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Verfahren zur Herstellung des Acetylsalicylsäureesters von Polyalkoholen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Acetylsalicylsäureesters
eines Polyalkohols der allgemeinen Formel
in der A ein aliphatischer Rest der Wertigkeit n und n eine Zahl nicht kleiner als
3 ist. Das Verführen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salicylat der allgemeinen
Formel
in der R an Stelle einer niederen Alkylgruppe oder einer Phenyl- oder Toluylgruppe
steht, mit einem Polyalkohol bei 100 bis 300"C umestert und diesen Ester anschließend
acetyliert.
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Es ist bekannt, daß aromatische Carbonsäureester von Polyalkoholen
durch Umsetzung der entsprechenden Säurehalogenide mit den Polyalkoholen erhalten
werden können. Dieses Verfahren weist aber verschiedene Nachteile auf. So sind z.
B. die Säurechloride unbeständig, die Reaktion ist schwierig durchzuführen, wenn
der Polyalkohol nicht in einem Lösungsmittel gelöst ist, das Reaktionsprodukt ist
gefärbt und enthält ein Gemisch verschiedener Verbindungen, in dem die Hydroxygruppen
des Polyalkohols mit der Säure in unterschiedlichem Maße nur teilweise verestert
sind. Dies alles erschwert die Reinigung des erwünschten Produktes (bei dem alle
Hydroxylgruppen des Alkohols vollständig mit der Säure verestert worden sind) und
führt zu einer geringen Ausbeute an Reaktionsprodukt. So werden beispielsweise bei
Umsetzung von in Chloroform gelöstem Acetylsalicylsäurechlorid mit Inosit nur bis
zu vier der Hydroxylgruppen des Inosits mit der Acetylsalicylsäure verestert, und
die Ausbeute beträgt nur etwa 60°/".
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Wir haben gefunden, daß erfindungsgemäß Acetylsalicy)säureester von
Polyalkoholen, bei denen die Hydroxylgruppen des Polyalkohols vollständig mit der
Säure verestert worden sind, in reinem Zustand, ausgezeichneter Ausbeute und im
Vergleich zu dem obigen Verfahren mit leichter verfügbaren Ausgangsstoffen erhalten
werden. Erfindungsgemäß wird der Ester des Inosits, bei dem alle sechs Hydroxylgruppen
mit Acetylsalicylsäure verestert sind, leicht in farblosem Zustand und in einer
Ausbeute bis zu etwa 90% erhalten.
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Als Ausgangssubstanzen oder Salicylsäureester der Formel werden vorzugsweise
Methylsalicylat und Phenylsalicylat wegen ihrer handelsmäßigen Verfügbarkeit verwendet.
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Als Polyalkohole, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
verwendet werden können, eignen sich alle Polyalkohole mit drei oder mehr Hydroxylgruppen.
So können Zuckeralkohole, wie Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Inosit, Sorbit,
Mannit, Arabit und Aylit, Ketohexosamine und ihre Derivate, wie Methylglucosamin
und Dimethylglucosamin, Alkanolamine, wie Triäthanolamin und andere Polyalkohole,
wie Polyvinylalkohol,verwendet werden.
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Vorzugsweise wird als Polyalkohol Trimethylolpropan, Mannit, Inosit,
N-Methylglucosamin, Sorbit oder Pentaerythrit verwendet.
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Die Umesterungsreaktion zwischen dem Salicylat und dem Polyalkohol
kann in Anwesenheit oder
Abwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen
indifferenten Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn der verwendete Zuckeralkohol
thermisch unbeständig ist, wird vorzugsweise ein Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd,
Dimethylformamid, oder ein tertiäres Amin mit einen Siedepunkt über 100°C 'benutzt.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt.
Dazu können Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure, oder
basische Substanzen, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalihydroxyde,
Bortrifiuorid, dienen.
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Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 100 bis 300°C und hängt
von dem jeweils verwendeten Lösungsmittel, den Reaktionsteilnehmern und dem Katalysator
ab. Bei Verwendung eines Lösungsmittels erwärmt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise
bis zu dessen Siedepunkt. Die Reaktion kann auch im Vakuum durchgeführt werden,
wodurch eine Zersetzung des thermisch unbeständigen Zuckeralkohols verhindert und
die Destillation des bei der Umsetzung gebildeten Alkohols oder Phenols erleichtert
wird.
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Das Reaktionsgemisch soll vorzugsweise mehr als 1 Mal Salicylat pro
alkoholische Hydroxylgruppe enthalten.
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Bei der Acetylierung kann jedes geeignete Acetylierung3mittel, wie
Acetylhalogenid und Essigsäureanhydrid, verwendet werden. Die Verwendung von Essigsäureanhydrid
als Acetylierungsmittel ist bevorzugt.
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Die Acetylierung erfolgt in üblicher Weise. Wenn also ein Acetylhalogenid,
z. B. Acetylchlorid, als Acetylierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Umsetzung
vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridinen, tert. Aminen, wasserfreiem
Caiciumcarbonat und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Hexan, Athern, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Wenn Essigsäureanhydrid
als Acetylierungsrnittel verwendet wird, erfolgt die Acetylierung vorzugsweise in
Gegenwart einer kleinen Menge eines Katalysators, wie Schwefelsäure, Salzsäure und
Phosphorsäure, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Ketonen, Athern,
gesättigten und ungesättigten Kohlenwasserstoffen. Im allgemeinen erfolgt die Acetylierung
in einem Temperaturbereich von 0 bis 150°C.
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Die Acetyherungsreaktion kann im Anschluß an die Umesterungsreaktion
ohne Isolierung des Salicylsäureesters des Polyalkohols durchgeführt werden, jedoch
kann auch eine Isolierung in üblicher Weise erfolgen.
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Durch diese Acetylierung wird ein Acetylsalicylsäureester des Polyalkohols
in hoher Ausbeute gewonnen. Die Verbindung kann in üblicher Weise nach der Acetylierung
aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
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Die erfindungsgemäß zugänglichen Acetylsalicylsäureester von Polyalkoholen
eignen sich zur Verwendung als Therapeutika, z. B. als Antipyretika, Analgetika,
Mittel gegen Mikroben, als Antioxy dationsmittel und Stabilisatoren für Kunststoffe
und Kunstfasern, als Schutzmittel, Zusätze zur Verbesserung der Anfärbbarkeit.
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Die Erfindung wird _ ini einzelnen an Hand der folgenden Beispiele
beschrieben. Beispiel l Ein Gemisch von 45 g (0,33 Mol) TrimethyIolpropan, 190 g
(1,25 Mol) Methylsalicylat und 0,5 g Kaliumcarbonat wurde auf 200°C erhitzt. Nachdem
die berechnete Menge Methanol abdestilliert worden war, wurde das überschüssige
Methylsalicylat bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol
umkristallisiert, und es wurden 127 g Trimethylolpropan-trisalicylit vom Schmelzpunkt
79 bis 81 ° C erhalten. Die Ausbeute betrug 77%.
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Ein Gemisch von 4,5 g Trimethylolpropan-trisalicylat, 4,1 g Essigsäureanhydrid
und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rühren 50 Minuten auf dem
Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde dann unter lebhaftem Rühren in Eiswasser
gegossen. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit 20 ml Chloroform extrahiert,
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das I ösungsmittel
wurde durch Destillation entfernt, und es wurden 5,5 g farbloses Trimethylolpropan-triacetylsalicylat
als Rückstand erhalten. Die Ausbeute betrug 95%. nö = 1.539. Beispiel 2 In einen
5-1-Kolben, der mit luftdichtem Rührer, Thermometer und Apparatur zur Destillation
unter vermindertem Druck versehen war, wurden 360g
Inosit, 3160g Phenylsalicylat
und 5 g Kaliumcarbonat unter Rühren bei 100 mm Hg erhitzt. Als die Innentemperatur
auf 1450C angestiegen war, begann das Phenol abzudestillieren. Dann wurde innerhalb
von 3 Stunden die Innentemperatur auf 155'C erhöht, wobei 970 g Phenol abdestillierten.
Der Kolbeninhalt wurde zähflüssig. Nach Abkühlen auf 130°C wurde nach und nach 11
Toluol zugesetzt, und es wurde weitergerührt und gekühlt, bis sich ein weißes Pulver
abgeschieden hatte. Dieses wurde durch Absaugen abgetrennt, getrocknet, zweimal
mit Wasser gewaschen und wieder getrocknet. Erhalten wurden 1720 g Inosit-hexasalicylat
als weißes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 267C. Die Ausbeute betrug 960%.
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13,5 g (0,015 Mol) Inosit-hexasalicylat wurden mit 11,8 g (0,11 Mol)
Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und unter
Rühren auf 40 bis 50°C erhitzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in Eiswasser
gegossen, und es schied sich ein weißes Pulver ab, das nach Abfiltrieren und Umkristallisieren
aus Alkohol 13,1 g Inosithexaacetylsalicylat vom Schmelzpunkt 179°C als weißes kristallines
Pulver ergab. Die Ausbeute betrug 71%.
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Beispiel 3 In einem 200-ml-Vierhalskolben, der mit Destillierapparatur
und Thermometer versehen war, wurden 19,5 g N-Methyl-glucosamin, 160,5 g
Phenylsalicylat und 0,5 g Kaliumcarbonat unter Rühren auf 200°C erhitzt. Es destillierten
innerhalb von 2 Stunden 54,5 g Phenol ab. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
in 200 ml Benzol gelöst, mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Benzols
bei vermindertem Druck wurden 83 g schwachgelbgefärbtes N-MethyI-N - (2 - hydroxybenzoyl)
- glucosamin - pentasalicylat
erhalten, die durch Lösen in heißem
Alkohol und schnelles Abkühlen in ein feines kristallines Pulver vom Schmelzpunkt
84 bis 90"C übergeführt werden konnten. Die Ausbeute betrug 910%.
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In einem 200-ml-Vierhalskolben wurden 91,5g
N-Methyl-N-(2-hydroxy-benzoyl)-glucosamin-pentasalicylat
unter Rühren mit 81,6 g Essigsäureanhydrid versetzt. Bei Zugab: von 3 Tropfen
konzentrierter Schwefelsäure setzte unter rascher Erwärmung eine Reaktion ein, und
es schied sich eine kristalline Substanz ab. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf
50"C erwärmt, dann unter lebhaftem Rühren in kaltes Wasser gegossen. Das feine Pulver,.das
sich abgeschieden hatte, wurde durch Absaugen abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen
und bei raschem Abkühlen aus heißem Alkohol unikristallisiert. Es wurde ein feines
Pulver von N-Methyl-N - (2 - acetoxybenzoyl) - glucosamin -- pentaacetylsalicylat
erhalten. Die Ausbeute betrug 900/(a.
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= +9,5° (c- = 1,0 in C1-ICI:3-1. Beispiel 4 Das Gemisch von 18,2g
Sorbit, 150g Pheny1-salicylat und 0,8g Kaliumcarbonat wurde unter Rühren auf 200"C
erhitzt. Nachdem alles Phenol abdestilliert war, wurde das überschüssige Phenylsalicylat
bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat und Kohle filtriert, eingeengt, in heißem ?ltthanol
gelöst, abgekühlt und beiseite gestellt. Erhalten wurden 79 g weißes kristallines
Sorbit-hexasalicylat. Die Ausbeute betrug 88c@1,i. [alä = +7,5° (c = 0,1 in CHCIa).
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Ein Gemisch von 13.5 g (0,015 Mol) D-Sorbithexasalicylat, 12,2 g (0,l2
Molk) Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde in einem
Wasserbad 10 Minuten lang milde erwärmt, dann wurde das Gemisch unter lebhaftem
Rühren in Eiswasser gegossen. Es wurde ein graues Pulver erhalten, das abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Alkohol entfärbt und aus der Alkohollösung
umkristallisiert wurde. Es wurden 1.6,0 g D-Sorbit-hexaacetylsalicylat als weißes
kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 78 ° C erhalten. Die Ausbeute betrug 920!0.
[a]">, = +7,5° (c = 1,0 in CHCt). Beispiel s Ein Gemisch von 34g (0,25 Mol)
Pentaerythrit, 190 g (1,25 Mol) Methylsalicylat und 0,5 g Kaliumearbonatwurde unter
Rühren auf 160 bis 180°C erhitzt. Nachdem die berechnete Menge Methanol abdestilliert
war, wurde das überschüssige Methylsalicylat unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand aus Athanol umkristallisiert. Es wurden 142 g Pentaerythrit-tetrasalicyIat
als weißes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 174 bis 176°C erhalten. Die Ausbeute
betrug 92%.
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Ein Gemisch von 12 g Pentaerythrit-tetrasalicylat, 9 g Essigsäureanhydrid
und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde in einem Vierhalskolben auf 50°C
erwärmt. Dabei wurde das Gemisch in eine durchsichtige Flüssigkeit verwandelt, die
unter Rühren in Eiswasser gegossen wurde, wobei sich ein weißes Pulver abschied.
Der Niederschlag wurde 'durch Filtrieren abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert,
wobei 14,7 g weißes kristallines Pentaerythrit-tetraacetylsalicylat vom Schmelzpunkt
47,0'C anfielen. Die Ausbeute betrug 9601o.
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Das Produkt wurde durch Erwärmen mit 1 n-Natriumhydroxyd hydrolysiert
und die Anzahl der Carboxylgruppen durch Rücktitration bestimmt. Carboxylsäurezahl
Berechnet 8, gefunden 8,11. Beispiel 6 In einem mit Rühren Thermometer und .Apparatur
zur Destillation bei vermindertem Druck versehenen 10-1-Vierhalskolben wurden 720
g Inosit, 6320 g Phenylsalicylat und 7 g Kaliumcarbonat unter Rühren bei
100 mm Hg 3 Stunden auf 155°C erhitzt. Die abdestillierte Menge Phenol betrug
etwa 230d:1 g,. Nach Wegnahme des Vakuums und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf
100°C wurden 3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und dann 2800 g Essigsäureanhydrid
allmählich unter Rühren zugetropft. Nach 1stündigem Erwärmen auf 100°C wurde das
Reaktionsgemisch in 101 Toluol gegossen und abgekühlt, wobei sich ein feiner kristalliner
Niederschlag von Inosit-hexaacetylsalicylat abschied. . Dieser wurde durch Absaugen
abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, durch azeotrope Destillation mit 151 Toluol
von Wasser befreit, vom Toluol durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Erhalten
wurden 3770 g Umsetzungspr®dukt, das bei 175'C sinterte, bei 181'C zu schmelzen
begann und bei 189"C klar geschmolzen war. Weitere 480g Reaktionsprodukt konnten
durch Einengen der Mutterlauge isoliert wer,@n.
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Beispiel In einem mit Thermometer und Destillierapparatur versehenen
300-ml-Vierhalskolben wurden 34 g Pentaerythrit, 320 g Phenylsalicylat und 0,2 g
Natriumcarbonat unter Rühren 2 Stunden auf 180"C erhitzt. Dann wurde die Innentemperatur
auf 220"C: erhöht, und es wurde noch 2 Stunden weitergerührt, bis alles Phenol überdestilliert
war. Nach Abkühlen des Gemisches auf 100°C wurden 120 g Essigsäureanhydrid zugegeben,
und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 110°C erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
in Wassergegossen, der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Es wurden 177 g weißes kristallines
Pentaerythrit-tetraacetylsalicylat vom Schmelzpunkt 47°C erlfalten. Die Ausbeute
betrug 90%.