DE806036C - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren ztir Herstellung von Penicillinsalzen.
• Die Extraktion des Penicillins aus der Kulturflüssigkeit, in welcher es erzeugt wird, und dessen Reinigung sowie die Herstellung seiner Alkalisalze in praktisch reiner Form haben verschiedene Schwierigkeiten bereitet: Es wurde bereits vorgeschlagen, durch Umsetzung von rohem Penicillin mit einer oder mehreren primären organischen Basen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels Penicillinsalze von hohem Reinheitsgrad zu erzeugen. Ein anderer Vorschlag geht dahin, einige der Salze von primären organischen Basen durch Umsetzung einer wäßrigen Lösung eines rohen Metallsalzes des Penicillins mit einem geeigneten Salz einer der primären organischen Basen herzustellen.
• Ferner ist vorgeschlagen worden, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöstes rohes Penicillin mit einem oder mehreren Salzen aus einer primären organischen Base und einer organischen Säure zu behandeln, um eine Reaktion hervorzurufen, bei welcher die Fällung des bzw. der Salze des Penicillins mit der primären organischen Base erfolgt. Der erhaltene Niederschlag des Penicillinsalzes wird abgetrennt. Dieses weist einen viel -höheren Reinheitsgrad auf als das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin. Das Salz kann gewünschtenfalls durch Waschen und/oder Kristallisation weiter gereinigt werden.
• Der im folgenden verwendete Ausdruck geeignete primäre organische Base bezeichnet eine Verbindung der allgemeinen Formel R N H2, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist, der im Falle einer Alkyl-oder Alkenylgruppe nicht mehr als vier Kohlenstoffatome und in anderen Fällen nicht mehr als, acht Kohlenstoffatome enthält. Diese Verbindung besitzt einen phlrWert von nicht weniger als io,2 (pZ;, = I4Phr" wobei phb der Logarithmus der reziproken Dissoziationskonstanten der in Frage kommenden Base ist). Sie weist die Eigenschaft auf, das Penicillin unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht rasch zu zerstören. Beispiele solcher Basen sind Cyclohexylamin, Methylcyclohexylamin, Monoäthylamin, Isopropylamin und N-Butylamin.
• 'Der im folgenden verwendete Ausdruck eine geeignete organische Säure bezeichnet eine aliphatische Säure oder substituierte aliphatische Säure, die in der geraden Kette nicht mehr ,als acht Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, Phenylessigsäure, Glycolsäure und Malonsäure.
• Der im folgenden verwendete Ausdruck ein geeignetes Lösungsmittel bezeichnet ein organisches Lösungsmittel, in welchem das Penicillin bei der Extraktion leicht aufgenommen wird, welches gegen Penicillin verhältnismäßig inert ist und in welchem die Penicillinsalze der primären organischen Basen verhältnismäßig unlöslich sind. Als geeignetes Lösungsmittel wird vorzugsweise Amylacetat verwendet; es eignen sich jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Butylacetat oder Methylisobutylketon.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung kennzeichnet sich das Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen dadurch, daß man in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch obiger Definition gelöstes Penicillin mit einem oder mehreren Salzen aus einer geeigneten primären organischen Base und einer geeigneten organischen Säure, beide gemäß obiger Definition, behandelt.
• Entsprechend einem früheren Vorschlag ist es im allgemeinen zweckmäßig, eine Kombination zu verwenden, die aus einer kleinen Menge eines geeigneten Nebenlösungsmittels und dem Hauptlösungsmittel besteht. Es hat sich gezeigt, daß in diesem Fall auch die Lösung des rohen Penicillins in einem geeigneten Lösungsmittel vorzugsweise eine kleine Menge eines geeigneten Nebenlösungsmittels enthalten sollte.
• Der Ausdruck ein geeignetes Nebenlösungsmittel bezeichnet ein Lösungsmittel, in welchem die Penicillinsalze der primären organischen Basen verhältnismäßig unlöslich sind, in welchem jedoch die Salze der Verunreinigungen, die normalerweise im rohen Penicillin vorhanden sind, mit den primären organischen Basen löslich sind. Gegenwärtig bevorzugt man, Äthylalkohol als Nebenlösungsmittel in einer :Menge von 2 bis ioo/o, bezogen auf das Hauptlösungsmittel, zu verwenden.
• Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gemäß obiger Definition, welches ein oder mehrere geeignete Nebenlösungsmittel, gemäß obiger Definition, enthält, löst und mit einem bzw. mehreren Salzen aus einer geeigneten primären organischen Base und einer geeigneten organischen Säure zur Reaktion bringt.
• Es ist klar, daß viele Kombinationen von Haupt-und Nebenlösungsmitteln sowohl hinsichtlich der Natur als auch hinsichtlich der Mengen des verwendeten Lösungsmittels möglich sind. Der Fachmann wird mit Leichtigkeit feststellen können, ob ein gegebenes Lösungsmittel als Nebenlösungsmittel geeignet ist oder nicht. Falls ein gegebenes Lösungsmittel als Nebenlösungsmittel geeignet ist, so läßt sich auch leicht die optimale Menge desselben feststellen. Solche Versuche können gewünschtenfalls dazu verwendet werden, die optimale Konzentration des Penicillins die in irgendeiner Kombination von Haupt- und Nebenlösungsmitteln angewendet werden soll, zu bestimmen.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Salze des Penicillins mit primären organischen Basen können selbstverständlich nach einem beliebigen, zweckmäßigen Verfahren, beispielsweise nach einem der früheren Vorschläge, in Metallsalze des Penicillins, beispielsweise in das Natrium oder Calciumsalz übergeführt werden.
• Die folgenden Beispiele, die ausschließlich erläuternden Charakter besitzen, sollen dazu dienen, das erfindungsgemäße Verfahren leichter verständlich zu machen.
• Beispiel i 5o ccm einer teilweise gereinigten wäßrigen Lösung von- Penicillinnatrium eines Gehaltes von 125 000 I. E./ccm, welche 6 Megaeinheiten enthalten, werden angesäuert und mit 35 ccm Amylacetat extrahierte Der Extrakt wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man versetzt den filtrierten Extrakt mit 2 g Cyclohexylaminformiat und erhitzt das Gemisch während i bis 2 Minuten bei etwa 6o° C, wobei sich das Formiat löst und sich das Cyclohexylaminsalz des Penicillins rasch in Form farbloser Nadeln abscheidet. Man läßt das Gemisch während 15 Minuten stehen und filtriert es anschließend. Das Produkt wird mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute 3,1 g, Gehalt 1205 1. E./mg, Beispiele Man löst 6,67 Megaeinheiten von teilweise gereinigtem Penicillinnatrium in 35 ccm destilliertem Wasser, versetzt mit 75 ccm Amylacetat und säuert die Lösung mit io°/oiger Phosphorsäure auf ein PH von 2,5 an. Man trennt die Schichten und wäscht die organische Phase zweimal mit 35 ccm Wasser: Man trägt 3,75 ccm Äthanol und hierauf 2 g (io@/o Merschuß über die theoretische Menge) Cyclohexylaminacetat ein und erhitzt das Gemisch während etwa i Minute bei So bis 6o° C. Das Cyclohexylaminsalz des Pencillins scheidet sich rasch in Form farbloser Nadeln ab. Man läßt abkühlen und während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, worauf das Salz durch Filtration abgetrennt, mit Am_vlacetat und dann mit Aceton gewaschen wird. .Ausbeute 3,05 g, Gehalt 1270 1. Elmg.
• Beispiel 3 So ccm einer teilweise gereinigten Lösung von Penicillin in Amylacetat, die 23000 1. E./ccm enthalten, werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird mit 2,5 ccm Äthanol als Nebenlösungsmittel und hierauf mit 1,6 g (io°/o Überschuß) Cyclohexylaminpropionat versetzt. Das Gemisch wird während i Minute bei etwa 6o° C erhitzt, wobei sich das Cyclohexylaminsalz des Penicillins rasch in Form von Nadelbüscheln abscheidet. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute o,6 g, Gehalt 1215 1. E./mg.
• Beispiel 4 Weitere So ccm der gleichen, gemäß Beispiel 3 verwendeten getrockneten Amylacetatlösung werden mit 2,5 ccm Äthanol als Nebenlösungsmittel und dann mit 2,05 g (io°/o Überschuß) Cyclohexylaminbutyrat versetzt. Das Gemisch wird während i bis 2 Minuten bei etwa 6o° C erhitzt, wobei sich das Butyrat löst und sich das Cyclollexylaminsalz des Penicillins in Form von Nadeln rasch abscheidet. Nach dem Abkühlen läßt man das Gemisch während i Stunde stehen, worauf das Produkt abfiltriert, mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen wird. Ausbeute o.; g, Gehalt 1325 1. E./ing.
• Beispiel 5 ioo ccm einer Lösung von 7 Megaeinheiten von teilweise gereinigtem Penicillin in '\letliylisollutylketon, die man zum voraus über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet hat, werden mit 5 ccm Äthanol als Nebenlösungsmittel versetzt. Hierauf trägt man eine Lösung voll 3,5 g Cyclohexylaminisobutyrat in 20 ccm '@letliylisoliutylketoil bei etwa 6o° C ein. Das Gemisch wird gescliiittelt, wobei das Cyclohexylaminsalz des Penicillins langsam auskristallisiert. Das Produkt wird allfiltriert und mit 141etllylisoliutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute 2,34 g, Gehalt 1396 1. E./ing. Beispiel 6 200 ccm einer teilweise gereinigten wäßrigen Lösung von Penicillinnatrium, die einen Gehalt von 25ooo1.E./ccni aufweist, werden angesäuert und mit 25 ccm Butylacetat extrahiert. Die Lösringsmittelschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsrilfat getrocknet. Der filtrierte Extrakt wird bei etwa 6o° C in 'eine Lösung von 3,4 g Cyclohexylamincaprylat in 15 ccm Butylacetat eingetragen. Das Cyclohexylaminsalz des Penicillins scheidet sich rasch ab. Nach 30 Minuten langem Stehen wird das Salz abfiltriert, mit Butylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute 3,5 g, Gehalt 1167 I. @E./mg.
• Beispiel 7 «"eitere 25 ccm der gleichen getrockneten Butylacetatlösung von Beispiel 6 werden bei etwa 6o° C mit 2,46 g von in 15 ccm Butylacetat suspendiertem und teilweise gelöstem Cyclohexylaminglykolat versetzt. Man läßt während 30 Minuten stehen, worauf das Cvcloliexvlaminsalz des Penicillins abfiltriert und mit Butylacetat und dann mit Aceton gewaschen wird. Ausbeute 1,92g,Gehalt13321.E./mg. Beispiel 8 Weitere 25 ccm der gleichen getrockneten Butylacetatlösung von Beispiel 6 werden mit 2,12 g von in 15 ccm Butylacetat suspendiertem und teilweise gelöstem Cyclohexylaminmalonat bei etwa 6o° C versetzt. Man läßt während 30 Minuten stehen, worauf das Cyclohexylaminsalz des Penicillins abfiltriert, mit Butylacetat und dann mit Aceton gewaschen wird. :Ausbeute 2,36g,Gehalt 13481.E./mg.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöstes Penicillin mit einem oder mehreren Salzen aus einer primären organischen Base der allgemeinen Formel R N H2 (wobei R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der im Fall einer Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht mehr als vier Kohlenstoffatome und in anderen Fällen nicht mehr als acht Kohlenstoffatome enthält und wobei der pKli-Wert der Base nicht weniger als io,2 ist) und einer aliphatischen oder substituierten alipliatischen Säure, die nicht mehr als acht Kohlenstoffatome in der geraden Kette enthält, behandelt wird und gegebenenfalls die Salze des Penicillins mit der primären organischen Base in :Metallsalze des Penicillins, beispielsweise in das Natrium- oder Calciumsalz übergeführt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das geeignete L9sungsmittelgemisch eine gewisse Menge eines oder mehrere; Nebenlösungsmittel enthält.
3. 3. Verfahren nach Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch aus einer bzw. mehreren der folgenden Stoffe besteht: Amylacetat, Diäthyläther, Butylacetat und Methylisol>utylketon.
4. 4. Verfahren nach Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die Salze der geeigneten primären organischen Base ein Salz bzw. Salze einer oder mehrerer der folgenden Substanzen, wie Cyciohexylamin, Methylcyclohexylamin, Monoäthylamin, Isopropylamin und N-Butylamin, mit einer oder mehrerer der folgenden Säuren ist bzw. sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, Phenylessigsäure, Glykolsäure und Malonsäure.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daB das geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch geringe Mengen Äthylalkohol als Nebenlösungsmittel enthält.