AT215417B

AT215417B - Verfahren zur Herstellung neuer N-Carbalkoxy- bzw. -aralkoxyalkyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-β-hydroxyäthylamine und deren Salze

Info

Publication number: AT215417B
Application number: AT527459A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1958-07-21
Filing date: 1959-07-20
Publication date: 1961-06-12

Description

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Es war bekannt, dass als Oxytocicum Verbindungen der allgemeinen Formel
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Anwendung finden können, wobei A- ein Anion, z. B. ein Chlor-, Brom-, Sulfat- oder Tartration, X eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Alkylgruppe
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oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R5 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rs Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 1-5 Kohlen-
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atom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen und n 1-5 bedeutet.

Es war weiterhin bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 eine nichtverzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und Rg und R4 Wasserstoff, Methyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen darstellen, die gleichen physiologischen Eigenschaften aufweisen.

Es war gleichfalls bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei R1 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Methoxy- oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkoxy- oder Hydroxyalkylaminogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rs eine Hydroxy-, Methylendioxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxyoder Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder Halogen und X eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen und n 1-5 sein kann, die vorstehend erwähnten physiologischen Eigenschaften aufweisen.

Es war auch bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei R. und R2 beide Wasserstoff oder eines von beiden Wasserstoff und das andere eine Alkylgruppe mit l oder 2 Kohlenstoffatomen, Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,

Ru eine Alkoxy-oder Hydroxyalkylaminogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rs und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe, R7 Wasserstoff oder Halogen und X eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellen und n 0 oder 1 bedeutet, die vorstehend erwähnten physiologischen Eigenschaften aufweisen.

Von einer Anzahl N- (Phenäthyl)-p-alaninester ist beschrieben, dass diese gleichfalls eine oxytocische Wirksamkeit haben. Weiter ist beschrieben, dass Homologe von N- (Phenäthyl)-ss-alaninestern und deren Salze, wobei die an den Benzolkern gebundene Äthylengruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann, während die andere Äthylengruppe durch eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, die gleiche Wirksamkeit aufweisen.

Es ist auch beschrieben, dass N- (ss-Hydroxyphenäthyl)-ss-alaninester eine oxytocische Wirksamkeit besitzen.

In den vorstehenden Fällen wurde für die Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen stets von Sekundäraminen ausgegangen, die dann meist mit Acrylsäureestern gekuppelt wurden. Hiebei wurden Tertiäramine als Endprodukte gebildet.
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mit primären Aralkylaminen und nachfolgende katalytische Reduktion mit Wasserstoff und einem Edelmetall als Katalysator herstellbar sind.

Die Erfindung hat zu einem Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer, neuer Ester von N-Carbalkoxyalkyl-2-phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
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oder deren Salze geführt, wobei R1 Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, z. B. eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, darstellen.

R2 kann z. B. eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Isobutylen- und vorzugsweise eine Isopropylengruppe sein. Eine geeignete Alkylgruppe für R3 ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe und insbesondere eine der zuerst erwähnten vier Gruppen.

Als Salze kommen insbesondere die essigsauren und die salzsauren Salze in Betracht.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung weisen eine bronchospasmolytische Wirksamkeit auf ; dies gilt insbesondere für die Verbindungen, bei denen R2 eine Isopropylengruppe ist und namentlich für 2-[2'- (3", 4"-Dihydroxyphenyl)-2'-hydroxyäthylamino]-buttersäure-äthylester.

Die bronchospasmolytische Wirksamkeit, d. h. die Fähigkeit, die durch Injektion von Acetylcholin, z. B. bei Meerschweinchen, erzeugte Verengung der Bronchien zu beseitigen, der Verbindungen nach der
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Wirksamkeit wie für die Vergleichssubstanz festgestellt.

Die Verbindungen können in Injektionsflüssigkeiten in Form von Salzen, z. B. solchen von Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Benzoesäure, Anwendung finden. In Tabletten können auch die freien Basen zusammen mit üblichen Füllmitteln verwendet werden.

Die Verbindungen werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln R'Wasserstoff und R"Hydroxyl-oder R'und R"gemeinsam ein Ketosauerstoff-
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lysator, reduziert wird, worauf die erhaltenen Aminosäureester allenfalls der Salzbildung unterworfen werden.

a) Ein solches Herstellungsverfahren ist dasjenige, bei dem eine Verbindung der Formel
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wobei R1 Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Hlg ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellen und wobei die an den Benzolkern gebundenen Hydroxygruppen durch Benzyloxygruppen ersetzt werden können, mit einer Verbindung der Formel
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wobei R3 und R4 die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird und das erzeugte Reaktionsprodukt, vorzugsweise durch Wasserstoff, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. fein verteilten Platins oder Palladiums, reduziert wird.

Wenn man von den Benzyloxyderivaten ausgeht, kann es vorteilhaft sein, die Reduktion in zwei Stufen durchzuführen, indem zunächst durch Reduktion des Kupplungsproduktes die Benzylgruppen abgespalten und das erzeugte Keton durch Kristallisieren aus einem Lösungsmittel gereinigt wird, wonach die Reduktion der Ketogruppe zu einer Alkoholfunktion durchgeführt wird. b) Zweckmässig ist auch das Herstellungsverfahren, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder eine Verbindung, in der die an den Benzolkern gebundenen Hydroxygruppen durch Benzyloxygruppen ersetzt sind, mit einer Verbindung von der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln R, R , Rg, R und Hlg die vorstehend bei den Formeln I und II angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und das gebildete Reaktionsprodukt in der vorstehend erwähnten Weise reduziert wird.

Die unter a) und b) erwähnten Reaktionen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 C in Gegenwart einer säurebindenden Substanz durchgeführt. Als Säurebinder kann insbesondere ein Überschuss des Ausgangsamins dienen. Weiter eignen sich tertiäre aliphatische und aromatische Amine und Pyridine, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin, bzw. Kollidin. Die Anwendung eines Säurebinders hat einen vorteilhaften Einfluss auf die Ausbeute an erwünschtem Produkt, insbesondere wenn ein Überschuss des Ausgangsamins Verwendung findet. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Verbindungen durchgeführt, die ein reaktionsfähiges Halogenatom aufweisen. Im Falle a) sind deshalb x-Halogenketone besonders geeignet. Als Halogen kommt namentlich Brom in Betracht.

Bei der Bildung des Kondensationsproduktes aus Amin und der Halogenverbindung trennt sich das halogenwasserstoffsaure Salz des als Säurebinder verwendeten Amins als fester Stoff ab. Nach beendeter Kondensation wird es von der Lösung des Kupplungsproduktes getrennt.

Es wurde gefunden, dass der Zusatz einer Säure, z. B. Salzsäure, zur so erhaltenen Lösung des Kupplungsproduktes einen günstigen Einfluss auf dessen Ausbeute hat. Sonst treten beim Aufbewahren des Kondensationsproduktes unter basischen Bedingungen Folgereaktionen auf, u. a. wahrscheinlich Zyklisierung des gebildeten Aminokarboxyesters, wodurch die endgültige Ausbeute an erwünschtem Produkt beeinträchtigt wird.

Wenn im Falle b) von Benzyloxyderivaten ausgegangen würde, können die Benzylgruppen durch katalytische Reduktion abgespalten werden.

Beispiel l : N- [2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-glycinmethylester-hydrochlorid :
Einer Lösung von 16, 85 g (0, 041 Mol) 2-Brom-3', 4'-dibenzyloxyacetophenon in 100 ml wasserfreiem Benzol wurden 7, 58 g (0, 083 Mol) Glycinmethylester zugesetzt, wonach die erhaltene Lösung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde.

Danach wurde die auskristallisierte Substanz (Hydrobromid des Glycinmethylesters) abgesaugt, mit 50 ml Benzol gewaschen und dem Filtrat wurden 30 ml 1, 45 n äthanolische Salzsäure zugesetzt.

Aus diesem Filtrat kristallisierte das Hydrochlorid von N- [2- (3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-oxoäthyl]- glycinmethylester aus. Dieses wurde abgesaugt und zusammen mit einer durch Eindampfen aus der Mutterlauge erhaltenen Menge aus 130 ml wasserfreiem Methanol kristallisiert.

Durch wiederholtes Kristallisieren aus Methanol und Aufbereiten der Filtrate wurden 7, 3 g (39%) des erwähnten Hydrochlorids erhalten. Fp 154-157 C (unter Zersetzung).

Eine Lösung von 7, 0 g (0, 0154 Mol) dieses Hydrochlorids wurde nach Zusatz von 0, 70 g 10% igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator bei 40 C und Aussenluftdruck hydriert. Sobald 0, 0308 Mol Wasserstoff aufgenommen waren, wurde der Katalysator abfiltriert und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Aceton gerührt, die erhaltene Suspension mit 20 ml Äther versetzt und nach 24 Stunden bei 00 C das auskristallisierte Produkt abgesaugt. Ausbeute 3, 9 g (92%) an Hydrochlorid von N-[2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl) -2-oxoäthyl]-glycinmethylester. Fp 210-211 C (unter Zersetzung).

2, 0 g (0, 0073 Mol) dieses Hydrochlorids wurden in 80 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 1, 5 g vorhydriertem 10% igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator hydriert.

Sobald die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockne eingeengt. Dann wurde der Rückstand mit 4 ml Aceton gemischt und mit dem bereits erhaltenen Endprodukt geimpft. Hiernach kristallisierte das Hydrochlorid von N- [2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-glycinmethylesier langsam aus. Es wurde 24 Stunden stehen gelassen und dann bei Zimmertemperatur abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 32 g (75%). Fp 126-130 C (unter Zersetzung). Das U. V.-Absorptionsspektrum einer äthanolischen Lösung (pli = 2) wies eine charakteristische Spitze bei einer Wellenlänge von 2815 A auf.

Molarextinktion = 3370.

Beispiel 2 : N- [2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-glycinäthylester :
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurden aus 41, 1 g (0, 10 Mol) 2-Brom-3', 4'-dibenzyloxyaceto- phenon und 20, 8 g (0, 20 Mol) Glycinäthylester 36 g Hydrochlorid von N- [2- (3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-oxoäthyl]-glycinäthylester erhalten, das durch Kristallisieren aus Äthanol gereinigt wurde. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 22, 5 g (48%). Fp 188-1900 C (unter Zersetzung).

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 10, 0 g (0, 0213 Mol) dieses Hydrochlorids in das Hydrochlorid von N-[2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl) -2-oxoäthyl]-glycinäthylester umgewandelt. Die Ausbeute betrug 4, 0 g (65%). Fp. 174-175 C (unter Zersetzung).

Eine Lösung von 2, 0 g (0, 0069 Mol) der zuletzt erwähnten Substanz in 50 ml wasserfreiem Äthanol wurde mit Hilfe von 0, 06 g feinverteiltem Platinkatalysator bei Zimmertemperatur und Aussenluftdruck hydriert, bis die Ketogruppe völlig in eine Hydroxygruppe umgewandelt war.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylat versetzt und, nachdem das ausgefällte Natriumchlorid abfiltriert war, im Vakuum bis auf etwa 10 ml eingedampft. Hieraus wurden durch Zusatz von 10 ml Äther 0, 32 g N- [2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2- hydroxyäthyl]-glycinäthylester ausgefällt. Aus dem Filtrat wurden durch Eindampfen und Ausfällen mit Äther weitere 0, 27 g erhalten, so dass die Ausbeute 0, 59 g (34%) betrug. Fp. 127-129 C (unter Zersetzung). Das U. V.-Absorptionsspektrum einer Lösung in Äthanol wies einen kennzeichnenden Höchstwert bei einer Wellenlänge von 2820 A auf.

Molarextinktion = 3010.
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bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Dann wurde der gebildete Niederschlag (Hydrobromid des Glycinisopropylesters) abfiltriert und das Filtrat mit 31, 5 ml 1, 4n äthanolischer Salzsäure versetzt. Die angesäuerte Lösung wurde im Vakuum auf etwa 100 ml eingedampft und mit 100 ml Äther versetzt. Hierauf kristallisierte das Hydrochlorid von N- [2- (3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-oxoäthyl]-glycinisopropylester aus. Es wurde abgesaugt und aus 350 ml wasserfreiem Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 12, 7 g (53%) einer Substanz die mit 1 Mol Isopropanol je Mol des Produktes kristallisierte. Fp. (isopropanolfreies Produkt) 175-178 C (unter Zersetzung).

11, 56 g (0, 0213 Mol) des so erhaltenen Hydrochlorids wurden in 500 ml Isopropanol gelöst und diese Lösung wurde nach Zusatz von 1, 7 g eines 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Die Hydrierung erfolgte bei Aussenluftdruck und wenig erhöhter Temperatur (etwa 40 C) und so lange, bis die beiden Benzylgruppen abgespalten waren. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand nach Zusatz von Aceton und Äther kristallisiert.

Die Ausbeute an N-([2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl]-glycinisopropylester-hydrochlorid betrug 4, 9 g (76%). Fp. 201-202 C (unter Zersetzung).

Eine Lösung von 2, 0 g (0, 0066 Mol) dieses Ketons in 300 ml Isopropanol wurde mit Hilfe von 0, 1 g fein verteiltem Platinkatalysator bei atmosphärischem Druck und wenig erhöhter Temperatur (40-50 C) hydriert, bis die Ketogruppe in eine Hydroxygruppe umgewandelt war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat eine äquivalente Menge Natriumäthylat (6, 5 ml einer In Lösung in Äthanol zugesetzt.

Diese Lösung wurde filtriert, im Vakuum auf etwa 15 ml eingedampft, dann mit 10 ml Äther versetzt und abermals filtriert.

Beim Eindampfen dieses Filtrats im Vakuum trat plötzlich Kristallbildung, auf. Das Eindampfen wurde beendet, die Suspension mit einer geringen Äthermenge versetzt und nach einiger Zeit der feste Stoff abgesaugt und mit Äther gewaschen.
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Molarextinktion = 2880.

Beispiel 4 : N-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-ss-alaninäthylester-hydrochlorid:
Einer Lösung von 16, 0 g (0, 039 Mol) 2-Brom-3', 4'-dibenzyloxy-acetophenon in 90 ml wasserfreiem Benzol wurde eine Lösung von 12, 0 g (0, 102 Mol) ss-Alaninäthylester in 20 ml Benzol zugesetzt. Die Lösungen wurden tüchtig gemischt, wonach die Temperatur von 20 auf 37 C anstieg und dann wieder langsam absank.

Nach etwa 80 Minuten wurde das auskristallisierte Hydrobromid von ss-Alaninäthylester abfiltriert und das Filtrat mit 30 ml 6 n äthanolischer Salzsäure und nach Kristallisation mit 120 ml absolutem Äther versetzt.

Das nach einiger Zeit bei 0 C auskristallisierte Hydrochlorid des N-[2- (3', 4'-Dibenzyloxyphenyl) - 2-oxoäthyl]-ss-alaninäthylesters wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 11, 3 g (60%). Nach Kristallisation aus Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 195-195, 5 C (unter Zersetzung). Das U. V.-Absorptionspektrum einer Lösung in Äthanol wies kennzeichnende Höchstwerte bei den Wellenlängen 2325,2800 und 3080 A auf. Die Molekularextinktion bei 2800 A war 13100.

4, 00 g (0, 0083 Mol) des umkristallisierten Hydrochlorids wurden in 400 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 1, 0 g eines 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators unter Aussenluftdruck und bei wenig erhöhter Temperatur (etwa 40 C) hydriert.

Sobald das Reaktionsgemisch kein Keton mehr enthielt (nach Aufnahme von etwa 0, 025 Mol Wasserstoff), wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis auf etwa 18 g eingedampft. Hiebei kristallisierte das Hydrochlorid von N- [2- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-ss-alaninäthylester aus. Die Kristallisation wurde durch Zusatz von 40 ml absolutem Äther gefördert, wonach das Produkt nach einiger Zeit abgesaugt, mit einem Gemisch aus Äthanol und Äther (1 : 5) gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.

Die Ausbeute betrug 2, 31 g (91%). Fp. 163, 5-164, 5 C (unter Zersetzung). Das U.-V.-Absorptions- spektrum einer Lösung in Äthanol wies einen kennzeichnenden Höchstwert bei einer Wellenlänge von 2815 A auf.

Molarextinktion = 3190.

Beispiel 5 : 4- [2'- (3", 4"-Dihydroxyphenyl)-2'-hydroxyäthylamino]-buttersäureäthylester-hydrochlo- rid :
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Beispiel 4 angegeben ist, hydriert.

Die hydrierte Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum bis auf etwa 2, 8 g eingedampft.

Dieser Rückstand wurde in 12 ml Aceton gelöst, wiederum mit 25 ml Äther ausgefällt, die Flüssigkeit abgegossen und der Rückstand abermals mit 8 ml Aceton und 10 ml Äther behandelt ; nach einigen Stunden kristallisierten 1, 69 g (88%) des Hydrochlorids von 4- [2'- (3", 4"-Dihydroxyphenyl)-2'-hydroxyäthylamino]- buttersäureäthylester. Ein Teil wurde durch Lösen in Äthanol und Zusatz einer doppelten Äthermenge umkristallisiert. Der erhaltene Stoff schmolz bei 114-115 C (unter Zersetzung). Das U. V.-Absorptionsspektrum einer Lösung in Äthanol wies einen kennzeichnenden Höchstwert bei einer Wellenlänge von 2815 A auf.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer N-Carbalkoxy-bzw.-aralkoxyalkyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)- ss-hydroxyäthylamine der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl- <Desc/Clms Page number 6> gruppe, z.

B. eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, darstellen, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 in welchen Formeln R'Wasserstoff und R"Hydroxyl-oder R'und R"gemeinsam ein Ketosauerstoff- EMI6.3 zur Umwandlung der Ketogruppe, vorzugsweise mittels Wasserstoffes in Gegenwart eines Edelmetalles als Katalysator, reduziert wird, worauf die erhaltenen Aminosäureester allenfalls der Salzbildung unterworfen werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 wobei Rund R1 die obige Bedeutung haben und Hlg ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.5 wobei R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert wird und bei Verwendung eines Benzyloxyphenyl-halogenalkylketons die Reduktion des Kondensationsproduktes in zwei Stufen durchgeführt wird, indem zunächst die Benzylgruppen abhydriert werden und erst anschliessend-nach Reinigung des Zwischenproduktes durch Kristallisation-die Ketogruppe in eine Hydroxygruppe umgewandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.6 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.7 in welchen Formeln R, R1, R2, R3, R4 und Hlg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht wird.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säurebinder ein Überschuss des Ausgangsamins Anwendung findet.