<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats Seit dem Bekanntwerden des nachstehenden Thiolthiamins :
EMI1.1
durch Zima u. a. (Zima u. a. : Ber., 73,941 [1940]), sind verschiedene Thiamin-Thiolderivate synthetisch hergestellt worden.
Zu diesen zählt man das aktive Vitamin Bi mit schnell einsetzender und lang anhaltender Vitamin BI- Aktivität, handelsübliche Thiamin-S-acylderivate, beispielsweise das S. O.-Diacethylthiamin, das S, 0-Dibenzoyl-Thiamin (s. die USA-Patentschrift Nr. 2, 752, 348) und das S-Benzoylthiamin-O-monophosphat (s. die USA-Patentschrift Nr. 3, 064, 000) sowie Thiamin-Disulfidderivate, beispielsweise das Thiaminpropylsulfid (TPD) (s. die USA-Patentschrift Nr. 2, 833, 768) mit der folgenden Formel :
EMI1.2
das Thiamin-8- (methyl-6-acetyldihydrothioctat)-disulfid (TADT) (s. die USA-Patentschrift Nr. 3, 098, 856) und das O-Benzoylthiamindisulfid (BTDS) (s. die USA-Patentschrift Nr. 3, 109, 000).
Es ist schon angegeben worden, dass durch die Reaktion von Thiolthiaminen und beispielsweise Äthylchlorcarbonat, S-Carbalkoxyderivate (s. die USA-Patentschrift Nr. 3, 158, 613) und O,S-Dicarbalkoxy- derivate (s. die brit. Patentschrift Nr. 944, 641) erhalten werden können, und dass zur Herstellung dieser Carbonyloxyderivate an Stelle eines Alkylhalogencarbonats Phosgen in Alkohol verwendet werden kann (s. die japanische Auslegeschrift Nr. 20. 166/1964). In der britischen Patentschrift wird die Herstellung von S-Carbalkoxyderivaten und O, S-Dicarbalkoxyderivaten mit Hilfe von Phosgen bei Raumtemperatur beschrieben.
Ferner ist das Oxyäthylthiamin (OÄT) der Formel :
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
das am Kohlenstoffatom 2 des Thiazoliumringes eine oc-Oxyäthylgruppe besitzt, erstmalig Anfang 1958 durch Krampitz u. a. synthetisch hergestellt worden (J. Am. Chem. Soc., 80, 5893-5894 [1958]). Diese Verbindung ist eine wichtige physiologische Substanz, welche bei der Pyruvatdecarboxylierung in vivo aus Thiamin entsteht. (Goedde : Intern. Z. Vitaminforsch. 33, 20-21 [1963]).
Je nach der Konfiguration der oc-Oxyäthylgruppe kann das OÄT optisch aktiv oder inaktiv sein.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Thiaminderivates der Formel I a :
EMI2.1
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Thiaminderivat der Formel II a :
EMI2.2
wobei Met ein Wasserstoff ein Alkalimetall-, Erdalkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder einen niedrigen Tetraalkylammoniumrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel COX, (worin X ein Chloroder Bromatom ist) in äquimolaren Mengen im neutralen oder alkalischen Reaktionsmilieu umsetzt.
EMI2.3
EMI2.4
das in der dl-Form, in der optisch aktiven d-oder 1-Form vorliegen kann, in der Weise, dass man ein Thiaminderivat der Formel II b
EMI2.5
mit einer Verbindung der Formel COX2, wobei X und Met die angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem neutralen oder alkalischen Reaktionsmilieu umsetzt.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die neuen Thiaminderivate der Formel I a oder I b ferner dadurch hergestellt, dass man zunächst die Verbindungen der Formel II a bzw. II b mit der Verbindung der Formel COX2 bei Temperaturen unter -100 C umsetzt, wobei das Reaktionsmedium am Ende der Reaktion sauer wird, und das so gebildete Dithiamincarbonatderivat der Formel III :
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
worin die Reste R je für ein Wasserstoffatom oder eine a-Hydroxyäthy1gruppe stehen und wobei im Falle, dass Reine a-Hydroxyäthy1gruppe ist, die Verbindung der Formel III in der dl-Form, in der optisch aktiven d-oder 1-Form mit vorliegen kann, mit Alkalien so lange behandelt wird, bis das Reaktionsgemisch neutral bis alkalisch reagiert.
Nachstehend wird die Verbindung nach der Formel I a als "Carbothiamin" bezeichnet und die Verbindung nach der Formel I b als "Carbooxyäthylthiamin".
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Thiolverbindungen der Formel II a oder II b können hergestellt werden, indem die mineralsauren Salze des Thiazoliumthiamins oder des Oxyäthylthiamins (OÄT) mit in üblicher Weise alkalischen Substanzen, beispielsweise einem Alkalimetall, Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallalkoxyd, Alkalicarbonat oder Ammoniumhydroxyd umgesetzt werden.
Das als Reagens verwendete Carbonyldihalogenid, vorzugsweise Phosgen, kann im gasförmigen oder flüssigen Zustand oder als Lösung in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Chloroform, verwendet werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Wasser, niederen Alkanolen, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder einem Gemisch derselben, oder in dem Carbonyldihalogenid selbst. Vorzugsweise verwendet man jedoch Wasser. Im allgemeinen erhält man bessere Ergebnisse, wenn man die Reaktion in einer verdünnten Lösung durchführt.
Wenn als Lösungsmittel ein nichtwässeriges Lösungsmittel, beispielsweise Alkohol, Aceton, Chloroform, Dioxan und Tetrahydrofuran verwendet wird, wird das Lösungsmittel in einem Verhältnis von l Mol Carbonyldihalogenid zu l Mol Ausgangsverbindung II a oder II b verwendet, um die Bildung des O. S-Dicarbalkoxyderivates als Beiprodukt zu vermeiden. Wenn jedoch als Lösungsmittel ein wässeriges Lösungsmittel verwendet wird, wird das Carbonyldihalogenid vorzugsweise in einem Verhältnis von über l Mol Carbonyldihalogenid zu 1 Mol Ausgangsverbindung II a oder II b verwendet, weil das wasserunlösliche Carbonyldihalogenid aus der Reaktionsphase entweicht.
Die optimale Reaktionstemperatur ist von dem verwendeten Reagens und dem Lösungsmittel abhängig. Normalerweise arbeitet man bei einer Temperatur von -10 Q C bis 10 C, um die Verdampfung des Carbonyldihalogenids und Nebenreaktionen zu vermeiden.
Wenn die Reaktion bei einer Temperatur unter -100 C durchgeführt wird und das Reaktionsmedium am Ende der Reaktion angesäuert ist, werden in dem Reaktionsgemisch Dithiamincarbonate der Formel III gebildet, die unter sauren Bedingungen beständig sind, unter neutralen oder basischen Bedingungen unbeständig und sich sofort in die vorstehend genannten Thiamin-Thiolderivate der Formel I a oder I b und in Thiamin oder Oxyäthylthiamin (OÄT) umwandeln.
EMI3.1
carbonats aus dem Carbonyldihalogenid und den niederen Alkoholen verhindert wird.
Die Reaktionszeit zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a oder I b beträgt gewöhnlich bis zu 2 h. Dies ist von den Eigenschaften des Reagens und des gewählten Lösungsmittels abhängig. Wenn das Ausgangsmaterial und das Reagens miteinander stark verrührt werden, erfolgt eine schnellere Reak- tion.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats oder von Ammoniumhydroxyd und Triäthylamin zu dem Reaktionsgemisch während der Reaktionsdauer führt zu besseren Ergebnissen, weil der pH-Wert des Reaktionsgemisches in den sauren Bereich überzugehen trachtet und somit die Thiamin-Thiolderivate II a oder II b unter sauren Bedingungen in Thiazoliumderivate umgewandelt werden, wenn ein wässeriges Lösungsmittel verwendet wird.
Aus den Salzen der Dithiamincarbonate der Formel III mit einer Mineralsäure kann das Carbothiamin (I a) oder Carbooxyäthylthiamin (I b) erhalten werden, indem man gegebenenfalls unter Erwärmen auf Raumtemperatur eine basische Substanz zusetzt, beispielsweise Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Ammoniumhydroxyd usw.
Die Gewinnung des auf diese Weise erzeugten Carbothiamins (I a) oder Carbooxyäthylthiamins (I b) aus der Reaktionslösung kann ohne weiteres in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise wird das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert oder das Reaktionsgemisch nach dem Waschen eingedampft.
Die auf diese Weise erhaltenen Thiamin-Thiolderivate I a oder I b können durch Umkristallisieren aus Wasser, niederen Alkoholen und Äthylendichlorid oder durch Behandlung mit Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff säure während des Gewinnungsverfahrens gereinigt werden. In letzterem Fall erhält man die mineralsauren Salze, die dann weitergereinigt und umkristallisiert werden können.
Ein optisch aktives Endprodukt, das mit der Formel I b und III, wobei R ein a-Oxyäthylradikal ist, bezeichnet ist, wird dadurch erhalten, dass man eine entsprechende optisch aktive Ausgangsverbindung verwendet. Während der Reaktion wird keine Razemisierung festgestellt.
Das Carbothiamin (I a) oder das Carbooxyäthylthiamin (I b) und deren unschädliche Salze haben nicht einen so unangenehmen Geruch wie das Thiaminpropyldisulfid und dessen Homologe.
Das Thiamin-Thiolderivat der Formel I a oder I b stellt ein Vitamin Bi wirksames Mittel dar, welches auch bei oraler Verabreichung leicht resorbiert wird und im Blut einen hohen Vitamin Bespiegel bewirkt, wie er sonst nur durch Injektion erzielt werden kann.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> Veränderungen <SEP> des <SEP> Vitamin <SEP> B1-Spiegels <SEP> im <SEP> Blut <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> (Tierversuch)
<tb> I <SEP> Vitamin <SEP> B1-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP> (Mikrogramm <SEP> pro <SEP> Deziliter)
<tb> Zeit <SEP> (Stunden) <SEP> 0 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 24
<tb> Thiaminchloridhydrochlorid <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP> 38, <SEP> 5 <SEP> 41, <SEP> 2 <SEP> 35, <SEP> 2 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Dibenzoyl-Thiamin <SEP> 25, <SEP> 4 <SEP> 51, <SEP> 9 <SEP> 59, <SEP> 9 <SEP> 70, <SEP> 5 <SEP> 61, <SEP> 3 <SEP> 52, <SEP> 8 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Thiaminpropyldisulfid <SEP> 24, <SEP> 9 <SEP> 93, <SEP> 6 <SEP> 107, <SEP> 0 <SEP> 84, <SEP> 4 <SEP> 73, <SEP> 9 <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 24,
<SEP> 8 <SEP>
<tb> Carbothiamin <SEP> (+) <SEP> (I <SEP> a) <SEP> 23, <SEP> 6 <SEP> 145, <SEP> 0 <SEP> 158, <SEP> 2 <SEP> 160, <SEP> 1 <SEP> 142, <SEP> 5 <SEP> 116, <SEP> 6 <SEP> 34, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Testdosis : Eine 10mg Thiaminchlorid-hydrochlorid äquivalente Menge pro kg des Körpergewichts.
Art der Verabreichung : oral.
Prüftiere : Kaninchen.
Tabelle II :
EMI4.3
<tb>
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> (Tierversuch) <SEP> : <SEP>
<tb> LDg. <SEP> (mg/kg)
<tb> intravenös <SEP> oral
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 119 <SEP> 9. <SEP> 000 <SEP>
<tb> Thiaminpropyldisulfid <SEP> 320 <SEP> 2. <SEP> 750 <SEP>
<tb> Carbothiamin <SEP> (+) <SEP> (I <SEP> a) <SEP> 513 <SEP> 13. <SEP> 390 <SEP>
<tb>
Prüftiere : Mäuse.
Ferner besitzen die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellten Produkte grössere Resistenz als das O. S-Dicarbalkoxyderivat gemäss der brit. Patentschrift Nr. 944, 641 gegen Zersetzung des Vitamin Bi- Derivates in die Bestandteile, die durch die innen im Darm befindlichen Aneurinase erzeugenden Organismen, wie z. B. Bacillus Tijiaminolyticus, verursacht wird und für orale Verabreichung des Vitamin Bai- Derivates sehr ungünstig ist.
Verschiedene Ausführungsbeispiele des erfindungsgemässen Verfahrens sind nachstehend angegeben.
Dabei ist mit Pyr"eine (2-Methyl-4-amino-5-pyrimidyl)-methylgruppe bezeichnet.
Beispiel l :
EMI4.4
Ein Natriumsalz eines Thiolthiamins wurde hergestellt, indem 10 g Thiaminchloridhydrochlorid zu 36, 8 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurden und die Lösung dann 30 min lang bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Dieser Lösung wurden 3 g saures Natriumcarbonat zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf 0-3 C wurde dem Gemisch innerhalb von 30 min unter Rühren 2 ml Phosgen zugesetzt. Es wurde noch weitere 30 min bei derselben Temperatur weitergerührt. Die Temperatur der Lösung wurde dann auf Zimmertemperatur erhöht, um überschüssiges Phosgen zu entfernen. Zur Gewinnung des Produktes wurde das Reaktionsgemisch viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Nach dem Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum von dem Produkt abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Diese wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, so dass 2, 5 g rohes Carbothiamin in Form von weissen Kristallen erhalten wurden. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser hatte das Carbothiamin einen Zersetzungspunkt von 175, 5 C.
Das Infrarotspektrum des Carbothiamins zeigte eine Absorption von C=O bei 1685 cm-l und von-CHO bei 1660 cm-1. Die Thiochromreaktion des Carbothiamins war negativ, wurde aber nach einer Behandlung mit Cystein positiv.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CigHNOgS <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 61% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 17% <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 36% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 01% <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 35% <SEP>
<tb>
Zu der nach der Extraktion mit Äthylacetat verbleibenden wässerigen Schicht wurde eine gesättigte wässerige Ammoniumthiocyanatlösung im Überschuss zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h lang stehengelassen. Die ausgefällten weissen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3 g Thiaminthiocyanat mit einem Schmelzpunkt von 192 C.
Beispiel 2 :
EMI5.2
Zu einer nach Beispiel 1 unter Verwendung von 3 g Thiaminchloridhydrochlorid hergestellten wässerigen Lösung des Natriumsalzes eines Thiolthiamins wurden allmählich 3 ml flüssiges Phosgen zugesetzt.
Dabei wurde das Reaktionsgemisch im alkalischen Zustand gehalten, indem an Stelle von saurem Natriumcarbonat, wie im Beispiel 1, gelegentlich eine wässerige Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Produkt mit Äthylacetat aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und dann nach Beispiel 1 nachbehandelt. Man erhielt 1, 8 g Carbothiamin in Form von weissen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 173 bis 174 C.
Beispiel 3 :
EMI5.3
Die Reaktion wurde wie im Beispiel 2 durchgeführt, doch wurden an Stelle des Phosgens 3, 3 ml Bromphosgen zu einer nach Beispiel 1 unter Verwendung von 3 g Thiaminchloridhydrochlorid hergestellten Lösung des Natriumsalzes eines Thiolthiamins zugesetzt. Durch Behandlung des auf diese Weise erhaltenen Reaktionsgemisches nach Beispiel 1 erhielt man 1, 5 g Carbothiamin in Form von weissen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 174 bis 175 C.
Beispiel 4 :
EMI5.4
5 g Oxyäthylthiamin (OÄT) wurden in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 39, 4 ml einer wässerigen 1 n- Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Während eines Zeitraumes von 30 min wurden der Lösung unter Rühren und Abkühlung auf 3-5 C allmählich 1, 5 ml Phosgen tropfenweise zugesetzt. Während dieses Vorganges wurde die Reaktionslösung durch Zusatz einer wässerigen 1 n-Natriumhydroxydlösung in einem alkalischen Zustand gehalten.
Zur Gewinnung des Produktes wurde die Reaktionslösung viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen.
Es wurden 2, 5 g rohes Carbooxyäthylthiamin in Form von weissen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch wurde ein Produkt mit einem Zersetzungspunkt von 195 bis 197 C erhalten. Das Infrarotspektrum des Carbooxyäthylthiamins zeigte das Absorptionsband für
EMI5.5
thiamins war negativ, wurde aber nach einer Behandlung mit Cystein positiv.
EMI5.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CisHsoNS <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51,12% <SEP> H <SEP> 5,72% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 90% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 78% <SEP> N <SEP> 15,99%
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
Beispiel 6 :
EMI6.4
3 g des Natriumsalzes eines Thiolthiamins wurden in 30 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Unter Kühlung auf-20 C wurde dann l g Phosgen in 5 ml Benzol allmählich tropfenweise der Lösung zugesetzt.
Das Gemisch wurde noch 10 min bei derselben Temperatur zugerührt und dann weitere 10 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das während der Reaktion ausgefallene NaCl wurde von der Reaktionslösung abfiltriert. Nach der Konzentration des Filtrats wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung mit saurem Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat aus der Lösung extrahiert und der Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der Rückstand auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Äthanol und dann mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Man erhielt 0, 3 g rohes Carbothiamin mit einem Zersetzungspunkt von 174 bis 175 C.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylendichlorid hatte das Produkt einen Zersetzungpunkt von 1820 C. Durch Behandlung des Carbothiamins mit Salpetersäure und Umkristallisation aus Methanol und Äthylacetat wurde das Nitrat mit einem Zersetzungspunkt von 137 bis 138 C erhalten.
Beispiel 7 :
EMI6.5
3 g des Natriumsalzes eines Thiolthiamins wurden in 30 ml absolutem Methanol gelöst. Unter Küh-
EMI6.6
in 10 ml Benzol zugesetzt. Die Lösung wurde dann nach Beispiel 6 behandelt. Man erhielt 0, 3 g Carbo- thiamin mit dem Zersetzungspunkt von 1750 C.
Beispiel 8 :
EMI6.7
In 50 ml Chloroform wurden 3 g des getrockneten Natriumsalzes eines Thiolthiamins suspendiert.
Unter Kühlung mit Eis und Rühren wurde der Suspension tropfenweise eine Lösung von 0, 7 g Phosgen in 10 ml Benzol zugesetzt. Es wurde dann noch 1 h bei derselben Temperatur weitergerührt. Danach wurden der Lösung unter gründlichem Rühren 1 ml Triäthylamin und anschliessend ebenfalls unter gründlichem Rühren 20 ml Wasser zugesetzt.
Die Chloroformschicht wurde von der Reaktionslösung getrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Zusatz einer kleinen Menge Äthylacetat kristallisierte der Rückstand. Die Kristalle
<Desc/Clms Page number 7>
wurden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Man erhielt 0, 9 g des Produktes in Form von weissen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 173 C.
Beispiel 9 :
EMI7.1
Zu 50 ml Dioxan wurden 3 g des Natriumsalzes eines Thiolthiamins zugesetzt. Unter Kühlung mit Eis wurde der Suspension tropfenweise eine Lösung von l g Phosgen in 5 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann l h bei derselben Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung unter Zusatz von saurem Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat aus der Lösung extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Produkt mit getrocknetem Chlorwasserstoffgas behandelt. Dabei fielen weisse Kristalle aus.
Die Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol und Äthylacetat erhielt man Ig des Carbothiaminhydrochlorids mit einem Zersetzungspunkt von 178 bis 179 C.
EMI7.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CigHMNOgS. <SEP> HCl <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 30% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 22% <SEP>
<tb>
Beispiel 10 :
EMI7.3
3 g des Natriumsalzes eines Thiolthiamins wurden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Kühlung mit Eiswasser wurde der Suspension langsam und tropfenweise eine Lösung von 1, 9 g Bromphosgen in 10 ml Benzol zugesetzt. Durch Behandlung des Gemisches nach Beispiel 9 wurden weisse Kristalle erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid erhielt man 0, 9 g des Carbothiaminhydrochlorids mit einem Zersetzungspunkt von 179 bis 180 C.
Beispiel 11 : (A)
EMI7.4
13, 5 g Thiaminchloridhydrochlorid wurden in 48 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Die Lösung wurde 30 min lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. 50 ml Äthanol wurden der Lösung beigefügt. Dann wurde unter Kühlung auf-20 C tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 3 ml Phosgen in 30 ml Benzol zugesetzt. Es wurde noch 10 min bei derselben Temperatur weitergerührt. Durch Zusatz von verdünnter Salzsäure, die sich auf derselben Temperatur befand wie das Reaktionsgemisch, wurde dieses auf den pH-Wert 2 eingestellt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum auf die Hälfte eingedampft. Die so erhaltene Lösung wurde durch den Zusatz von saurem Natriumcarbonat neutralisiert und zur Gewinnung des Produktes fünfmal mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat schnell getrocknet, durch Zusatz eines Gemisches von Äthanol und Salzsäure angesäuert und anschliessend durch Vakuumverdampfung getrocknet. Durch Zusatz von Aceton zu dem Rückstand wurde das Dithiamincarbonatdihydrochlorid in Form eines weissen Pulvers erhalten, das aus Isobutanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 8, 4 g Nadeln mit einem Zersetzungspunkt von 129 bis 130 C.
EMI7.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C25H36N8O5S2Cl4.H2O:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 61% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 43% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 12% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 15% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 18% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
EMI8.4
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel 13 :
EMI9.1
EMI9.2
[ < x] PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung des neuen Thiaminderivates der Formel I a :
EMI9.3
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiaminderivat der Formel II a :
EMI9.4
worin Met ein Wasserstoff-, ein Alkalimetall-, Erdalkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder einen niedrigen Tetraalkylammoniumrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel COX2, worin X ein Chloroder Bromatom ist, in äquimolaren Mengen im neutralen oder alkalischen Reaktionsmilieu umsetzt.