AT358173B

AT358173B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-nied. alkyl-7-subst.-2- oder -3-cephem-4-carbon- saeureverbindungen

Info

Publication number: AT358173B
Application number: AT10079A
Authority: AT
Inventors: Takashi Kamiya; Takao Takaya; Tsutomu Teraji; Masashi Hashimoto; Osamu Nakaguti; Teruo Oku
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1976-06-28
Filing date: 1979-01-05
Publication date: 1980-08-25
Also published as: ATA10079A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-nied. Alkyl-7-subst. 2- oder -3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit antimikrobieller Aktivität.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aktiv.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
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worin R 1 nied. Alkyl, R 2 eine gegebenenfalls geschützte Carboxygrupe und R3 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R I, R2 und R die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon reduziert und gegebenenfalls eine Aminoschutzgruppe entfernt und/oder gegebenenfalls eine Carboxygruppe verestert.

Gegebenenfalls wird aus einer erhaltenen Verbindung die Carboxyschutzgruppe entfernt.

Hinsichtlich der Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen (II) wird darauf hingewiesen, dass diese tautomere Isomeren enthalten können. Die Gruppe
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worin R die obige Bedeutung hat, kann alternativ auch durch ihre tautomere Formel
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worin R " für Imino oder geschütztes Imino steht, dargestellt werden. Das heisst, beide Gruppen sind in einem Gleichgewichtszustand vorhanden. Diese Tautomerie kann durch folgende Gleichung dargestellt werden :
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worin R 3 und R 31, die obige Bedeutung haben.

Diese Tautomerie zwischen der Aminoverbindung und der entsprechenden Iminoverbindung ist aus der Literatur gut bekannt. Für den Fachmann ist klar, dass die tautomeren Isomeren ohne weiteres ineinander überführbar und in die gleiche Verbindungskategorie einzuschliessen sind.

Demgemäss fallen beide tautomeren Formen der neuen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen (II) eindeutig unter den Rahmen der Erfindung. Hierin werden erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und Ausgangsverbindungen, die die Gruppe von solchen tautomeren Isomeren enthalten, immer nur an Hand einer Form hiefür, d. h. der Formel
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angegeben, was aber lediglich der Einfachheit halber geschieht.

Hinsichtlich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und der. Ausgangsverbindungen (II) sei weiterhin darauf hingewiesen, dass sie Synisomeren, Antiisomeren und Gemische hievon einschliessen. Wenn eine Hydroxyimino-oder nied. Alkoxyiminogruppe in den Molekülen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, dann können diese gegebenenfalls als Synisomeren oder Antiisomeren oder als Gemische hievon erhalten werden.
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c-zist.

Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) sind herkömmliche nicht-toxische Salze. Beispiele hiefür sind Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. das Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und Erdalkalimetallsalze (z. B. das Kalziumsalz, Magnesiumsalz usw. ), die Ammoniumsalze, die Salze mit organischen Basen (z. B. das Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N, N'-Dibenzyläthylendiamin- salz usw.), Salze mit organischen Säuren (z. B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.) und Salze mit anorganischen Säuren (z.

B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.) oder Salze mit einer Aminosäure (z. B. mit Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure u. dgl.) u. dgl.

Die hier verwendete Bezeichnung"nied."soll Gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignete nied. Alkylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.

Geeignete geschützte Carboxygruppen sind z. B. veresterte Carboxygruppen u. dgl. Geeignete Beispiele des Esterteils in der veresterten Carboxygruppe sind z. B. der nied. Alkylester (wie der Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester usw.) der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann,
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nied. Alkanoyloxy (nied.)-alkylesteraufweisen können (z.

B. der Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis- (methoxyphenyl)-methylester, 3, 4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3, 5-di-tert. butylbenzylester usw.), Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können (z. B. der Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert. Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester usw.) u. dgl.

Geeignete geschützte Aminogruppen sind z. B. Aminogruppen, die durch herkömmliche Schutzgruppen, wie z. B. Acyl, substituiert sind, Ar (nied.) alkyl, das mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenäthyl, Trityl, 3, 4-Dimethoxybenzyl usw.) od. dgl.

Geeignete Acylgruppen sind z. B. Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl, das einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Beispiele für solche Acylgruppen sind z. B. nied. Alkanoyl
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B.1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw. ), nied. Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl usw. ), Arylsulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl, usw.), Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl), Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl, usw. ), Ar (nied.) alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.), Ar (nied.) alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl usw.) u. dgl.

Das Acyl kann mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie z. B. Halogen (z. B.

Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyano, nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw.), nied. Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl usw.) od. dgl.

Beispiele hiefür sind Mono (oder Di-oder Tri-) halogen (nied.) alkanoyl (z. B. Trifluoracetyl usw.).

Geeignete nied. Alkylenteile in Hydroxy (nied.) alkylen, Hydroxyimino (nied.) alkylen und nied.- Alkoxyimino (niedJalkylen sind z. B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen u. dgl.

Geeignete nied. Alkoxyteile in nied. Alkoxyimino (nied.) alkylen sind z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy u. dgl.

Geeignete Esterteile von veresterten Carboxygruppen sind z. B. die Ester, die bei der geschützten Carboxygruppe als Beispiele angegeben wurden.

Geeignete Reste einer Säure sind z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor) u. dgl.

Geeignete Salze der Verbindungen (II) sind z. B. Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit organischen Säuren (z. B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, usw.) oder Salze mit anorganischen Säuren (z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.), Metallsalze (z. B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz usw. ), das Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z. B. das Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz usw.) u. dgl.

Die erfindungsgemässe Reduktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid usw.) od. dgl.

Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht
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durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder geringfügigem Erwärmen, durchgeführt.

Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, oder deren Salzen wird gegebenenfalls die Aminoschutzgruppe entfernt.

Diese Entfernung wird in bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, Reduktion od. dgl. durchgeführt. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure, einer Base oder von Hydrazin u. dgl.

durchgeführt werden. Diese Methoden können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Die Hydrolyse mit einer Säure ist die üblichste und bevorzugte Methode zur Eliminierung der Schutzgruppen, z. B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z. B. Trityl), substituier-
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Säure geeignet, die leicht aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Massnahmen, beispielsweise durch Destillation bei Unterdruck, entfernt werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure usw. Die Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.

B. Wasser, herkömmliche organische Lösungsmittel oder Gemische hievon. Die Hydrolyse mit Hydrazin wird üblicherweise dazu verwendet, um Aminoschutzgruppen vom Phthaloyltyp zu eliminieren.
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B. HalogenalkoxycarbonylBenzyloxycarbonyl usw.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl usw. zu entfernen. Geeignete Reduktionsverfahren sind z. B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid, usw.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (z. B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder des Metalls und einer Metallsalzverbindung (z. B. Chrom D-chlorid, Chrom D-acetat, usw. ) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.) und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind herkömmliche Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium-auf-Holzkohle u. dgl.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse entfernt werden.

Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe leicht entfernt werden, indem man ungefähr bei Neutralbedingungen mit Wasser behandelt. Halogensubstituierte Alkoxycarbonyl-und 8-Chinolyloxycarbonyl- gruppen werden gewöhnlich durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od. dgl. eliminiert.

Die Acylgruppe kann auch mit einem Iminohalogenierungsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid usw.) und einem Iminoverätherungsmittel, z. B. nied. Alkanol (wie Methanol, Äthanol usw.) behandelt werden, wobei man erforderlichenfalls Hydrolyse anschliesst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann je nach Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Abkühlen oder bei geringfügig erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Fälle, bei denen während der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens eine geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe übergeführt wird.

Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder deren Salzen wird auch gegebenenfalls eine Carboxyschutzgruppe entfernt, z. B. durch Hydrolyse, Reduktion u. dgl.

Wenn die Carboxyschutzgruppe eine Estergruppe ist, dann kann sie durch Hydrolyse entfernt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt.

Anorganische und organische Basen sind geeignet.

Geeignete Säuren sind z. B. organische Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw. ) und anorganische Säuren (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. ). Die
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acetat usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.) sowie die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators. Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind z. B. Platinkatalysatoren (z. B. Platindraht, schwammförmiges Platin, Platinschwarz, Platinkolloid usw.), Palladiumkatalysatoren (z.

B. schwammförmiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbo-

nat, Palladium auf Holzkohle, Palladium auf Silikagel, Palladiumkolloid usw.), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel usw.) u. dgl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann entsprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden.

Schliesslich können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder deren Salze einer Veresterungsreaktion unterworfen werden.

Das Veresterungsmittel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel : X - RS worin R 5 der Esterteil einer veresternden Carboxygruppe-COOR ist und X Hydroxy oder ein reaktives Derivat hievon ist, sein.

Geeignete Beispiele für reaktive Derivate von Hydroxygruppen sind z. B. Reste von Säuren, wie sie oben genannt wurden.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, Dioxan oder einem andern Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure vorliegt, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Abkühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Bei der obengenannten Reaktion und/oder den Nachbehandlungsstufen können gelegentlich die tautomeren Isomeren in andere tautomere Isomeren umgewandelt werden. Auch diese Fälle fallen unter die Erfindung.

Auch können die Syn- oder Antiisomeren gelegentlich teilweise oder ganz in andere Isomeren umgewandelt werden. Diese Fälle fallen ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.

Wenn die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung (I) in Form der freien Säure in 4-Stellung erhalten wird und/oder eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie in bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen (II) werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung
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oder ein reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz hievon mit einer Verbindung
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worin die Substituenten die obige Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz hievon umsetzt.

Die Verbindungen (III) können gemäss der DE-OS 2412513 hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität und sie hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen einschliesslich von gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Insbesondere zeigen die Synisomeren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze im allgemeinen eine erheblich höhere antibakterielle Aktivität als

die entsprechenden Antiisomeren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Zu therapeutischen Zwecken können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form von Arzneimitteln verwendet werden, die die Verbindungen als Wirkstoffe im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, z.

B. organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen Exzipientien, die für die orale, parenterale oder externale Verabreichung ge-
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Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen u. dgl. sein. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungs- oder Emulgierungsmittel, Puffer und andere übliche Additive enthalten.

Die Dosierung der Verbindungen variiert entsprechend dem Alter und dem Zustand des Patienten. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10,50, 100,250, 500 und 1000 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hat sich zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien bewirkt wurden, als wirksam erwiesen.

Nachstehend werden die antimikrobiellen Aktivitäten einiger repräsentativer erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen gegen einige Teststämme von pathogenen Bakterien an Hand ihrer minimalen Hemmkonzentrationen gezeigt.

Testmethode :
Die antibakterielle Aktivität in-vitro wurde nach der unten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungsmethode bestimmt.

Der Schleifeninhalt einer über Nacht angesetzten Kultur der einzelnen Teststämme in Trypticase-Sojabrühe (10. lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, welches abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen enthielt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als pg/ml nach 20stündiger Inkubierung bei 37 C ausgedrückt.

Testverbindungen : (1) 2-Methyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure [Testverbindung (1) ] (2) 2-Methyl-7- [2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ] -3-cephem-4-carbonsä ure [Testverbindung (2) ]
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(Synisomeres) [Testverbindung (3)] (4) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-
4-carboxylat (Synisomeres) [Testverbindung (4)].

Herstellung des Ausgangsmaterials a) Zu 384 ml Essigsäureanhydrid wurden tropfenweise 169,2 ml Ameisensäure im Verlauf von 15 bis 20 min und unter Abkühlen auf 350C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 55 bis 600C
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unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2500 ml Isopropyläther gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 451, 6 g Äthyl-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) -acetat erhalten wurden, das auch als Äthyl-2- (2-formylimino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) -acetat bezeichnet weden kann, Fp. 125 bis 126 C.

Das restliche Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit 500 ml Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wodurch weitere 78,5 g der gleichen Verbindung erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol) : 1737, 1700 cm -1.
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säureanhydrid wurde 20 min in einem Ölbad von 130 bis 1350C gerührt. Zu dem Gemisch wurden 20 g Kaliumpermanganat im Verlauf von 5 min bei 105 bis 110 C unter Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch weitere 30 min bei 130 bis 135 C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur

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gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Niederschläge durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wobei 41, 5 g Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylat erhalten wurden, das auch als Äthyl-2- (2formylimino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, Fp. 232 bis 233 C (Zers.).

Zu einer Suspension von 281 g Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, in 1100 ml Wasser wurden 2, 23 I wässerige IN Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Sodann wurde das Gemisch 5 min bei 10 bis 150C gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat mit konz. Salzsäure unter Rühren auf einen PH-Wert von l eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 234 g 2- (2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure erhalten wurden, die auch als 2- (2-Formylimino- 2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, Fp. 133 bis 1360C (Zers.).

NMR-Spektrum (NaDC03, 6) : 8, 27 (1H, s), 8, 6 (lH, s). b) Zu 78 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise 11,9 g Phosphoroxychlorid unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 400C gerührt. Zum Gemisch wurden 7, 8 g 2- (2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure unter Abkühlen auf-20 C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 30 min lang unter Abkühlen auf-20 bis-15 C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf -50 bis -45OC zu einer Lösung gegeben, die dadurch hergestellt worden war, dass ein Gemisch aus 8,35 g 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 19, 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 170 ml getrocknetem Methylenchlorid bei Raumtemperatur gerührt wurde.

Das Gemisch wurde 1 h bei-45 bis-40 C gerührt und hierauf wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 32 g Natriumbicarbonat in 1,5 l Wasser unter Schütteln gegossen.

Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat geschichtet und sodann mit konz. Salzsäure auf einen PH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässerige Schicht 2mal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann auf ein kleines Volumen konzentriert.

Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge von Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wobei 7, 9 g 2-Methyl-7- [2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxyl-
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erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol) : 3300,3150, 1780,1713, 1660,1625, 1533 cm-'.

NMR-Spektrum (d-Dimethylsulfoxyd, S) : 1, 45 (3H, d, J=7Hz, 2-CH,). 3, 7 bis 4, 1 (lH, m, 2-H), 5, 17 (lH, d, J=5Hz, 6-H), 5, 91 (lH, dd, J= 5 und 8Hz, 7-H), 6, 59 (1H, d, J=6Hz, 3-H), 8, 40 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring), 8, 57 (lH, s, OHC-N=), 9, 83 (lH, d, J=8Hz, 7-CONH). c) Zu einer Suspension von 3, 0 g 2-Methyl-7- [2- (2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxyamidoj- 3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml Methanol wurden tropfenweise 2, 55 g Phosphoroxychlorid unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 3 1/2 h bei der gleichen Temperatur und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 400 ml Diäthyläther gegossen.

Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther
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4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7- [2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol- 4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp. > 270 C, erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol) : 1770,1700 (Schulter), 1665, 1624,1515 cm-'.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI8.2 worin R I nied. Alkyl, R 2 eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe und R3 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R, R und R die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon reduziert und gegebenenfalls eine Aminoschutzgruppe entfernt und/oder gegebenenfalls eine Carboxygruppe verestert. <Desc/Clms Page number 9>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung die Carboxyschutzgruppe entfernt.