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Es war bekannt, dass als Oxytocicum Verbindungen der allgemeinen Formel
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Anwendung finden können, wobei A- ein Anion, z. B. ein Chlor-, Brom-, Sulfat- oder Tartration, X eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Ri eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Ra und R3 je eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rg eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlen- stoffatomen, Rg Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 zusammen eine Methylendioxygruppe und Rg ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen und n 1-5 bedeutet.
Es war weiter bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei R. Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 eine nichtverzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 Wasserstoff, Methyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen darstellen, die gleichen physiologischen Eigenschaften aufweisen.
Es war gleichfalls bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei R. Wasserstoff, eine Hydroxy-, Methoxy- oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2 und Rg Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkoxy-oder Hydroxyalkylaminogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rs eine Hydroxy-, Methylendioxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Ra Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxyoder Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R7 Wasserstoff oder Halogen und X eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen und n 1-5 sein kann, die vorstehend erwähnten physiologischen Eigenschaften aufweisen.
Es war auch bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei R. und R2 beide Wasserstoff oder eines von beiden Wasserstoff und das andere eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkoxy- oder Hydroxyalkylaminogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rg und Ra zusammen eine Methylendioxygruppe, R7 Wasserstoff oder Halogen und X eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellen und n 0 oder 1 bedeutet, die vorstehend erwähnten physiologischen Eigenschaften aufweisen.
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sein kann, die gleiche Wirksamkeit aufweisen.
Es ist auch beschrieben, dass N- (ss-Hydroxyphenäthyl)-ss-alaninester eine oxytocische Wirksamkeit besitzen.
In den vorstehenden Fällen wurden für die Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen stets von Sekundäraminen ausgegangen, die dann meist mit Acrylsäureestern gekuppelt wurden. Hiebei wurden Tertiäramine als Endprodukte gebildet.
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metall als Katalysator herstellbar sind.
Die Erfindung hat zu einem Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer, neuer Ester von NCarbalkoxyalkyl-2-phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
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oder deren Salze geführt, wobei Ri Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Rg eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, z. B. eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, darstellen.
R2 kann z. B. eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Isobutylen- und vorzugsweise eine Isopropylengruppe sein. Eine geeignete Alkylgruppe für Rg ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe und insbesondere eine der zuerst erwähnten vier Gruppen.
Als Salze kommen insbesondere die essigsauren und die salzsauren Salze in Betracht.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung weisen eine bronchospasmolytische Wirksamkeit auf ; dies gilt insbesondere für die Verbindungen, bei denen Ra eine Isopropylengruppe ist und namentlich für 2- [2'- (3", 4"-Dihydroxyphenyl)-2'-hydroxy-äthylamino]-buttersäure-äthylester.
Die bronchospasmolytische Wirksamkeit, d. h. die Fähigkeit, die durch Injektion von Acetylcholin, z. B. bei Meerschweinchen, erzeugte Verengung der Bronchien zu beseitigen, der Verbindungen nach der Erfindung wurde in bezug auf die Wirksamkeit von N-Isopropyl-l- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-2-amino- äthanol bestimmt. Auf diese Weise wurde für den zuletzt erwähnten Buttersäure-äthylester die gleiche Wirksamkeit wie für die genannte Vergleichssubstanz festgestellt.
Die Verbindungen können in Injektionsflüssigkeiten in Form von Salzen, z. B. solchen von Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Benzoesäure, Anwendung finden. In Tabletten können auch die freien Basen zusammen mit üblichen Füllmitteln verwendet werden. a) Die neuen Verbindungen werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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unter reduzierenden Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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zur Reaktion gebracht wird, in welchen Formeln R1, R2 und Rg die vorstehend bei Formel I angegebene Bedeutung haben.
Auch kann man in diesem Fall zunächst durch Reaktion des Amins und der Carboxyverbindung eine Schiff'sche Base bilden, die dann zum erwünschten Produkt reduziert wird.
In diesen Fällen werden die Reduktionen vorzugsweise mit Wasserstoff und einem Edelmetall als Katalysator durchgeführt. b) Die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung kann auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
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geführt werden, wobei das erwünschte Produkt unmittelbar entstehen kann. Die Reduktionen werden vorzugsweise in der vorstehend erwähnten Weise durchgeführt.
Die vorstehend angegebenen Reaktionen von Ketoestern mit Aralkylaminen waren noch nicht beschrieben.
Diese Reaktionen werden zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines niedrigeren aliphatischen Alkohols, wie Methanol und Äthanol, durchgeführt. Auch die Salze, vorzugsweise die essigsauren Salze der Amine sind geeignete Ausgangsprodukte.
In den Fällen a) und b) kann man entweder von Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen oder von Verbindungen ausgehen, bei denen diese durch Benzyloxygruppen ersetzt sind.
Beispiel : 3- [2'- (3", 4"-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-buttersäure-äthylester :
Einer Lösung von 6, 9 g (0, 053 Mole) Acetessigester in 160 ml absolutem Äthanol wurden 6, 8 g (0, 040 Mole) cx : -Amino-methyl-3, 4-dihydroxybenzylalkohol, 280 ml Eisessig und 0, 40 g feinverteilter Platinkatalysator zugesetzt.
Die erhaltene Suspension wurde bei Zimmertemperatur und Aussenluftdruck hydriert, wobei durch Schütteln der Aminoalkohol langsam als Acetat in Lösung ging.
Sobald etwa 0, 053 Mole Wasserstoff aufgenommen waren, wurde der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wurde im Vakuum bis auf etwa 24 g eingedampft, der Rückstand mit 2 ml Eisessig versetzt und in 20 ml Aceton gelöst. Dann wurde die erhaltene Lösung allmählich mit 70 ml absolutem Äther gemischt und mit bereits erhaltenem Endprodukt geimpft.
Nach Beginn der Kristallisation wurden weitere 10 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde nach zweistündigem Stehen bei 200 C vier Stunden bei 00 C aufbewahrt, wonach der auskristallisierte Stoff abgesaugt und mit 10 ml eines Aceton-Äther-Gemisches (1 : 1) gewaschen wurde. Nach Trocknen im Vakuum betrug die Ausbeute 7, 56 g (55%). Fp. 114-117 C. Aus dem Filtrat wurden nach Einengen weitere 1, 91 g (14%) erhalten. Das U. V.-Absorptionsspektrum einer Lösung in Äthanol wies einen kennzeichnenden Höchstwert bei einer Wellenlänge von 2815 A auf. Molarextinktion = 3240.
Der Stoff bestand aus einem Gemisch der Acetate der zwei stereoisomeren Razemate von 3-[2'- (3", 4"- Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-buttersäure-äthylester.
Durch zweimaliges Kristallisieren dieses Produktes aus einem Gemisch aus Aceton, Eisessig und Äther (20 : 1 : 20) wurde ein Stoff mit einem Fp. 126, 5-127'C erhalten.
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