AT247519B - Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von AntibiotikaInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika
Es wurde gefunden, dass die Antibiotika Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Streptomycin oder Neomycin mit Verbindungen der Formel I :
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worin R einen aliphatischen Rest mit 8 - 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, während X für Halogen steht, umgesetzt werden können, wodurch neue Additionsverbindungen entstehen. Diese Verbindungen können in der Pharmazie als wertvolle Heilmittel verwendet werden, oder aber kann man das Verfahren der Bildung der Additionsverbindung für die Gewinnung von Antibiotika aus wässerigen Lösungen derselben gebrauchen.
Die genannten Antibiotika können an sich oder in Form ihrer Salze als Ausgangsstoff verwendet werden. So wurden z. B. die Additionsverbindungen von Tetracyclin, Oxytetracyclin odsr Chlortetracyclin und (Pyridinium-essigsäure-dodecylester) -chlorid als sehr wertvolle Gegenmittel für resistente Mikroorganismen gefunden. (Unter "resistent" wird in der Erfindung verstanden, dass die Mikroorganismen sich gegenüber dem als Ausgangsstoff dienenden Antibiotikum als resistent erwiesen.) Diese Wirkung ist bedeutend, wenn man beachtet, dass in der letzten Zeit die Bekämpfung von resistenten Mikroorganismen (Staphylococcen, Micobacterium tuberculosis) ein ständig bedeutender werdendes Problem der Medizin ist.
Die Produkte zeigen eine geringe Toxizität (peroral), einen hohen Blutspiegel und werden aus dem Organismus verhältnismässig langsam entfernt. Durch ihre ausgezeichnete Alkalilöslichkeit werden die Produkte aus dem Dünndarm aufgenommen, so dass sie die wertvollen Mikroorganismen des Dickdarmes nicht beschädigen.
Es kann angenommen werden, dass die wertvollen therapeutischen Eigenschaften der neuen Verbindungen ihrer besonders guten Lipoidlöslichkeit und ihrer Fähigkeit, die Oberflächenspannung zu vermindern, zu verdanken ist.
Bei der Ausführung des Verfahrens werden die Reaktionskomponenten zweckmässig in etwa äquimolekularer Menge verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines wässerigen organischen Lösungsmittels durchgeführt. So kann man z. B. Aceton oder wässerigen Alkohol, wie Äthanol, verwenden und die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 40 C, zweckmässig bei Raumtemperatur, durchführen.
Die Produkte können für den unmittelbaren pharmazeutischen Gebrauch in an sich bekannter Weise nach Zusetzen von Additionsmitteln, Konservierungsmitteln, Farbstoffen oder Geschmackstoffen fertig-
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gestellt werden. Die Produkte sind für den oralen, rektalen oder parenteralen Gebrauch geeignet.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Isolierung der genannten Antibiotika aus den wässerigen Lö- sungen derselben. Die Isolierung der Antibiotika in dieser Weise ist sehr wirtschaftlich und bei einigen
Antibiotika spezifisch. Bei der Ausführung dieses Verfahrens wird die wässerige Lösung des Antibiotikums mit der Verbindung der Formel I versetzt, worauf das Additionsprodukt isoliert und alsdann zerlegt wird, wobei das Antibiotikum als freie Base oder in Form eines Salzes erhalten werden kann.
Die Verwendung von Pyridinium-essigsäure-dodecylester)-chlorid ist für diesen Zweck vorteilhaft.
Es sei bemerkt, dass diese Verbindung an sich neu ist.
Das Verfahren der Erfindung kann sehr vorteilhaft für die Fällung von Oxytetracyclin verwendet wer- ) den. In diesem Falle wird das Oxytetracyclin in spezifischer Weise gefällt, wobei eine Verunreinigung durch Rhymicidin, welches parallel bei der Fermentation entsteht und bei den früheren Methoden eine kostspielige Reinigung des Produktes nötig machte, vermieden wird.
Das Verfahren kann auch sehr vorteilhaft für die Fällung von Tetracyclin aus den Konzentraten oder aus der Fermentationsbrühe bzw. aus andern wässerigen Lösungen verwendet werden. Wenn die Fermen- i tationsbrühe als Ausgangsstoff verwendet wird, kann man vor der Behandlung das Mycel durch Einstellung auf den pH-Wert 2 und Filtration entfernen.
Die Verbindung der Formel I wird nach Einstellung der Antibiotikumlösung auf einen PH-Wert von etwa 5 zugesetzt, wobei die Verbindung der Formel I in einer 5-bis 15% igen wässerigen Lösung in die
Antibiotikumlösung gegeben wird. Die Quantität des Fällungsmittels hängt von dem Antibiotikumgehalt der wässerigen Antibiotikumlösung ab. Gemäss unseren Experimenten hat sich ein Mol des Fällungsmittels auf ein Mol des Antibiotikums für die Fällung als genügend erwiesen. Das Fällungsmittel kann auch im Überschuss verwendet werden.
Es ist vorteilhaft, wenn man nach Zusetzen des Fällungsmittels das Reaktionsgemisch 30 min - 2 h lang umrührt. Vor der Isolierung wird das Reaktionsgemisch auf den PH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt.
Der Niederschlag wird isoliert und gegebenenfalls getrocknet. Das Produkt kann jedoch auch ohne Trock- nen zerlegt werden. Das Trocknen erfolgt bei 40-65 C.
DieAbspaltung desAdditionsmittels erfolgt zweckmässig nach einer Extraktion mit wasserfreiem Me- thanol bei 40-60 C während 0, 5-2 h. Es ist vorteilhaft, das Methanol in einem 8-bis 13fachen Über- schuss zu verwenden. Hierauf werden die festen Teile entfernt (Filtrieren, Zentrifugieren), worauf durch
Zusetzen von salzsaurem Methanol bzw. Pyridin das Oxytetracyclin-bzw. Tetracyclin-HCl-Salz gefällt wird. Mit entsprechenden Änderungen in der Verfahrensweise können weitere bekannte Salze bzw. das
Dihydrat der Verbindungen hergestellt werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.
Beispiel l : 49, 8 g Oxytetracyclin-hydrochlorid (im folgenden : OTC. HC1) werden in 11/2 l de- stilliertem Wasser und 300 ml Aceton mit einer Lösung von 34 g (Pyridinium-essigsäure-dodecylester)- - chlorid in 250 ml Wasser binnen 30 min versetzt. Der PH-Wert der Lösung wird mit Ammoniumhydro-
EMI2.1
Das Produkt ist selbst in 8000 mg/kg Dosen-nicht toxisch (bei Mäusen). Es weist einen verlängerten Blutspiegel auf. Folgende Ergebnisse wurden, bei der Verabreichung von 200 mg/kg peroralen Dosen auf Kaninchen, beobachtet :
EMI2.2
<tb>
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP>
<tb> Aktiv-Materialgehalt
<tb> des <SEP> Blutserums <SEP> y/ml <SEP> 1, <SEP> 12 <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 17
<tb>
EMI2.3
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bis 10malBeispiel 2 : 46, 2 g Tetracyclin-hydrat werden mit 34 g (Pyridinium-essigsäure-dodecylester)- - chlorid mit der im Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt. 68 g des Additionsproduktes werden erhalten. (Dies entspricht 40,5 g TC.)
Molekulargewicht : 749. F = 145 - 150oC. N 0/0. = 4,9.
Das Produkt weist eine resistenzvermindernde Wirkung auf. Gegen Staphylococcus aureus und E. coli
Stämme sind 7- bis 10mal kleinere Dosen wirksam als mit TC.
Beispiel 3 : 51, 4g Chlortetracyclin-hydrochlorid werden mit 34 g (Pyridinium-essigsäure-dode- cylester)-chlorid umgesetzt (s. Beispiel 1). 77,7 g der Additionsverbindung von Chlortetracyclin und (Pyridinium-essigsäure-dodecylester)-chlorid werden erhalten (entspricht 43,2 g Chlortetracyclin).
Molekulargewicht : 784. F = 155-1600C. N 0/0. = 5, 4.
Beispiel 4 : 10000 ml Fermentationsbrühe, welche bei der Fermentation mit Streptomyces rhimo- sus erhalten wurde, wird mit Oxalsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt, worauf das Mycel abfiltriert wird.
Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zusetzen einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf 5 ein- gestellt, worauf eine lomige wässerige Lösung von 34, 5 g (Pyridinium-essigsäure-dodecylester)-chlorid unter Umrühren zugesetzt wird. Nach 30 min Umrühren wird der pH-Wert mit einer Ammonlumhydro- xyd-Lösung auf 7,7 eingestellt. Der amorphe Niederschlag wird filtriert, bei 35 C in Vakuum getrock- net und zu einem Pulver verrieben. Das so erhaltene Produkt [Additionsverbindung des mit (Pyridinium- -essigsäure-dodecylester)-chlorid gebildeten Oxytetracyclins] ist für veterinäre Zwecke anwendbar (78, 5 g).
Das Produkt wird in einer 10fachen Menge wasserfreien Methanols bei 50 C 30 min lang extrahiert und filtriert. Das Filtrat wird auf ein Zehntel seines Volumens eingeengt, worauf 50 ml Methanol, wel- ches 300/o Salzsäure enthält, zugesetzt werden. 54 g OTC. HCI werden erhalten. Das Produkt kann durch wiederholte Fällung gereinigt werden.
Beispiel 5 : 10000 ml einer Streptomyces aureofaciens-Fermentationsbrühe wird, wie im Bei- spiel 2 beschrieben, vorbehandelt und anschliessend mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxyd-Lösung auf PH 3 eingestellt. Der Lösung wird eine 10% ige wässerige Lösung von 40 g (Pyridinium-essigsäure-do- decylester)-chlorid unter Umrühren zugesetzt, worauf der PH-Wert des Reaktionsgemisches mit Ammo- niumhydroxyd auf 7,5 eingestellt wird. Der amorphe Niederschlag wird auf einer Seitz-Filterplatte fil- triert und in Wasser suspendiert. Der Wert der Suspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf 2 einge- stellt, worauf die freien Calcium-Ionen durch Zusetzen von Oxalsäure in Form von Calciumoxalat ge- fällt werden.
Hierauf wird eine lomige wässerige Lösung von 5 g Kaliumferrocyanid zugesetzt, worauf der ausgefallene Niederschlag filtriert und mit wässeriger Salzsäure (pH-Wert 2) gewaschen wird. Es wer- den 44 g (Pyridinium-essigsäureester)-chlorid erhalten.
Das Filtrat wird mit 150/0. Natriumchlorid und dem gleichen Volumen an wasserfreiem n-Butanol ver- setzt. Das Gemisch wird 30 min lang heftig umgerührt, worauf die wässerige Phase abgeschieden, mit
Tierkohle entfärbt, filtriert und wiederholt mit 0, 01n-Salzsäure extrahiert wird. Die Lösung wird mit
Tierkohle behandelt, worauf der pH-Wert des Filtrates auf 4,5 eingestellt wird. 42,5 g Tetracyclin-hy- drochlorid werden erhalten.
EMI3.1
6 :nach Entfernen des Mycels mit einer lOoigen wässerigen Ammoniumhydroxyd-Lösung auf 3 eingestellt, worauf 40 g (Pyridinium-essigsäure-dodecylester)-chlorid unter Umrühren zugesetzt werden. Der PHWert der Lösung steigt auf 7,5. Der Niederschlag wird durch eine Seitz-Filterplatte filtriert, und in der gleichen Menge n-Butanol suspendiert.
Die Butanol-Lösung wird mit 200 ml n-Butanol ergänzt, welche 101o Oxalsäure enthält. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2. Der Niederschlag wird nach 10 min filtriert.
Nach einer Reinigung durch Extraktion wird kristallines Tetracyclinhydrat aus dem Filtrat durch Einstellung des pH-Wertes auf 4, 7 - 5, 2 gefällt. Das Produkt wird nach 1 h filtriert, gewaschen und schliesslich im Vakuum bei 550C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 70 - 750/0. (berechnet auf die Fermentationsbrühe).
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika sowie Isolierung der Antibiotika aus wässerigen Lösungen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Streptomycin oder Neomycin mit Verbindungen der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 umsetzt, in welcher R für eine Alkylgruppe mit 8 - 18 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom steht.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I verwendet werden, wo X für ein Chloratom steht.3. Verfahren nachAnspruch 1 zur Isolierung der Antibiotika aus wässerigen Lösungen derselben, da- EMI4.2 tetracyclin mit Verbindungen der allgemeinen Formel I versetzt, die entstandenen Additionsverbindungen isoliert und daraus durch Abspaltung des Pyridiniumessigsäureesters die freien Antibiotika erhält.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I Pyridinium-essigsäure-dodecylester-chlorid verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibioti- kum aus der Fermentationsbrühe oder aus dem Konzentrat des Antibiotikums isoliert.6. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Additionsverbindung bei einem pH-Wert von 7, 5 bis 8 gebildet wird.7. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Additionsverbindung spaltet, indem man eine Suspension derselben mit Oxalsäure auf den PH-Wert 1 - 3 einstellt und anschliessend das Salz des Pyridiniumessigsäureesters durch Zusatz von Kaliumferrocyanid entfernt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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ID=29726830
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT880763A AT247519B (de) | 1963-02-12 | 1963-11-04 | Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika |
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-
1963
- 1963-11-04 AT AT880763A patent/AT247519B/de active
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