<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der Formel
EMI1.1
worin R. t und Rg unabhängig voneinander nieder Alkoxy mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, usw., vorzugsweise Methoxy, und R2 nieder Alkyl mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Propyl, Butyl, Pentyl, usw., vorzugsweise Methyl, oder R2 zusammen mit R3 Methylendioxy darstellen, und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind nützlich als Potentiatorender antibakteriellen Aktivität von Sulfon-
EMI1.2
von andern Verbindungen der Formel (I) sind das 2, 4-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-äthylbenzyl) pyrimidin und das 2, 4- Diamino-5- (3, 5-diäthoxy-4-methylbenzyl) pyrimidin.
Die Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden, indem man die 6-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R1 bis Rs obige Bedeutung besitzen, durch ein Wasserstoffatom ersetzt und erwünschtenfalls ein als Base anfallendes Reaktionsprodukt in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. dadurch bewerkstelligt werden, dass der Hydroxysubstituent zuerst in einen Halogensubstituenten übergeführt wird. Die Reaktion der Verbindung der Formel (tri) mit einem Halogenierungsmittel kann mit irgendeinem Halogenierungsmittel, welches Hydroxygruppen in Halogengruppen überführt, bewerkstelligt werden, beispielsweise mit Phosphoroxychlorid, mit Phosphortrichlorid, mit Phosphorpentabromid, mit Phosphorpentachlorid, usw. Die Halogenierung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, usw. und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemi- sches durchgeführt.
Es bildet sich durch diese Halogenierung eine Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Y Halogen darstellt, welche Verbindung nun dehalogeniert werden muss, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie z. B. Palladium. Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Alkanol wie Methanol, Äthanol, usw. einer aliphatischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, usw. in Dimethylformamid, in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder in einem Ester wie Äthylacetat, und bei einer Temperatur in einem Bereich von beispielsweise Zimmertemperatur bis ungefähr 1500C.
Die Umsetzung kann aber alternativ auch unter Zuhilfenahme von naszierendem Wasserstoff, beispielsweise mittels eines Metalles wie Zink und Ammoniumchlorid, in einem Lösungsmittel wie Natriumhydroxyd oder mit Zink in Salzsäure oder Essigsäure bewerkstelligt werden.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise in einem Bereich von ungefähr Zimmertemperatur und ungefähr 1200C.
Die Ausgangsmaterialien können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensation des entsprechend substituierten Benzylcyano-essigsäure-alkylesters mit Guanidin erhalten werden (deutsche Offenlegungsschrift 2003578).
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze. Solche pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können beispielsweise mit organischen und anorganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, usw. hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen handelt es sich bei den angegebenen Teilen um Gewichtsteile und die Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
EMI2.1
die Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der zurückbleibende Rückstand wird mit der 10-fachen Menge In Natriumhydroxydlösung und einem Überschuss Zinkpulver während 24 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zwecks Reinigung wird das Material in heisser Essigsäure aufgelöst. Ein allfälliger Niederschlag wird abfiltriert. Zwecks Kristallisation des Acetats wird das Filtrat abgekühlt. Das Precipitat wird abgesaugt und mit Essigsäure gespült. Es wird in heissem Wasser aufgelöst und die Lösung mit Aktivkohle gereinigt.
Durch Zugabe eines Überschusses von Ammoniak wird die freie Base aus dem Filtrat ausgefällt. Das 2, 4-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-methylbenzyl) pyrimidin fällt in Form von weissen Kristallen an.
Beispiel 2 : Durch Verwendung von 3-Methoxy-4, 5-methylendioxy-benzylalkohol als Ausgangsmaterial kann nach dem Verfahren des Beispiels 1 das 2, 4-Diamino-5- (3-methoxy-4, 5-methylendioxybenzyl) - pyrimidin gewonnen werden.
Die in überraschender Weise ansteigende antibakterielle Aktivität von Oxytetracyclin und beispielsweise
EMI2.2
pyrimidin kann im Falle verschiedener Infektionen wie folgt nachgewiesen werden :
Schweizerische Albinomäuse vom Gewicht 18 bis 20 g wurden intraperitoneal mit 100 bis 1000 minimalen lethalen Dosen der verschiedenen Organismen infiziert. Das Inokulum wurde aus einer entsprechend verdünnten, über Nacht gezüchteten Kultur hergestellt. Bei allen, im folgenden aufgeführten Infektionen ausser
EMI2.3
stellt.
Für alle Infektionszwecke wurden den Versuchstieren 1, 0 ml der gewünschten Konzentration der jeweiligen Sulfonamid-pyrimidin-Kombination oder der Einzelkomponente in l% iger Carboxymethylcellulose mittels Schlundsonde verabreicht. Die Behandlung umfasste 6 Einzeldosen. Zwei Behandlungen (im Abstand von 5 h) wurden am Tag der Infektion und am darauffolgenden Tag verabreicht, es folgten Behandlungen am zweiten und dritten Tag nach der Infektion.
Die erste Dosis wurde 5 bis 10 min nach der Infektion verabreicht. Im Falle von Kombinationen wurden verschiedene Konzentrationen von Sulfonamid oder Antibiotikum in Anwesenheit einer inaktiven Konzentration eines Potentiators hergestellt. Die Beobachtungsperiode war 14 Tage.
Im Herzblut von Mäusen, die während dieser Beobachtungsperiode eingingen, wurde mittels Kultur auf einem geeigneten Medium das allfällige Vorhandensein der verschiedenen Organismen nachgewiesen.
Die Resultate sind in den Tabellen I bis V zusammengestellt und belegen unter anderem, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen ähnlichen bekannten Verbindungen, wie sie z. B. konkret in der ästerr. Patentschrift Nr. 271479 beschrieben wurden, deutlich überlegen sind.
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle I Antibakterielle Wirksamkeit von N1-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid in
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> Erhöhte <SEP> Aktivität <SEP> von
<tb> N1- <SEP> (3, <SEP> 4- <SEP> Dimethyl-5- <SEP>
<tb> isoxazolyl)-sulfanilamid
<tb> (x-fache <SEP> Potenzierung)
<tb> Organismus <SEP> Dosis <SEP> : <SEP> mg/kgb <SEP> (x-fache <SEP> Potenzierung)
<tb> A <SEP> oder <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> D. <SEP> pneumoniae <SEP> 6301 <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes4 <SEP> 50-4, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 257 <SEP> 50-5, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> B <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> S. <SEP> schottmuelleri <SEP> 50 <SEP> > 3, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP>
<tb>
EMI3.3
EMI3.4
<tb>
<tb> Organismus <SEP> Dosis <SEP> :
<SEP> mg/kgb) <SEP> Erhöhte <SEP> Aktivität <SEP> von
<tb> A <SEP> oder <SEP> B <SEP> N- <SEP> (3, <SEP> 4-Dimethyl-5-isoxazolyl)- <SEP>
<tb> sulfanilamid <SEP> (x-fache <SEP> Potenzierung)
<tb> D. <SEP> pneumoniae <SEP> Nr. <SEP> 6301 <SEP> 50 <SEP> A) <SEP> > 11, <SEP> 9 <SEP> B) <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 11,8
<tb> 10 <SEP> > <SEP> 2, <SEP> 3
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> > 31, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1,4
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> Smith <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2
<tb> 10-4, <SEP> 0
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 257 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 2,2
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> 190 <SEP> 10 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 2,8
<tb> S. <SEP> typhosa <SEP> P.
<SEP> 58a <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
a) Dosis Sulfonamid alleinTabelle III Antibakterielle Wirksamkeit von Oxytetracyclin, HCl in Kombination mit 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)-pyrimidin im
Falle von infizierten Mäusen
EMI4.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> Dosis <SEP> :
<SEP> mg/kg <SEP> b <SEP> Erhöhte <SEP> Aktivität <SEP> a
<tb> 2, <SEP> 4-Diamino-5- <SEP> (3, <SEP> 5-di- <SEP> von <SEP> Oxytetracyclin <SEP>
<tb> methoxy-4-methylbenzyl)-HC1 <SEP> (x-fache <SEP> Popyrimidin <SEP> tenzierung)
<tb> D. <SEP> pneumoniae <SEP> Nr. <SEP> 6301 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 257 <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S.
<SEP> schottmuelleri <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
EMI4.2
a Erhöhte Aktivität (x-fach) Dosis Antibiotikum (allein) Erhöhte Aktivität (x-fach) Dosis Antibiotikum in Kombination Inaktive Dosis von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)-pyrimdind (allein)
Tabelle IV
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb> HCl <SEP> InErhöhte <SEP> Aktivität <SEP> a) <SEP> Erhöhte <SEP> Aktivität <SEP> a)
<tb> von <SEP> Penicillin <SEP> von <SEP> Oxytetracyclin. <SEP> HC1
<tb> Organismus <SEP> Dosis <SEP> :
<SEP> mg/kg <SEP> (x-fache <SEP> Potenzierung) <SEP> (x-fache <SEP> Potenzierung)
<tb> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> D. <SEP> pneumoniae <SEP> Nr. <SEP> 6301 <SEP> 25---4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> Smith-50---6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 4 <SEP> 25 <SEP> 50--2, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 257 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> 190-10-2, <SEP> 3- <SEP>
<tb> S.
<SEP> schottmuelleri <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> > 4, <SEP> 2 <SEP> +c) <SEP> 10, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
EMI4.5
Dosis Antibiotikum (allein)Dosis inaktiv, wenn allein appliziert nicht voll austitriert
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle V Potenzierung von N'-(3,4-Dmethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid in vivo (x-fache Potenzierung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Pyrimidinderivat <SEP> D. <SEP> pneumo. <SEP> 6301 <SEP> S. <SEP> hemoly. <SEP> 4 <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> Smith <SEP> E. <SEP> coli257 <SEP> K. <SEP> pneumo. <SEP> Ka <SEP> P. <SEP> vulg. <SEP> 190 <SEP> P* <SEP> Ps. <SEP> aerug. <SEP> B <SEP> S. <SEP> schott. <SEP> P. <SEP> vulg.
<SEP> 190 <SEP> GR* <SEP> * <SEP>
<tb> 2, <SEP> 4-Diamino-5- <SEP>
<tb> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-trimethoxy- <SEP>
<tb> benzyl)-pyrimidin <SEP> 2,1 <SEP> 3,8 <SEP> 5,2 <SEP> 5,7 <SEP> 2,3 <SEP> 2,6 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2,4-Diamino-5-
<tb> (3, <SEP> 4-dimethoxy- <SEP>
<tb> benzyl)-pyrimidin <SEP> - <SEP> 2,1 <SEP> > 5,0 <SEP> 1,9 <SEP> - <SEP> 2,3 <SEP> 1,1
<tb> 2,4-Diamino-5-
<tb> (3, <SEP> 5-diDlethoxy- <SEP>
<tb> 4-methylbenzyl)pyrimidin <SEP> 2,2 <SEP> > 7,2 <SEP> 17,8 <SEP> > 9,4 <SEP> > 3,3 <SEP> 10,5 <SEP> 1,7 <SEP> - <SEP> > 2,4
<tb>
* P N'- (3, 4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid-sensibler Stamm * * GR N'-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid-resistenter Stamm