DE933450C

DE933450C - Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G

Info

Publication number: DE933450C
Application number: DEG12520A
Authority: DE
Inventors: Benjamin Arthur Hems; Alexander Bertus Arnold Jansen
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1952-08-27
Filing date: 1953-08-26
Publication date: 1955-09-29

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G (d. h. Benzylpenicillin).
Bekanntlich ist Penicillin G selbst eine Säure, die unbeständig und in handelsfähiger Form schwer herzustellen ist. Die Salze von Penicillin sind stabiler und leichter herzustellen, deshalb ist Penicillin G üblicherweise in der Form eines Salzes im Handel, obwohl für spezielle Zwecke andere Derivate verwendet werden.
Die Salze von Penicillin G, die gewöhnlich verwendet werden, sind beispielsweise Natrium-, Kalium-und Calciumsalze; diese Salze haben jedoch den Nachteil, daB sie zwar eine starke antibiotische Wirkung besitzen, daB sie jedoch rasch aus dem Körper ausgeschieden werden und daB deshalb eine häufige Verabreichung notwendig ist, um eine therapeutisch wirksame Konzentration von Penicillin G im Blut aufrechtzuerhalten. Diese rasche Ausscheidung der Metallsalze von Penicillin G ist häufig ein ernsthafter Nachteil; die Metallsalze von Penicillin G haben auch einen ekelerregenden Geschmack.
Umfangreiche Forschungen sind in der Vergangenheit in vielen Ländern durchgeführt worden mit dem Ziel, Salze von Penicillin G zu finden, die nicht so rasch aus dem Körper ausgeschieden werden und trotzdem die Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Konzentration von Penicillin im Körper für eine längere Zeit nach der Verabreichung möglich machen. So wurde das Salz des Penicillins G mit Procain (p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester) für diesen Zweck vorgeschlagen und hat eine weitverbreitete Anwendung für Injektionszwecke gefunden; es ist jedoch, wenn es zur oralen Verabreichung verwendet wird, sehr widerlich im Geschmack. Es wurden auch -viele andere Salze vorgeschlagen, die aber aus dem einen oder anderen Grund nicht bevorzugt wurden.
Ein Penicillinsalz G, das anhaltende Konzentrationen von Penicillin G im Blut ergibt, sollte, um ideal zu sein, unter anderem folgende Eigenschaften haben: i. verhältnismäßig beträchtliche Unlöslichkeit und dadurch eine lang anhaltende Wirkung; 2. niedrige Toxizität; 3. keine Reizwirkungen beim Injizieren; 4. keinen widerlichen Beigeschmack bei einer erforderlichen oralen Verabreichung; 5. es soll verhältnismäßig billig und leicht herstellbar sein.
Es wurde nun gefunden, daß ein neues Salz von Penicillin G, nämlich das N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminsalz, das im folgenden als das »neue Salz« bezeichnet wird, aus den vorher erwähnten Gesichtspunkten technisch brauchbarer ist als das bisher im allgemeinen verwendete Procainpenicillin G; dieses` »neue Salz« ist jedoch nicht so unlöslich, daß es nicht einen therapeutisch wirksamen Penicillinspiegel im Blut aufrechterhalten würde, wie es bei einigen unlöslichen Penicillinsalzen, die vorher vorgeschlagen wurden, der Fall war. Dieses »neue Salz« ergibt bei der Injektion für längere Zeit einen therapeutisch wirksamen Penicillin-G-Spiegel im Blut als Procainpenicillin, das gleiche gilt auch für die orale Verabreichung. Es ist jedoch bekannt, daß die Teste des Blutspiegels nach oraler Verabreichung einer beträchtlichen Variation unterliegen. Das »neue Salza hat die wertvolle Eigenschaft, . daß es einen angenehmeren Geschmack besitzt als das Natrium-, Kalium- oder Procainpenicillin, die ekelerregend und sehr unangenehm schmecken, wenn sie durch den Mund eingenommen werden. Die Toxizität des »neuen Salzes« ist gering und etwas niedriger als die von Procainpenicillin G. Die Base N-Benzyl-N ßphenyläthylamin ist verhältnismäßig leicht verfügbar und ermöglicht dadurch die Herstellung des neuen Salzes. Außerdem ermöglicht die Stabilität des »neuen Salzes« auch eine Verwendung als Zusatz zu tierischem Futter..
Die folgenden physikalischen charakteristischen Eigenschaften der neuen Verbindung dienen zu ihrer Kennzeichnung: Ein weißer kristalliner Feststoff F. = 1q.6°, (Konzentration: i°/oige Lösung in Chloroform), theoretischer wirksamer Gehalt: Logo E/mg. Wirksamer Gehalt im biologischen Versuch (unter Verwendung von Sarcina lutea als Testorganismus) io2o E/mg. Löslichkeit in Wasser bei 2o bis 25°: 0,107 Gewichtsprozent.
Es sei festgestellt, daß die vorher angegebenen charakteristischen Eigenschaften für reinstes Material, das man erhalten konnte, bestimmt wurden und daß diese je nach Reinheit des Salzes schwanken.

Die Bestimmung des Penicillinspiegels im Blut mit dem »neuen Salz« erfolgt an Kaninchen in verschiedenen Zeitabständen von der Injektion. Jedes der verwendeten Kaninchen wog etwa 2,5 kg, und in jedem Fall wurden ioo mg des neuen Salzes in 1 ccm wäßriger Suspension intramuskular injiziert. Die Ergebnisse werden in der Tabelle A wiedergegeben, und die Ergebnisse der Vergleichsversuche unter Verwendung von ioo mg/ccm wäßriger Suspension von Procainpenicillin G werden in Tabelle B wiedergegeben.

Tabelle A

N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin-Penicillinsalz

Kaninchen Penicillinblutspiegel (E/ccm) nach Stunden

Nr. 8 I 1 2 I 1 5 I' 1 7,h I 20 I 24 I 32 I 48 I 56

1 o,78 0,25 0,25 o,io 0,06

2 1,04 O,12 0,12 o,06

3 o,85 0,20 0,12 0,03 0,03

4 o,61 0,12 0 ,25 0,o6 0,03

5 o,86 0,06 0,o6 0,o6 0,o6

6 1,02 0,25 0,12 0,12 0,06

. Tabelle B

Procainpenicillin-G-Salz

Kaninchen Penicillinblutspiegel (E/ccm) nach Stunden

Nr. 8 I 12 I 1 5 I 171/, I 20 I 24 I 32 ( 48 I 56

1 0,6o 0,25 o,io 0,o6 0 0

2 1,00 0,25 0,03 0,03 0 0

3 1,00 1,00 0,50 0,50 0,20 0,03

4 0,50 0,40 0,03 0,03 0 0

Bei einem anderen Versuch wurden ioo mg des »neuen Salzes« einer Anzahl von Kaninchen, die 2,5 kg wogen, intramuskular injiziert, die Injektion wurde in i ccm destilliertem Wasser mit 1/200o g/ccm Polyoxyäthylenmonooleatzusatz durchgeführt. In bestimmten Zeitabständen entnommene Blutproben wurden im biologischen Penicillinversuch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle C wiedergegeben.

Tabelle C

Kaninchen Penicillinblutspiegel (E/ccm) nach Stunden

Nr. z I 3 I 5 I 8 I 24 I 32 I 48 I 56

1 1,67 5,83 4,46 3,94 0,12 0,12 - -

2 2;85 2,78 1,17 0,78 0,25 0,25 o,io 0,o6

3 3,62 2,86 5,34 2,44 0,12 0,12 - -

4 nicht

getestet 2,25 2,25 1,04 0,12 0,i2 0,o6 O

5 - 2;14 1,31 0,85 0,20 0,12 0,03 0,03

6 - 0,76 1,02 o,61 0,12 0,25 o,o6 0,03

7 - i,go 1,34 0,86 o,o6 o,o6 o,o6 o,o6

8 - 2,79 3,47 1,02 0,25 0,12 0,12 0,o6

o zeigt an < 0,03 E/ccm

Die Ergebnisse der Versuche bei intramuskularer Injektion des neuen Salzes sind in Fig. i der Zeichnungen graphisch dargestellt.

Als nächstes wurden Versuche an Menschen durchgeführt. Jedem Patienten wurde intramuskular i ccm einer wäBrigen Suspension des »neuen Salzes« mit 300 ooo Einheiten injiziert. Die meisten der injizierten Personen klagten nach der Injektion nicht über Schmerzen und Folgeerscheinungen. Blutproben wurden in bestimmten Zeitabständen nach der Injektion durch Fingerstich entnommen. Penicillintitrationen wurden im allgemeinen mit einem biologischen Tüpfelversuch unter Verwendung von Sarcina lutea als Testorganismus durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle D wiedergegeben.

Tabelle D

Patient Penicillinblutspiegel (E/ccm) nach Stunden

Nr. 1 I 6 I 24 , 3 0 I 48 I 56 , 72 I 96

1 0,23 0,13 0,05 0,04 o,i6

2 0,15 o,o8 0,03 0

3 0,34 0,11 o,og 0,05 0

4 o,o6 0,05 0,04 0,05 0,04

5 0,i3 0,17 o,io o,io 0,07

6 0,12 0,13 0,16 o,io

7 o,ig 0,17 o,og 0,07 o,o6

8 o,io o,ii o,og

g 0,22 o,10 0,13 0,10

i0 0,22 0,17 0,10 0,05 0

11 0,17 O,17 o,io o,og 0,05

12 o,18 o,ig o,ig o,o6 0,03

13 0,12 0,o8 0,02 0 0

14 0,39 o,26 0,24

15 0,22 o,18 0,15 0,20

16 o,go 0,07 o,o6 0,03 0,02

17 o,18 i,6o 0,04 o,oi 0,03

18 0,42 1,10 o,og o,o6 0,05

ig o,o6 o,o8 0,04 0,02 0

20 o.o8 o,o6 0,03 0,02 0,03

o bezeichnet weniger als 0,03 E/ccm

(Noch Tabelle D)

Patient Penicillinblutspiegel (E/ccm) nach Stunden

Nr. 1 I 6 ' I 24 I 3 0 I 48 I 36 I 72 I 96

21 0,50 1,40 0,05 0,05 0,04

22 o,08 0,08 0,07 0,04

23 o,16 o,o6 0,07 0,05 0,02

24 o,io 0,04 o,oi 0,01 0,02

25. o,2i o,16 0,12 0,14 0,15

z6 0,21 0,15 0,14 0,09 0,03

27 0,2O 0,08 o,o6 o,o6 0,03 o,oi

z8 0,z0 0,12 0,09 0,13 0,09 0,05

29 o,38 0,18 o,io 0,09 o,o6 0,04

30 0,07 0,04 0,04 o,16 0,03 0,04

31 0,37 0,25 0,09 o,o8 0,04 0,02

32 0,22 0,12 0,03 0,07 0,05 0,05

33 0,03 0,04

34 0,95 0.22 0,07 0,03 0,02 0,01 0

35 1,00 0,23 o,io 0,04 _0,03 0,01 0

36 0,44 0,39 0,19 0,09 0,03 0J05 o,oi

37 0,11 o,o8 0,07 o,o6 0,03 0,04 0

38 0,14 o;18 0,03 0,03 0,03 0,03 o,oi

39 0,32 0,30 0,09 0,07 0,04 0,04 0,01

40 0,56 o,o6 0,05 0,03 0,03 0,03 0

41 0,39 - o,o6 0,07 o,o6 0,07 o,o8 o,o8

42 0,25 0,24 0,11 0,03 0,04 0,03

43 0,15 o,ig 0,09 o,oi 0,04 o,oi

44 0,11 0,11 0,08 o,oi 0,02 0,03

45 o,o6 0,02 0,oi o,oi o,oi

46 0,05 0,03 0,01 0,04 o,oi

47 0,09 0,04 0,05 0,01 0

48 0,11 0,04 o,o6 0,05 0,03

49 0,12 0,04 0,05 0,02 0

50 0,13 o,io o,io o,io o,o6

51 o,ig 0,04 0,02 0,02 0,01

52 0,09 0,04 0,05 0,03 o;oi

53 o,o8 0,05 0,03 0,04 0,05 0,03 0,04

54 o,o6 o,io o,o6 0,05 0,07 0,04 0,05

55 o,o8 0,09 0,02 0

56 0,14 0,07 0,03 0,03

57 o,16 o,o6 0,05

59 o,o6 0,02 0,02

6o 0,20 o,16 0,05 0,04

61 0,54 o,28 0,14 0,07

Durchschnitt:1 0,40 1 0,23 1 o,ig 1 0;14 1 0,07 1 0,o6 1 0,05 1 0,03

o bezeichnet weniger als 0,03 E/ccm

Die Ergebnisse der Versuche bei intramuskularer Injektion von Versuchspersonen mit dem »neuen Salza, wurden mit den Ergebnissen bei der Injektion niit Procainpenicillin verglichen. Es wurde gefunden, daß die Injektion des »neuen Salzes« in Wasser einen für längere Zeit wirksamen Blutspiegel als Procainpenicillin in Wasser injiziert ergibt.

Dieser Vergleich wird in Fig. 2 der Zeichnungen graphisch wiedergegeben.
Versuche mit oraler Verabreichung wurden mit Versuchspersonen durchgeführt.

Es wurden zwei getrennte Versuche durchgeführt, im ersten wurde eine aromatisierte Mischung, die 400 000 Einheiten in io ccm enthielt, verwendet. Der Geschmack des Materials. war nicht unangenehm und gab nur einen geringen unangenehmen Nachgeschmack. Jede der sieben Versuchspersonen erhielt io ccm (4oo ooo Einheiten) mit dem Löffel etwa i Stunde nach dem Frühstück. Die Penicillinblutspiegel wurden an Blutproben durch biologischen Versuch bestimmt. Der zweite Versuch war ähnlich dem ersten, nur enthielt die Mischung eine Dosis von 400 000 Einheiten in 12 ccm, und eine vergleichbar, aromatisierte Mischung von Procainpenicillin wurde gleichzeitig getestet. Die . Ergebnisse werden in Tabelle E wiedergegeben.

Tabelle E

Penicillinblutspiegel bei Versuchspersonen nach oraler Verabreichung

Versuchs- Penicillinblutspiegel (Eiccm) nach Stunden

Versuch

Penicillin

person 1h r 2 q 6

1 N-Benzyl-N-ß-phenyl- 1 1,00 1,00 0,75 0,12 0,03

äthylaminsalz 2 0,50 0,50 0,50 0,12 < 0,03

von Penicillin G 3 0,50 0,50 0,50 0,25 0,03

4 1,00 0,75 0,50 0,50 o,o6

5 0,50 0,5o 0,50 0,25 0,03

6 o,25 o,25 0,40 o,o6 0,03

7 0,50 0,25 0,40 o,1o 0,03

2 N-Benzyl-N-ß-phenyl- 1 0,03 0,03 0 0 0

äthylaminsalz 2 1,26 0,56 0,28 0,03 0

von Penicillin G 3 0,82 0,57 0,27 0 0

4 1,00 o,58 o,32 ` 0,03 0

5 z,19 1,14 0,20 0,03 o,o6

6 1,68 0,59 0,23 0 0,03

3 Procainpenicillin G 7 0,18 0,30 0,03 o,o6 0

8 0,13 o,13 0 0 0

9 o,63 o,43 0 0 0

1o o,gi 0,55 o,o6 0 0

11 0,03 0 0 0 0

12 1,o9 o,38 o,55 o,19 0

o zeigt an < 0,03 E/ccm.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Fig. 3 der Zeichnung graphisch wiedergegeben.

Toxizitätsversuche wurden durchgeführt; die Ergebnisse zeigten, daß das »neue Salz« etwas weniger toxisch ist als Procainpenicillin G. So betrug die durchschnittliche LD 5o bei Mäusen für das »neue Salz« nach intravenöser Injektion 17o mg/kg, während die von Procainpenicillin bei gleichen Bedingungen 134 mg/kg betrug.
Das erfindungsgemäße »neue Salz« von Penicillin G kann in irgendeiner geeigneten Art hergestellt werden; im allgemeinen besteht das Herstellungsverfahren darin, daß man Penicillin G gegebenenfalls in Form seiner Ionen bildenden Salze mit N-Benzyl-N-ßphenyläthylamin oder dessen Ionen bildenden Salzen in einem Lösungsmittel gelöst, in dem das verfahrungsgemäß erhältliche Salz verhältnismäßig unlöslich ist und in dem die Ausgangsmaterialien löslicher als das »neue Salz« sind, zusammenbringt.
Man kann zu diesem Zweck freies Penicillin G mit N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin in einem Lösungsmittel, in dem das »neue Salz« unlöslich ist, in dem jedoch die Base und Penicillin G löslich sind, umsetzen. Es kann auch ein Salz von Penicillin G, z. B. ein Alkalisalz, mit einem Salz der Base, z. B. dem Hydrochlorid, in einem Lösungsmittel, in dem das Penicillin-G-Salz und das Salz der Base löslich sind, in dem jedoch das »neue Salz« unlöslich ist, umgesetzt werden.
Nach einer anderen Herstellungsart wird freies Penicillin G in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Salz aus N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin und einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette umgesetzt. Bei diesem Herstellungsverfahren wird ein organisches Lösungsmittel verwendet, mit Hilfe dessen das Penicillin leicht extrahiert werden kann, das gegenüber Penicillin inert ist und in dem das N-Benzyl-N-ß-phenyläthylan-linsalz des Penicillins verhältnismäßig unlöslich ist.
Es ist nicht notwendig, reines Penicillin G (oder dessen Salz) für die Herstellung des »neuen Salzes« zu verwenden, da in vielen Fällen das Herstellungsverfahren selbst etwas zur Reinigung beiträgt. So wurde beispielsweise das »neue Salz« aus Lösungen von rohem Penicillin G, wie gepufferten, alkalischen Extrakten, den Lösungsmittelextrakten und Penicillinkristallisationsmutterlaugen hergestellt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung von freiem Penicillin G und der freien Base sind tertiäres Butanol, Aceton und Äthyl-, Butyl- und Amylacetat. Für die doppelte Umsetzung zwischen einem Penicillin-G-Salz und einem Salz der Base werden vorzugsweise wasserlösliche Salze als Ausgangsmaterialien und Wasser als Lösungsmittel verwendet. Der pg-Wert der Lösung liegt vorzugsweise in der Nähe des Neutralpunkts.
Im Falle der Umsetzung zwischen freiem Penicillin G und einem Salz einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Carbonsäure mit N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin sind geeignete Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther, Methylisobutylketon und Äthyl-, Butyl-und Amylacetat. Die Salze aus N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin und den folgenden Carbonsäuren sind zur Umsetzung mit freiem Penicillin G besonders geeignet: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, 2-Äthylhexansäure, Phenylessigsäure, Glykolsäure und Malonsäure.
In der USA.-Patentschrift 2 585 432 ist das Dibenzylanünsalz des Penicillins beschrieben, doch finden sich darin hinsichtlich Stabilität, Toxizität und Wirkungsdauer dieser Verbindung keinerlei zahlenmäßige Angaben. Mit wäßrigen Suspensionen durchgeführte Vergleichsversuche haben nun ergeben, daß das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminsalz von Penicillin G stabilere Suspensionen liefert, eine geringere Toxizität besitzt und außerdem für längere Zeit im Blut der Versuchstiere nachweisbar ist als das entsprechende Dibenzylaminsalz. Die Unterschiede zwischen diesen beiden Substanzen liegen dabei in einer Größenordnung, die im Hinblick auf die Tatsache, daß das erfindungsgemäß erhaltene Salz das nächsthöhere Homologe des Dibenzylaminsalzes darstellt, völlig überraschend ist und in keiner Weise vorherzusehen war. , An Hand der folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert werden.
Beispiel i Eine Lösung von 7,8g Natriumpenicillin G in 50 ccm Wasser wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und das in Freiheit gesetzte Penicillin G mit 50 ccm Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht_ wurde eine kurze Zeit über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einer Lösung von 5 g N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin in 2o ccm Äthylacetat zugesetzt. Die Kristallisation des Salzes erfolgte spontan und ergab 12,1 g farblose Blättchen vom F. = 146 bis 147°, (Konzentration:. i0/0ige Lösung in CHCls).

Analyse: C3iH"04N,S, berechnet: N 7,7°/o,

gefunden: N 7,8 0/0.

Beispiel 2 " Eine Lösung von 2,35 g N-Benzyl-N-ß-phenyläthyla.minhydrochlorid in ioo ccm heißem Wasser wurde rasch gekühlt und auf einmal zu einer Lösung von 3,4 g Natriumpenicillin G in 2o ccm Wasser zugesetzt. Anfänglich schied sich. ein Öl ab, das beim Kratzen leicht kristallisierte. Der weiße, kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 4,9 g (95 %), F. = 149°, (Konzentration: i%ige Lösung in CHC13).
Beispiel 3 Eine Lösung von 7,1 g Natriumpenicillin Gin 25 ccm Wasser wurde mit io ccm 2n-Schwefelsäure angesäuert und das freie Penicillin mit 3o ccm Äthylacetat extrahiert. Diese Lösung wurde nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat einer Lösung, von 7,g g N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminacetat in 3o ccm Äthylacetat zugesetzt, worauf das Penicillinsalz nach Kratzen kristallisierte. Ausbeute 8,45 g, F. = 151 bis 152°, (Konzentration: io/0ige Lösung in Chloroform).
Beispiel 4 i ccm Isocapronsäure wurde zu einer Lösung von 2,1g N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaniin in 2o ccm Petroläther (Kp. 6o bis 8o°) zugesetzt, und das kristalline N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminisocaprat wurde nach einer Stunde gesammelt. Ausbeute 2,35 g, F. = 54°.

Analyse: C21 H29 02 N, berechnet: N 4,3 0/0,

gefunden: N 4,50/0.

Eine Lösung von 2,3 g dieses Salzes in io ccm Äthylacetat wurde mit einer Lösung von 2,5 g von freiem Penicillin G (aus 2,5 g Natriumsalz) in 2o ccm Äthylacetat behandelt, worauf das N-Benzyl-N-ßphenyläthylaminsalz des Penicillins kristallisierte. Ausbeute 3,2 g, F. = 151 bis i52°, (Konzentration: i0/0ige Lösung in CHC13). Beispiel 5 Herstellung aus wäßrigen Lösungen Eine Lösung von Aminacetat, hergestellt aus 2,53 g (2o%iger Überschuß) N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin und 0,75 g Eisessig in 34 ccm Wasser, wurde unter Rühren zu 3,56 g Natriumpenicillin G in 35,4 ccm Wasser zugesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und danach mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wurde schließlich im Vakuum bei 4o bis 6o° getrocknet.
Beispiel 6 Herstellung aus gepuffertem alkalischem Extrakt von rohem Penicillin G Zu Zoo ccm einer Lösung von rohem Natriumpenicillin G mit einem wirksamen Gehalt von 27 ooo LE./ccm in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,2 wurden 5o g Ammoniumsulfat unter Rühren zugesetzt. Eine Lösung von 4 g N-Benzyl-N-ßphenyläthylamindiacetat in io ccm Wasser wurde unter Rühren zu der Mischung innerhalb einer Stunde zugesetzt. Nach 15 Minuten langem weiterem Rühren wurde der hellbraune,, kristalline Feststoff abfiltriert und mit zweimal 15»ccm Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 40° im Vakuum wurde das »neue Salz<« in einer Ausbeute von 6,4 g, einem wirksamen Gehalt von 78o I.E./mg, was 93 0/0 des Einsatzes entspricht, erhalten. Die Flüssigkeiten - (25o ccm) hatten einen wiiksamen Gehalt von 550 LE./ccm, das entspricht weiteren 2,5 0/0 des Einsatzes.
Beispiel 7 Herstellung aus Penicillinkristallisationsmutterlaugen 4 1 einer Lösung von Natriumpenicillin G in gg0/0igem Aceton (aus der Kristallisation von rohem Natriumpenicillin G, mit einem wirksamen Gehalt von 850 1.E./ccm) wurden im Vakuum bei Zimmertemperatur auf annähernd den zweihundertsten Teil eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Phosphatpuffer von einem pH-Wert 7 auf 118 ccm verdünnt. 33 g Ammoniumsulfat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit 2,84 g N-Benzyi-N-ß-phenyläthylamindiacetat in 8 ccm Wasser, wie oben beschrieben, umgesetzt. 4,05 g des »neuen Salzes« mit einem wirksamen Gehalt von 8oo LE./mg wurden erhalten entsprechend 95 °/o des Einsatzes.
Beispiel 8 Herstellung aus dem Lösungsmittelextrakt von Rohpenicillin Zu einer Lösung von 50 ccm rohem Penicillin Gin Butylacetat mit einem wirksamen Gehalt von 85 000 I.E./ccm wurde eine Lösung von 2,54 g N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin in io ccm Butylacetat unter Rühren im Verlauf einer Stunde zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und der Festkörper abfiltriert und mit io ccm Butylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 40° betrug die Ausbeute an »neuem Salz« 3,81 g, es hatte einen wirksamen Gehalt von go6 1.E./mg entsprechend 810/, des Einsatzes.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G, dadurch gekennzeichnet, daß Penicillin G, gegebenenfalls in Form seiner Salze, mit N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin oder dessen Salze in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, worin das N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminsalz des Penicillins G verhältnismäßig unlöslich ist, während die Ausgangsmaterialien, löslicher als das N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminsalz des Penicillins G sind, und das entstandene N-Benzyl-N-ß-phenyläthylaminsalz des Penicillins G aus der Lösung isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß freies Penicillin G mit N-Benzyl-N-ßphenyläthylaznin-base unter Verwendung von tertiärem Butanol, Aceton oder Äthyl-, Butyl-oder Amylacetat als Lösungsmittel umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz von Penicillin G mit einem Salz von N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin umgesetzt wird, wobei in dem Fall, daß beide Salze wasserlöslich sind, als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß freies Penicillin G mit einem Salz aus N-Benzyl-N-ß-phenyläthylamin und einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen in gerader Kette z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, 2-Äthylhexansäure, Phenylessigsäure, Glykolsäure oder Malonsäure umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Diäthyläther, Methylisobutylketon oder Äthyl-, Butyl- oder Amylacetat verwendet wird. Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 585 432.