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl] -1,3-dimethyl- guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 247 bis 2490 C und 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l-(3- hydroxypropyl)-guanidin-Hydrochiorid vom Schmelzpunkt 164 bis 1660 C.
Process for the preparation of acylguanidines
The invention relates to a process for the preparation of new phenylacetylguanidines of the formula
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wherein R1 is hydrogen, chlorine or methyl; R2 is chlorine or methyl; R3, R4 and R5 are identical or different and represent hydrogen or alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl each containing at most 6 carbon atoms; R3 and R4 can also together form dimethylene or trimethylene; as well as acid addition salts thereof.
The desired compounds are obtained when a compound of the formula
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in which R1, R2, R3, R4 and R5 have the meaning mentioned, treated with an acid.
A preferred embodiment of this process consists in suspending the compound of the formula II in an acid, in particular an aqueous mineral acid such as hydrochloric acid, and the reaction mixture for 1/2 to 6 hours, preferably for 1 to 11/2 hours, heated to a temperature between 400 C and reflux temperature.
The compounds of the formula I obtained according to the invention are then isolated in a manner known per se, for example by extraction, precipitation, salt formation, etc., and then purified in a manner known per se, for example by recrystallization.
The compounds of the formula I are solid, optionally crystalline basic compounds which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. For this purpose, as inorganic acids, hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., and as organic acids, toluenesulfonic acid, acetic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, etc., have proven to be suitable.
The compounds of formula II used as starting materials are obtained, for. B. by adding a phenylacetonitrile of the formula
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in which R1 and R2 have the meanings mentioned for the compound of the formula
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in which R1 and R2 have the meanings given, formylated, and the formyl compound obtained with guanidine or a guanidine derivative of the formula
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in which R3, R4 and R5 are as defined above.
The starting materials of the formulas III and V are known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula I prepared according to the invention and their acid addition salts are distinguished by extremely favorable pharmacodynamic, but in particular by an antihypertensive effect. They can therefore be used for the treatment of hypertension in general and in particular for the treatment of essential and renal hypertension.
The antihypertensive effect of the products obtainable according to the invention is expressed in animal experiments with oral or intravenous administration in a lowering of the blood pressure in experimentally hypertensive rats [cf. F. Gross, P. Loustalot and F. Sulser, archive for exper. Pathology and Pharmacology 229, 381-388 (1956)].
Those according to the invention have proven to be particularly effective
2,6-dichlorophenyl-acetylguanidine, 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetylimino] imidazolidine, 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetylimino] hexahydropyrimidine, 2- [2- ( 2,6-dichlorophenyl) acetyl] -l-methyl-guanidine,
2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1 ethyl guanidine,
2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1-propyl-guanidine,
2- [2- (2,6-dichlorophenyl) -acetyl] -1 isopropyl-guanidine, 2-2- (2,6-dichlorophenyl) -acetyl-1,1-dimethyl-guanidine, 2- [2- (2 , 6-dichlorophenyl) acetyl] -1,3-dimethylguanidine,
2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -l (3-hydroxypropyl) -guanidine and their acid addition salts proved.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, the temperature data are not corrected.
example 1
A suspension of 1.0 g of a- (guanidinomethylene) -2,6-dichlorophenylacetonitrile in 50 ml of 0.5N hydrochloric acid is refluxed for 11/2 hours. The reaction mixture is then cooled and the precipitated crystalline product is separated off. After crystallizing once from methanol / ethyl acetate and recrystallizing twice from methanol / diisopropyl ether, one obtains
2,6-dichlorophenyl-acetylguanidine hydrochloride in the form of white platelets with a melting point of 214 to 2150 C. The base released from the hydrochloride has a melting point of 225 to 2270 C. This base was also used to produce the embonate with a melting point of 256 to 2580 C. the hexanoate from m.p. 115 to 1300 ° C. and the heptanoate from m.p. 115 to 1300 ° C.
The raw material used in this example is obtained as follows:
A solution of 61.5 g of 2,6-dichlorophenyl acetonitrile and 0.5 mol of sodium alcoholate in 700 ml of absolute ethanol is admixed dropwise with 50 g of ethyl formate while stirring and cooling with ice.
The reaction mixture is then stirred for 4 hours at room temperature and then heated to reflux for 12 hours. The oil obtained after evaporation in vacuo is taken up in 200 ml of water and extracted with ether. The aqueous phase is acidified to pH 2 with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts are dried and evaporated to give a yellow oil which solidifies. By crystallization from ethyl acetate / petroleum ether, a-formyl-2,6-dichlorophenyl-acetonitrile is obtained in the form of pale yellowish needles with a melting point of 120 to 1220 C.
10.7 g of this product and 5.25 g of guanidine hydrochloride are added to a solution of 0.06 mol of sodium alcoholate in 100 ml. The reaction mixture is then heated to reflux for 8 hours, evaporated and the residue obtained is dissolved in a mixture of 100 ml of water and 300 ml of ether. The ether phase is dried and evaporated and the pale yellowish residue obtained is crystallized from benzene. A- (guanidino-methylene) -2, 6-dichlorophenyl acetonitrile is obtained in the form of a beige powder with a melting point of 190 to 1930 C.
Example 2
The α- (methylguanidino-methylene) -2,6-dichlorophenylacetonitrile obtained as described below is suspended in 100 ml of water and the suspension is carefully acidified with hydrochloric acid. The reaction mixture is then extracted with ether and the aqueous phase is refluxed for 1 hour. The residue obtained after evaporation of the reaction mixture is crystallized from isopropanol, insolubles being filtered off beforehand, and yields 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) -acetylj- 11 -methylguanidine hydrochloride with a melting point of 248-2540 C.
The raw material used in this example is obtained as follows:
6.7 g (0.0275 mol) of finely powdered methylguanidine sulfate are added to a solution of 0.061 mol of sodium alcoholate in 100 ml of ethanol, whereupon the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. After adding 10.7 g (0.05 mol) of a-formyl-2,6-dichlorophenyl-acetonitrile, the mixture is stirred for a further hour, left to stand overnight and then refluxed for 6 hours.
The residue obtained after evaporation of the reaction mixture is distributed between 100 ml of ether and 100 ml of water, and the ether phase is dried and evaporated. The residue obtained from evaporation, in addition to somewhat unchanged starting materials, is largely α- (methylguanidino-methylene) -2,6-dichlorophenyl acetonitrile, which is used directly in the reaction described above without further purification.
If the procedure is analogous to that in Examples 1 and 2, the following compounds according to formula I are obtained from the corresponding starting materials: 2,6-dimethylphenyl-acetyl-guanidine hydrochloride with a melting point of 229 to 2310 ° C. (decomposition);
2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetylimino] imidazolidine hydrochloride with a melting point of 265 to 2670 C; 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetylimino] hexahydropyrimidine hydrochloride of melting point 285 to 2870 C; 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1-ethylguanidine hydrochloride with a melting point of 228 to 2310 C; 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1-propyl-guanidine hydrochloride with a melting point of 224 to 2250 C; 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1 4sopropylguanidine hydrochloride, melting point 236 to 2380 C;
2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1,3-dimethylguanidine hydrochloride with a melting point of 247 to 2490 C and 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) acetyl] -1- (3-hydroxypropyl) -guanidine hydrochloride with a melting point of 164 to 1660 C.