AT320147B

AT320147B - Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen

Info

Publication number: AT320147B
Application number: AT670172A
Authority: AT
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1968-09-16
Filing date: 1969-09-15
Publication date: 1975-01-27

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   2-AmidopeIÚci11inen   und 2-Amidocephalosporinen, welche antibiotische Wirkung haben, durch Amidierung von Penicillinen oder Cephalosporinen. 



   Die Erfindung sieht daher ein Verfahren vor zur Herstellung von neuen Penicillin-oder Cephalosporin-2- - amidderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
   worin Rl eine Acylaminogruppe bedeutet und R18 eine Methyl-, Hydroxymethyl-, N-Pyridiniumylmethyl- oder Alkanoyloxymethylgruppe darstellt, R16und r17 jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Halogen, Phe-   nyl,   Phen- (nied.) -a1kyI, nied. Alkoxyphenyl,   Aryl, Heterocyclyl, Trihalogenmethyl, Nitro,   Di- (nied.) -a1kyl-   amino, Sulfamido, Carb-(nied.)-alkoxy, Cyano, nied. Alkylthio oder   nied.

   Alky1sulfonyl bedeuten   oder, wenn sie miteinander verbunden sind, einen an den bestehenden Benzolring gebundenen Benzolring vervollständigen und damit einen Naphthalinring bilden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Penicillin oder Cephalosporin oder ein funktionelles Derivat hievon an der 2-Carboxygruppe mit einem   reaktiven Aminderivataus der   Gruppe der Saccharine und substituierten Saccharine der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   It und R17 die   obige Bedeutung haben, oder deren funktionellen Derivaten, wie den Halogensaccharinderivaten, umgesetzt wird. 



   Die durch die Erfindung vorgesehenen   neuen 2- Amidopenici1line   und   2-Amidocephalosporine   sind die antibiotisch   aktiven2-Amidopenicilline   und2-Amidocephalosporine und ihre pharmakologisch verwendbaren Additionssalze mit Säuren. 



   Penicillin- oder Cephalosporinamidgruppen sind den Fachleuten auf dem Gebiet der sowohl natürlichen als auch synthetischen Penicilline und Cephalosporine gut bekannt und umfassen   z. B. solche,   welche von den folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden : 
 EMI1.3 
 

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 EMI2.1 
 worin   R2 und R3   Wasserstoff oder niederes Alkoxy, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl oder   Phenyl ;

   R5 und rt   Wasseri stoff oder   Halogen ; t ?   und Ra Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy be- deuten, Ri und R10 einzeln genommen Wasserstoff oder niederes Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Kohlen- stoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Ring vervollständigen, der ausgewählt ist aus einer Cycloalkyl- gruppe mit etwa 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und Piperidin ; a eine ganze Zahl von 0 bis 1   ist ;   b eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist ; c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit dem Vorbehalt, dass, falls a gleich 0 ist, c grösser als 1 ist, und wenn a gleich 1 ist, c kleiner als 3 ist, definiert sind. 



   Wiehierin verwendet, bezeichnet der Begriff "natürliche Penicilline" solche, die durch Fermentation her- gestellt werden, ebenso wie solche, die biosynthetisch durch Hinzugabe von bestimmten Präkursoren zur Fermen- tationsbrühe erzeugt werden. Beispiele dieser Penicillintypen sind : Penicillin 0, welches bezeichnet ist durch das 2-Carboxyderivat der Verbindung der folgenden Formel 
 EMI2.2 
 worin   R20Allylmercaptomethyl   ist, Penicillin S, worin   R20 &gamma;-Chlorcrotylmercaptomethyl ist; Penicillin V,   worin   R ?"   Phenoxymethyl ist ; Penicillin G, worin R20 Benzyl ist ; Penicillin F, worin R20 2-Pentenyl   ist ;   Dihydropenicillin F, worin   R20 Amyl ist ;   Penicillin K, worin   R20 Heptyl ist ;   und Penicillin X, worin R20 p-Hydroxybenzyl ist.

   Der   Ausdruck "synthetische Penicilline" umfasst   jedes Penicillin, das durch Acylierung von 6-Aminopeni- 
 EMI2.3 
 

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 Ausgangssubstanzen, sondern wird in gleicher Weise funktionieren bei Verwendung   von "synthetischen Penicil-   linen" als Reaktionsmittel. 



   Wie dem Fachmann auf dem Cephalosporingebiet einleuchtet, liegen im Rahmen der durch diese Erfindung vorgesehenen Verbindungen auch solche der Formel   (Ib),   worin die in 3-position befindliche "Acetoxymethyl"Gruppe   Pss   durch bekannte chemische Verfahren modifiziert wird, um Verbindungen zu erhalten, welche an der 3-Position mit anderen R13-Substituenten substituiert sind, z.B. N-Pyridiniumylmethyl, Methyl,Hydroxymethyl oder anderen Alkanoyloxymethylgruppen. 
 EMI3.1 
 befindliche"Acetoxymethyl"-Gruppe,schrieben, modifiziert wurde. 



   Der verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet allein oder in Verbindung mit den anderen bezeichneten Gruppen jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu etwa 6 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, 2-Äthylpropyl, Hexyl, 2-Propylpropyl und ähnliche In gleicher   Wei-     se bedeuten die Ausdrücke'*NiederaIl : oxy"und"Niederalkanoyl" gerade oderverzweigtkettige Gruppen mit   ebenfalls bis zu 6 C-Atomen. Der Ausdruck "Halogen" soll, allein oder an anderen bezeichneten Gruppen haftend, Chlor, Brom, Jod und Fluor bedeuten.

   Ebenso können klarerweise die ringförmigen Substituenten, egal ob sie carbocyclisch (Phenyl, Benzyl, usw.) oder heterocyclisch (2-Pyridyl, 4-Pyridyl usw.) sind, ebenfalls durch einen oder mehrere solche Substituenten, wie sie unter   K   und R17 oben aufgezählt sind, substituiert sein. In gleicher Weise können die durch Vereinigung von   RlS und lt7 entstandenen Naphthalinringe   einen oder mehrere der vorher genannten Substituenten tragen. 



   Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemässen Verfahrens ist im folgenden schematisch dargestellt. Es seidarauf hingewiesen, dass die neuen und neuartigen 2-Amidocephalosporine gemäss der Erfindung auf die gleiche 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 dass man, vorzugsweise in der Kälte, ein   3-Halosaccharinderivat,     z. B. 3-Chlor-l, 2-benzisothiazol-l, l-dioxyd   oder ein geeignetes substituiertes Derivat desselben, mit einem Penicillin oder einem Alkalimetallsalz davon in einem organischen Lösungsmittel,   z. B.   wasserfreiem Methylenchlorid, welches, wenn   d8s AusgHngspe ici1-     lin in   der Säureform vorliegt, einen Säureakzeptor, z. B. Triäthylamin enthält, umsetzt.

   Wenn die Kondensationsreaktion beendet ist, wird   das2-Saccharimidopenicillin   nach üblichen Standardmethoden isoliert,   z. B.   indem   man die Reaktionsmischung wäscht, trocknet   und unter leicht   erhöhter Temperatur im Vakuum   konzentriert, worauf der Rückstand wieder aufgelöst und aus einem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem (etwa Äther zu   25%   in Benzol) umkristallisiert wird. 



   Das   3-Chlor-1, 2-benzisothiazol-1, 1-dioxyd   ist im Handel verfügbar, und Substituenten   R1   und R17 können in den Benzolring des Saccharinderivates durch übliche konventionelle Methoden eingefügt werden. Die Penicilline und Cephalosporine sind entweder im Handel erhältlich oder können durch literaturbekannte Methoden hergestellt werden. Lediglichals Beispielseihiezu angegeben: USA-Patentschrift Nr. 2,996, 501 (vom 15. August 1961 ; Doyle et   al"Synthetische Penicilline"), Nr. 3, 157,   639 (vom 17. November 1963 ; Doyle et al "Synthetische 
 EMI3.5 
 Nr. 3, 239,507 (vom 8. März 1966; Nayler et al "Isoxazolylpenicillinderivate"), in welchen übliche Methoden zur Herstellung der verschiedenen Penicilline beschrieben sind, die im Rahmen des vorliegenden Verfahrens als Ausgangssubstanzen verwendet werden.

   Die reaktiven Stickstoffverbindungen, welche die vorgenannte Amidogruppe bilden sollen, sind ebenfalls im Handel erhältlich, oder können, falls sie nicht verfügbar sein sollten, auf einfache Art und leicht, mittels dem Fachmann geläufiger Methoden, hergestellt werden. Die   2- (Saccharyl-   - bzw. substituierten   Saccharyl)-cephalosporine   der Formel   (Ia)   werden in gleicher Weise hergestellt. Da einige der Verbindungen der Formel   (Ia)   und (lb) basischen Charakter haben, kann man vorteilhafter von der Wasserlöslichkeit der Salze dieser Basen mit Säuren Gebrauch machen, u. zw. sowohl für die Isolierung und Reinigung als auch für die Herstellung von wässerigen Lösungen derselben.

   Solche Säuren sind, wie selbstverständlich be- 

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 kannt, etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure,   Salpetersäure, Phosphorsäure, Benzolfulfonsäure,   Toluolsulfonsäure,     Methan-bzw. Äthansulfonsäure   usw.   Diese Salze können   nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man die Verbindung mit einem Äquivalent der ausgewählten wässerigen Säure in
Berührung bringt und die erhaltene Lösung konzentriert, wiewohl auch andere bekannte Methoden angewendet werden können. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können auch zur Herstellung neuer Penicilline verwendet wer- den. 



   Normalerweise umfasst dieses Verfahren zuerst die Herstellung eines 2-Amidoderivates eines Penicillins, z. B. Benzylpenicillin, Penicillin K und ähnlichen. Dies wird erreicht durch Vermengung eines besonderen Aus- gangspenicillins mit einem passenden organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, gefolgt von der Zuga- be eines Säureacceptors, wie Triäthylamin, Trimethylamin u. ä., um eine Lösung zu bilden. Hierauf wird die- se Lösung vorzugsweise in der Kälte mit einem geeigneten Iminohalogenderivat vermischt. Wenn dieAmidierung vollständig ist, wird die Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um als Rückstand das
2-Amidoderivat des Ausgangspenicillins zu erhalten, welches nachher aus einem geeigneten organischen Lö- sungsmittelsystem, z. B. Äther in Benzol, kristallisiert werden kann.

   Hierauf wird das 2-Amidoderivat des Pe- nicillins entweder als Rückstand oder in der kristallisierten Form in Methylenchlorid gelöst, welches eine orga-   nischeBase, z. B. N, N-Dimethylanilin,   Chinolin,   N-Äthylmorpholin u. ä.   enthält, und hierauf mit einem Phos- phorpentahalid, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, umgesetzt, um das entsprechende 6-Ha- loimid zu erhalten. Andererseits wird die organische Base vorzugsweise direkt der ursprünglichen Reaktionsmi- schung nach Zugabe des Imidohalidderivates beigegeben, wobei man den vorher beschriebenen Isolations- und Kristallisationsvorgang umgeht. Dieses   2-Amido-6-haloimidoderivat   des Penicillins wird hierauf zu einem Nie- deralkanol, z. B.

   Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylalkohol u. ä. gegeben,   um das Hydrohalidsäureadditionssalz   des   6-Alkoxyimido-2-amidoderivates   des Penicillins zu bilden, worin das Halogenatom der   6-Imidohälfte   durch   den Alkoxy teil   des verwendetenNiederalkanols ersetzt ist. Hierauf wird die Reaktionsmischung einer wässerigen Hydrolyse unterworfen, um die entsprechende   2-Amido-6-aminopenicillansäure   als Hydrohalidsalz zu erhalten. 



  Die Base aus diesem Salz erhält man durch kurzzeitige Behandlung des Hydrohalids mit dem Säureacceptor, wie Triäthylamin, Natriumbicarbonat, u. ä. in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser. 



   Acylierung dieser   2-Amido-6-aminopenicillansäure   kann hierauf nach konventionellen Verfahren unternommen werden. Diese konventionellen Methoden betreffen im allgemeinen die Reaktion der 6-Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure, entweder als solche oder als funktionelles Derivat, wie eines Organosilylderivates oder eines Salzes davon, oder entsprechend in der Cephalosporinserie mit einem Acylierungsmittel, um die gewünschte Penicillin- oder Cephalosporinamidgruppe zu bilden, wobei in diesem speziellen Fall die Ausdrücke "Reaktion mit einem   Acylierungsmittel"oder"Acylierung"sämtliche   derartige Reaktionen einschliessen und erfüllen.

   Dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptide und Penicilline wird es auch klar sein, dass, falls der Peni-   cillinamidresteineanderereaktive funktionelle   Gruppe   enthält,   diese während der Acylierung geeignet geschützt sein muss, und die schützende Gruppe anschliessend   nach geläufigen Methoden entfernt wird. Z. B. kann eine   Aminogruppe durch Protonierung als ein Säureadditionssalz oder als   N- Carboxyanhydrid   geschützt sein, und solche konventionellen Schritte sind auch darin eingeschlossen und, wo notwendig, durchdie vorigen Begriffe erklärt. Z.

   B. kann   2-Amido-6-aminopenicillansäure   mit einem Säurechlorid umgesetzt werden, um die   2-Ami-   doderivate eines   2-Äfhoxynaphthylpenicilllns,   oder mit einem N-Carboxyanhydrid, um die 2-Amidoderivate   desD(-)-a-Aminobenzylpenicillins   zu erhalten, welche beide starke und andauernde antiobiotische Aktivität in warmblütigen Tieren besitzen. Bei der Verwendung derselben Methoden erhielt man synthetische 2-Amidopenicilline und Cephalosporine, welche wertvolle und   beständige Aktivität   gegen beide gram-positive und gram-negative Bakterien besitzen.

   In den   Fällen,   wo es wünschenswert erschien, die Säureformen der Penicilline als solche,   d. h.   ohne den   2-Amidosubstituenten   zu erhalten, können die besagten Säureformen durch einfache Hydrolyse hergestellt werden. So ergibt z. B. das   2-Amidopenicillin   nach ausreichend langer Behandlung mit Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem mischbaren organischen Lösungsmittel,   z. B.   bei einem pH-Wert von etwa 1, 5 bis etwa 9, das deamidierte Penicillin. Das Amidoderivat des Nafcillins kann   z. B.   mit Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem damit mischbaren organischen Lösungsmittel ausreichende Zeitbei einem pH-Wert von etwa 1,5 bis etwa 9 behandelt werden.

   Durch ähnliche Verfahren kann aus Amidoderivaten des Ampicillins Ampicillin hergestellt werden. Es sollte bemerkt werden, dass, obwohl das vorhin beschriebene Verfahren inBegriffen der2-Amidopenicilline beschrieben wurde, es in gleicher Weise auf   die 2- Amidocephalo-   sporine dieser Erfindung anwendbar ist. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen antibiotisch aktiven2-Amidopenicilline und 2-Amidocephalosporine besitzen wertvolle biologische Aktivität. Vor allem zeigten diese Verbindungen in oft verwendeten und an- 
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Aktivitätals Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh ; als therapeutische Mittel bei Geflügel und Haustiere, bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, welche von gram-positiven und gram-negativen Bakterien verursacht 

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 werden, durch parenterale oder orale Verabreichung. Weiters wird durch parenterale, z. B. intramuskuläre, Verabreichung dieser Verbindungen eine andauernde antibakterielle Aktivität erreicht, wobei in situ eine langsame Hydrolyse davon stattfindet, um das entsprechende deamidierte Penicillin zu ergeben, welches hierauf leicht absorbiert wird. 



   Wie es dem Fachmann einleuchtet, können die 2-Amidopenicilline und 2-Amidocephalosporine, die gemäss dieser Erfindung erhältlich sind, als solche verwendet werden, oder im Falle, dass solche Verbindungen der a-Amino-oder 1-Amino-Type vorliegen, in Form der pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze davon, welche durch Reaktion der ausgewählten antibiotisch aktiven Verbindung mit einer geeigneten organischen oder   anorganischen Säure, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Fumar-,   Zitronensäure und ähnlichen nach konventionellen Methoden hergestellt werden. 



   Wie dem Fachmann bekannt, können die durch diese Erfindung vorgesehenen antibiotisch aktiven synthetischen 2-Amidopenicilline und 2-Amidocephalosporine in pharmakologischen Zusammensetzungen in Verbindung mit pharmakologisch anwendbaren Trägersubstanzen verwendet werden, z. B. in geeigneter einspritzbarer Form, Lösungen und Suspensionen eingeschlossen, oder oral in Form von Tabletten, Kapseln u. ä., wobei man konventionelle Lösungsmittel, Suspensoide, Excipienten, u. ä. verwendet. Wie vorhin erwähnt, können bei Ver- 
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 nicilline und'Cephalosporine entsprechen. Zwar werden Änderungen dieser Dosierungen vorkommen, doch diese Dosierungen selbst werden normalerweise wirksame Ergebnisse zeigen, ohne schädliche oder zerstörende Nebenerscheinungen zu verursachen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, in welcher Temperaturen, wo nicht anders gezeigt, in OC angegeben sind. 



   Beispiel 1 : Das Saccharimid des   Phenoxymethylpenicillins :  
3,3-Dimethyl-7-oxo-6-(2-phenoxyacetamido)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure (Phenoxymethylpenicillin)   (17, 5 g ; 0, 05   Mol) wurde zu 750 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzugefügt und im 
 EMI5.2 
 einmal dazugegeben, wobei sich eine hellgelbe Lösung ergab. Nach 1/2 h Rühren in Eiswasser wurde die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit 700 ml kaltem Wasser und 500 ml   kaltem 0, 13 M/pH 7, 4/ (KzHPO./KH PQ) gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde über Kalziumsulfat getrocknet und hierauf bei 400 unter Vakuum konzentriert, wobei 24, 2 g Schaum entstanden.

   Der   Schaum wurde in etwa 80 ml   25%igem   Äther in Benzol gelöst, wobei sich die Titelverbindung als 18, 6 g   (7fY/o)   Kristalle ergab, Fp. 1710 (unkorrigiert). 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CNgOS. <SEP> 0. <SEP> 7H <SEP> O <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,30, <SEP> H <SEP> 4,27, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 96,
<tb> S <SEP> 12,14, <SEP> H, <SEP> 2, <SEP> 38%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 22, <SEP> H3, <SEP> 91, <SEP> N7, <SEP> 89, <SEP> S <SEP> 12,18, <SEP> H, <SEP> 2, <SEP> 35%.
<tb> 
   Be ispie I 2 : Das Saccharimid   des 6- (2,   2-Dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl)-penicillins :   
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 wurden zu 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid, gefolgt von 1, 01 g (0,01 Mol) Triäthylamin gegeben, wobei man eine Lösung erhielt.

   Die magnetisch gerührte Lösung wurde in Eiswasser auf 30 gekühlt.   2, 02   g (0,   01 Mol)   3-Chlor-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxydwurdenauf einmal hinzugegeben, und die resultierende Lösung auf eine im Beispiel 1 ähnliche Weise umgesetzt und aufgearbeitet, wobei sich die Titelverbindung als hellgelber Feststoff ergab. Man erhielt 3,7   g in 67 ? oiger   Ausbeute. Fp. 1820 (unkorrigiert). 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C25H25N4O6S2: <SEP> C56, <SEP> 30, <SEP> H <SEP> 4,72, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 10, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 57%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 08, <SEP> H <SEP> 4,52, <SEP> N <SEP> 10,21, <SEP> S <SEP> 11. <SEP> 78go.
<tb> 
 
 EMI5.6 
    :23,   4g (0,   0685 Mol) 6-(&alpha;-Aminocyclohexancarboxamido)-3,3-dimethyl-7-oxa-4-thia-1-azabicyclo-   -[3,2,0]-heptan-2-carbosnäure (1-Aminocyclohexylpenicillin) wurden zu   1 1   Methylenchlorid gegeben, gefolgt von 6.   93g0,   0685 Mol) Triäthylamin, was eine Lösung ergab.

   Die magnetisch gerührte Lösung wurde in 
 EMI5.7 
 
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> auf <SEP> 3  <SEP> gekühlt. <SEP> 13, <SEP> 8 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 0685 <SEP> Mol) <SEP> 3-Chlor-1, <SEP> 2-benzisofhiazol-l, <SEP> 1-dioxyd <SEP> wurdenauf <SEP> einmal <SEP> zuge-Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C22H25H4O5S2: <SEP> C <SEP> 52,16, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17, <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 06, <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 66%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 12, <SEP> H <SEP> 5,06, <SEP> N <SEP> 10,82, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 28%,
<tb> 51, <SEP> 06,4, <SEP> 905tO.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



    Beispiel 4 : Saccharimid des Didoxacillins :   
47,03 g (0,1 Mol) 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- -   thia -1- azabicyclo-[ 3,   2,   0] -heptan -2- carbons ure (Dicloxacillin)   wurden zu 1, 5 1 wasserfreiem Methylen- 
 EMI6.1 
 
1umkristallisiert, wobei sich in piger Ausbeute 10 g weisse Kristalle der Titelsubstanz ergaben, Fp. 1920 (unkorrigiert). 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C26H20Cl2N4O7S2: <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 14, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 17, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 81, <SEP> S <SEP> 10. <SEP> 09,
<tb> C111, <SEP> 16 <SEP> ,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 15, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 30, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 72, <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 83, <SEP> 
<tb> Cl <SEP> 11, <SEP> 15go,
<tb> 
 
 EMI6.3 
 
5 : Saceharimid105 g (0,222 Mol) Triäthylammonium-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(2-phenylacetamido)-4-thia-1-azabicyclo- -[3,2,0]-heptan-2-carboxylat (Benzylpenicillin) wurden in 2,5 l Methylenchlorid gelöst, und die Lösung in Eiswasser auf   30 gekühlt. Hierauf wurden 44, 8   g (0, 222 Mol)   3-Chlor-l, 2-benzisothiazol-l, l-dioxyd auf   einmal zur magnetisch gerührten Lösung gegeben.

   Die resultierende Lösung wurde in einer Beispiel 1 ähnlichen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Die resultierende Lösung wurde bei 400 unter Vakuum konzentriert, wobei sich   in 630/oiger Ausbeute   70 g weisse Kristalle der Titelverbindung ergaben, die mit kaltem Methylenchlorid und wasserfreiem Äther gewaschen wurden. Das Filtrat der Kristalle ergab eine zusätzliche Ausbeute von 19,5 g eines rohen, gelben Feststoffes, Fp. 1980. 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 30, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 23, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 41, <SEP> S <SEP> 12,48go,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 21. <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 12, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 41, <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 65, <SEP> 
<tb> HO <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> .
<tb> 
 
 EMI6.5 
 gefolgt von 5, 05 g (0, 050 Mol) Triäthylamin.   10, 01   g (0,050 Mol) 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd wurden auf einmal unter Rühren zu der auf 30 gekühlten Lösung gegeben und die Reaktionsmischung auf eine der in Beispiel 1 angegebenen ähnliche Methode umgesetzt. Man erhielt den Stoff als Schaum, der durch Erhitzen mit etwa 300 ml absoluten Äthanol unter Kühlung und Kratzen in einen festen Gummi umgewandelt wurde. Das 
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 Fp. 1800 (unkorrigiert). 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C23H25N3O7S2 <SEP> : <SEP> C58, <SEP> 02, <SEP> H4,34, <SEP> N7,25, <SEP> S <SEP> 11,07%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,17, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 51, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 50, <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 901o. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.8 
 : 15, 1 g (0, 043 Mol) 3, 3-Dimethyl-7-oxo-6- (2-phenoxyacetamido)-4-thia-l-azabicyclo-- [3,2,0]-heptan-2-carbonsäure (auch als Phenoxymethylpenicillin bezeichnet) wurden zu 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben, welches sich in einem 500   ml-Dreihalsrundkolben   mit Rührer,   Trockenrohr,   U-Rohr zur Stickstoffzufuhr samt Thermometer befand.

   Danach wurden 4, 34 g (0,043 Mol) Triäthylamin zugegeben und   die Lösung in Eis auf 50 gektihlt.   8, 7 g (0,043 Mol) Pseudosaccharin wurden auf einmal hinzugefügt, wobei man eine kanariengelbe Lösung erhielt. Die Lösung wurde 1/2 h bei 50 gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde hierauf 5 min lang auf den Siedepunkt gebracht und auf Zimmertempera- 
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 gelassen, um 2- [ (3, 3-Dimetbyl-7-oxo-6- [ 2-phenoxyacetamido]-4-thia-l-azabicyclo- [3,lins genannt) zu erhalten. 



     Beispiel 8 :   0,040 Mol 6-(3-Hexenamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-   - 2-carbonsäure   (auch als   2- PentenylpeniciIlin beschrieben)   wurden zu 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben, enthalten in einem trockenen 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Rührer, Trockenrohr und U-Rohr zur Stickstoffzufuhr samt Thermometer. Hierauf wurden 0,040 Mol Triäthylamin hinzugegeben und die Lösung in Eis auf 50 gekühlt. 0, 040 Mol Pseudosaccharinchlorid wurden auf einmal dazugegeben, was eine gelbe Lösung ergab. 



  Die Lösung wurde 1/2 h lang bei 50 gerührt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde sodann 5min lang auf den Siedepunkt gebracht, auf Zimmertemperatur abgekühlen gelassen, filtriert und der gesammelte Feststoffwar 2-[(6-[2-Hexenamido]3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3, 2, 0] -hept- 

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   -2-yl)-carbonyll-1, 2-benzisothiazol-3 (2H)-on-1, 1-dioxyd,   auch das Saccharimid des 2-Pentenylpenicillins genannt. 



   Beispiel 9 : 0,040 Mol Triäthylammonium-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-7-(thiophen-2-acetamido)- 1-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carboxylat wurdenzu 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid, enthalten in einem 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Rührer, Trockenrohr und Thermometer, gegeben. Hierauf wurde die Lösung in Eis auf 50 gekühlt und 0, 040 MolPseudosaccharinchlorid auf einmal dazugegeben, was eine gelbe Lösung ergab.   Die Lösung wurde 1/2h   lang bei 50 gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Die Lösung wurde dann 5 min lang auf den Siedepunkt gebracht und anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlen gelas- 
 EMI7.1 
 [3-Hydroxymethyl-8-oxo-7- (2-thiophenacetamido)-5-thia-l-azabicyclo- [4, 2, 0]-oct-2-en--yl-carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxydacetat, auch als Saccharimid des Cephalothins bezeichnet, erhielt, Fp. 1600 (unkorrigiert). 



   Hierauf wurden 0, 110 Mol. Chinolin zu der   gerührten,   besagtes Saccharimid enthaltenden Lösung gegeben. 



  Die Mischung wurde auf-30  gekühlt und 11, 6 g (0, 056 Mol) Phosphorpentachlorid innerhalb weniger Minuten zugegeben, wobei man die Temperatur auf -300 hielt. Die Mischung wurde   bei -300   3 h lang   gerührt,   um   2-[ 7-     - (1- Chlor-2-[ 2-thienyJJ -äthylidenamino) -3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4, 2, 0] -oct-2-en-2-    -yl-carbonyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxydacetat, auch als Saccharimid des   7 -Chlorimidocepha-   lothins bekannt, zu erhalten. 



   Zur vorhin beschriebenen, besagtes   7 - Chlorimid   enthaltenden Mischung wurden 0, 055 Mol Chinolin gegeben, gefolgt von 100 ml absolutem Äthanol (innerhalb weniger Minuten), wobei man die Temperatur bei -30   cl   hielt. Nach 1 h Rühren   bei -300   wurde die Temperatur mittels heissen Wassers rapid auf +200 erhöht, unmittelbar darauf wieder auf-300 gebracht und eine weitere Stunde lang gerührt.

   Dann wurde die Temperatur mitheissem Wasserauf+200 und sofort zurück auf -100 gebracht und noch 1 h lang gerührt, um   2-[     [7- (l-Äthoxy-     - 2-[ 2-thienyJJ -äthylidenamino} -3- hydroxymethyl-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo-[ 4. 2, 0] -oct-2-en-2-ylcarbo-    nyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxydacetat-hydrochlorid, auch Saccharimid des   7-Äthoxyimidocepha-   lothinhydrochlorids genannt, zu erhalten. 



   Daraufhin wurden 75 ml Wasser zu der vorhin beschriebenen, besagtes 7-Äthoxyimidhydrochlorid enthaltenden Mischung gegeben, die Temperatur auf 00 erniedrigt und hierauf 20 min lang gerührt. Die Mischung wurde über Nacht bei 00 stehengelassen und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 30 ml kaltem (50) Wasser gewaschen, ohne den Feststoff darin aufzuschlämmen, und trocken gesaugt.

   Der Niederschlag wurde dann mit 2x 30 ml kaltem (5 ) Methylenchlorid gewaschen, in absolutem Äther aufgeschlämmt, auf dem Trichter und über   PO   im 
 EMI7.2 
    von 2- [7-Amino-3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-- [3, 2, 0] -heptan-2-carbonsäure,   auch Phenoxymethylpenicillin genannt, wurden zu 2   l   wasserfreiem Methylenchlorid gegeben, die Mischung gerührt und in Eis auf 60   gekühlt.   Dann wurden 78, 8 g (0, 73 Mol) Triäthylamin dazugegeben und mit 250 ml wasserfreiem Methylenchlorid hineingewaschen, um den Feststoff zu lösen. 



  Die Lösung wurde auf 50 gekühlt, 147 g   (0,73 Mol) #-Saccharinchlorid   hinzugefügt und mit 250 ml wasserfreiem Methylenchlorid hineingewaschen. Die hellgelbe Lösung wurde 1/2 h lang bei 5 bis 100 gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. 213 ml (1, 8 Mol) Chinolin wurden zu der gerührten Lösung gegeben und die Innentemperatur rasch   auf-300   gesenkt. Sobald die Temperatur -300 erreicht hatte, wurde innerhalb etwa 3 min pulverisiertes Phosporpentachlorid (187 g, 0, 90 Mol) hinzugegeben, wobei man die Temperatur auf-28 bis-300 hielt.

   Die Mischung wurde 3 h lang   bei-300   gerührt und eine Lösung aus 105 ml (0, 90 Mol) Chinolin in 850 ml absolutem Äthanol während ungefähr   10   min dazugegeben, wobei man die Temperatur bei   - 27 bis-300   aufrechterhielt. Nach 1 h Rühren   bei -300   wurde die Temperatur rapid auf +200 erhöht und   un--   mittelbar danach   auf-300   gesenkt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -30  wurde die Temperatur schnell auf +200 gebracht und unmittelbar darauf auf-100 gesenkt. Die Temperatur wurde 1 h lang bei -10  aufrechterhalten, 650 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei 0  20 min lang gerührt. Die Mischung wurde über Nacht bei 00 stehengelassen und durch einen groben Sintertrichter gefiltert.

   Der nicht ganz weisse Feststoff wurde 3x mit kaltem (50) Methylenchlorid, 3x mit kaltem Wasser (gerade genug, um den Niederschlag zu bedecken) und 2x mit wasserfreiem Äther aufgeschlämmt. Der resultierende   weisse Feststoff   wurde auf einem Papier ausge- 
 EMI7.3 
 Ausbeute 189 g. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillin- oder Cephalosporin-2-amidderivaten der allgemeinen <Desc/Clms Page number 8> Formel EMI8.1 EMI8.2 sie miteinander verbunden sind, einen an den bestehenden Benzolring gebundenen Benzolring vervollständigen und damit einen Naphthalinring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass ein Penicillin oder Cephalosporin oder ein funktionelles Derivat hievon an der 2-Carboxygruppe mit einem reaktiven Amiderivat aus der Gruppe der Saccharine und substituierten Saccharine der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R16 und R17 die obige Bedeutung haben, oder deren funktionellen Derivaten, wie den Halogensaccharinderivaten, umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 2-Saccharyl- oder substituierten Saccharylpenicillins der allgemeinen Formel EMI8.4 worin RU und R17 jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Halogen, Phenyl, Benzyl, nied. Alkoxyphenyl, EMI8.5 ano, nied. Alkylthio oder nied. Alkylsulfonyl bedeuten oder, wenn sie miteinander verbunden sind, einen an den vorhandenen Benzolring gebundenen Benzolring vervollständigen und einen Naphthalinring bilden, und Rl die in <Desc/Clms Page number 9> Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass ein Penicillin der allgemeinen Formel EMI9.1 gewünschtenfalls nach Umwandlung der 2- Carboxygruppe in eine funktionelle Derivatgruppe, mit Saccharin oder einem substituierten Saccharin der allgemeinen Formel EMI9.2 oder einem funktionellen Derivat hievon umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder das Penicillin mit dem gegebenenfalls substituierten Saccharin bzw.-derivat umgesetzt wird, wobei die Penicillinsäurecarboxygruppe durch die Saccharimidgruppe ersetzt wird, oder das Penicillin durch Umsetzen mit Äthylchloroformiat in ein gemischtes Anhydrid oder durch Umsetzen mit Thionylchlorid in ein Acylhalogenid oder durch Umsetzen mit Di- cyclohexylcarbodiimidderivat umgewandelt und dann mit dem Saccharin bzw. reaktiven Saccharinderivat umgesetzt wird.