DE911371C - Verfahren zur Herstellung von Estern der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsaeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Estern der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsaeureInfo
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Description
Der als blutgerinnungshemmendes Mittel wertvolle Äthylester der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäure
wird durch Kondensation von 4-Oxycumarin mit Glyoxylsäure und anschließende Veresterung oder
durch direkte Kondensation mit Glyoxylsäureester oder dessen Alkoholat in wäßriger Lösung hergestellt.
Das letztere Verfahren benötigt ein im Verhältnis zur angesetzten Menge der Ausgangsstoffe sehr großes
Volumen an Wasser; ein weiterer Nachteil besteht darin, daß unter diesen Bedingungen nicht umgesetztes
4-Oxycumarin dazu neigt, sich allmählich zu o-Oxy-acetophenon zu zersetzen. Die beim erstgenannten
Verfahren nötige Veresterung der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäure verläuft infolge innermolekularer Verätherung der beiden Oxygruppen der
Cumarinylreste ebenfalls nicht verlustfrei.
Es wurde nun gefunden, daß der Äthylester und die anderen Alkylester der Bis-[4-oxycumaririyl-(3)]-essigsäure
aus leicht zugänglichen Ausgangsprodukten in einfacher Weise und mit vorzüglicher Ausbeute erhalten
werden können, wenn man einen Dialkoxyessigsäurealkylester und 4-Oxycumarin in einer hochkonzentrierten
niedrigen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls in
Gegenwart einer sehr geringen Menge Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsäure oder Chlorwasser-
stoff, erhitzt. Überraschenderweise tritt dabei quantitative Umsetzung zu Alkylestern der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)
!-essigsäure der Formel
OH
HO
CH
CO
OC
COOH \Q/S
ein, während bei erhöhtem Zusatz von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff in Eisessig neben der gewünschten
Kondensation noch innermolekulare Ätherbildung zu Estern der Säure
CO
COOH \Q/\,/
erfolgt und bei Verwendung von weniger hochkonzentrierter
Essigsäure oder Ameisensäure als Reaktionsprodukt hauptsächlich die freie Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäure
erhalten wird. Es war deshalb nicht vorauszusehen, daß sich Reaktionsbedingungen
finden lassen würden, bei welchen zwar die Kondensation des 4-Oxycumarins mit der Acetalgruppe, dagegen
weder innermolekulare Ätherbildung noch Verseifung der Carbalkoxygruppe eintritt.
Bei Durchführung der Kondensation in Ameisensäure ist ein Zusatz von Mineralsäure nicht unbedingt
erforderlich, beschleunigt jedoch die Reaktion wesentlieh. Bei Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel
muß stets etwas Mineralsäure vorhanden sein.
Die zur Kondensation erforderliche Mineralsäuremenge ist jedoch so gering, daß je nach Herstellungsweise
des 4-Oxycumarins unter Umständen die diesem im technischen oder auch noch im gereinigten Zustand
anhaftende Schwefelsäure bereits zur Herbeiführung der Kondensation ausreicht und ein an sich geringer,
absichtlicher Zusatz von Schwefelsäure sich bereits in einer teilweisen inneren Ätherbildung auswirken
kann. Bei Verwendung von nicht hoch gereinigtem 4-Oxycumarin, welchem von der Herstellung her
minimale Mengen von Schwefelsäure anhaften können, ist es deshalb sowohl bei Verwendung von Eisessig
und hochkonzentrierter Essigsäure als auch von Ameisensäure als Lösungsmittel angezeigt, die Kondensation
zunächst ohne besonderen Schwefelsäurezusatz zu versuchen und erst bei deren Nichteintreten
Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff in minimaler Menge zuzufügen.
Als Dialkoxyessigsäureester eignen sich insbesondere der Dimethoxyessigsäuremethylester und der Diäthoxyessigsäureäthylester.
Dialkoxyessigsäurealkylester mit verschiedenen Alkylresten in der Acetalgruppe und der Estergruppe können unter Umständen
zu uneinheitlichen Endprodukten führen. Die obengenannten Dialkoxyessigsäureester sind durch Umsetzung
von Dichloressigsäure mit Natriummethylat bzw. -äthylat und anschließende Veresterung leicht
zugänglich.
Das nachfolgende Beispiel soll zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen. Teile bedeuten darin
Gewichtsteile.
162 Teile 4-Oxycumarin (F. 2120) werden in
1000 Teilen Eisessig bei 100° gelöst und zu der Lösung
in einem Guß 106 Teile Diäthoxyessigsäureäthylester (Kp15 83 bis 850) gegeben. Nach Zugabe von etwa
0,9 Teilen konzentrierter Schwefelsäure oder 1 Teil einer io%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig
wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann auf 200 gekühlt und in 2000 Teile
Wasser eingerührt. Der ausgeschiedene Ester wird abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen und im
Vakuum bei 900 getrocknet. Man erhält die bei 149 bis 1510 schmelzende Modifikation des Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäureäthylesters
in etwa 90% Ausbeute, bezogen auf 4-Oxycumarin. Durch Umkristallisation
aus Alkohol erhält man die bei 1760 schmelzende
Modifikation des Esters als weißes kristallines Pulver.
An Stelle von Eisessig kann man auch die gleiche Menge wasserfreier Ameisensäure oder, wenn schon
mit weniger gutem Resultat, 90%ige Essigsäure oder 85°/qige Ameisensäure verwenden, ebenso an Stelle
des Äthylesters den Methyl- oder einen Propyl- oder Butylester.
An Stelle des kristallisierten 4-Oxycumarins kann
man auch ein technisches oder weniger gereinigtes Produkt verwenden, welchem von der Herstellung
her geringe Mengen Schwefelsäure anhaften. Man unterläßt dann die Zugabe von konzentrierter
Schwefelsäure bzw. Chlorwasserstofflösung und arbeitet im übrigen unter Verwendung von mindestens
90%iger Essigsäure oder mindestens 85%iger Ameisensäure als Lösungsmittel genau gleich, wie oben angegeben.
Bei Verwendung von wasserfreier Ameisensäure als Lösungsmittel kann die Zugabe von konzentrierter
Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff lösung auch dann unterbleiben, wenn als Ausgangsstoff reines kristallisiertes
4-Oxycumarin zur Anwendung kommt, indessen muß dann das Reaktionsgemisch langer gekocht
werden.
Schließlich kann die Kondensation auch unterhalb der Siedetemperatur der als Lösungsmittel verwendeten
Säuren durchgeführt werden, wenn die Reaktionsdauer entsprechend verlängert wird. Die untere
Grenze der Reaktionstemperatur liegt bei etwa 50°, die Umsetzung benötigt bei dieser Temperatur einen
bis mehrere Tage. iao
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE;i. Verfahren zur Herstellung von Estern der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäure, dadurch ge- lag kennzeichnet, daß man Dialkoxyessigsäurealkyl-ester mit 4-Oxycumarin in einer hochkonzentrierten, niedrigen alipathischen Carbonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer sehr geringen Menge Mineralsäure, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure konzentrierte Schwefelsäure verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Diäthoxyessigsäureäthylester mit 4-Oxycumarin umsetzt.1 9517 5.
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