DE2816873A1 - Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2816873A1
DE2816873A1 DE19782816873 DE2816873A DE2816873A1 DE 2816873 A1 DE2816873 A1 DE 2816873A1 DE 19782816873 DE19782816873 DE 19782816873 DE 2816873 A DE2816873 A DE 2816873A DE 2816873 A1 DE2816873 A1 DE 2816873A1
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Description

«■ Αφ ^
GLAXO LABORATORIES LIMITED
Greenford, Middlesex, England
Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei Cephalosporin-Antibiotika. Die Erfindung betrifft insbesondere Ester von (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (d.h. dem syn-Isomeren), die den anerkannten Namen "Cefuroxim" besitzt.
Cefuroxim ist, wie es in der GB-PS 1 453 049 beschrieben wird, ein wertvolles Breitenspektrum-Antibiotikum, das sich durch eine hohe Aktivität gegenüber einem großen Bereich von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen auszeichnet. Diese Eigenschaft wird durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, die von einem großen Bereich gramnegativer Mikroorganismen erzeugt werden, noch verstärkt. Außerdem ist die Verbindung im Körper wegen ihrer Beständigkeit gegenüber dem Einfluß von Säugetieresterasen stabil und ergibt sehr hohe Serumgehalte nach der parenteralen Verabreichung (z.B. in Form des Natriumsalzes) bei Menschen und Tieren, während* sie eine sehr geringe Serumbindung aufweist.
*■ Cefuroxim und seine Salze, z.B. die Alkalimetallsalze, wie die Natriumsalze, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika von Wert, da sie von dem gastro-intestinalen Trakt nur schlecht absorbiert werden und sie somit in Sera und im Urin nur in niedrigen Konzentrationen nach der oralen Verabreichung vorhanden sind. Die Anmelderin hat daher ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, und sie hat verschiedene Cefuroximderivate oral verabreicht, da die Entwicklung von Derivaten,die
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von dem gastro-intestinaien Trakt absorbiert werden und im Köxrperserum zu Stammantibiotika nach der oralen Verabreichung umgewandelt werden, das wertvolle, therapeutische Potential von Cefuroxim noch weiter ausdehnen würde.
Aus der sich mit ß-Lactam-Antibiotika befassenden Literatur ist bekannt, daß die Absorption aus dem gastro-intestinaien Trakt nach der oralen Verabreichung bestimmter Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika verbessert werden kann (verglichen mit dem Stamm- bzw. Grundantibiotikum), indem man die freie 3-Carboxygruppe im Falle der Penicillinverbindungen oder die freie 4-Carboxygruppe im Falle der Cephalosporinverblndungen in besonders veresterte Carboxygruppen überführt. Beispielsweise kann Penicillin G in seinen Acetoxymethylester unter Bildung einer Verbindung umgewandelt werden, die eine verbesserte Absorption aus dem gastro-intestinaien Trakt nach der oralen Verabreichung zeigt, verglichen mit Penicillin G selbst.
Man nimmt an, daß durch die Anwesenheit einer geeigneten Veresterungsgruppe die Absorption des Stammantibiotikums aus dem gastro-intestinaien Trakt verbessert wird, wobei die Veresterungsgruppe nach der Absorption durch die vorhandenen Enzyme, z.B. im Serum und im Körpergewebe, unter Bildung der antibiotisch aktiven Stammsäure hydrolysiert wird. Es soll betont werden, daß die genaue Natur der Veresterungsgruppe kritisch ist, da es erforderlich ist, daß der Ester ausreichend stabil ist, so daß der Ester schnell die Stelle der Absorption erreichen kann, ohne daß ein wesentlicher Abbau, z.B. im Magen, stattfindet, während andererseits der Ester ausreichend empfindlich sein muß, daß er die antibiotisch aktive Stammsäure innerhalb einer kurzen Zeit, während der der Ester absorbiert ist, umgewandelt wird.
Weiterhin ist die Stärke, gemäß der die besondere Estergruppe die orale Absorption des ß-Lactam-Antibiotikums verbessert, unbestimmt und unvorhersehbar und hängt von der
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Art der ausgewählten Stammsäure ab. Beispielsweise zeigt eine Veresterungsgruppe, von der gefunden wurde, daß sie bei der Verbesserung der Nützlichkeit von Penicillin-Antibiotika wirksam ist, nicht notwendigerweise einen ähnlichen Vorteil bei Antibiotika der Cephalosporinreihen, und Unregelmäßigkeiten werden in jeder dieser besonderen Reihen von ß-Lactam-Antibiotika beobachtet.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Cefuroxim an der 4-Carboxygruppe mit bestimmten Veresterungsgruppen (wie sie im folgenden näher erläutert werden) unter Bildung von Verbindungen verestert werden kann, die einen sehr hohen Absorptionswert aus dem gastro-intestinalen Trakt ergeben und die schnell nach der Absorption unter Bildung des Stamm- bzw. Mutterantibiotikums gespalten werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Cefuroximester können durch die Formel
CO.O.'CH.O.CO.OR1
• k2
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
dargestellt werden, in der
R
bedeutet,
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom be-
2
deutet, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff be- . sitzt.
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, Diese Ester besitzen Eigenschaften, die bewirken, daß die Verbindungen einen wesentlichen potentiellen Wert als oral verabreichte Antibiotika aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die individuellen Diastereoisomeren als auch ihre Gemische.
Die Ester (I) besitzen eine relative Stabilität, was durch die Tatsache erkennbar ist, daß sie eine niedrige antibakterielle -Aktivität in vivo, verglichen mit Cefuroxim, zeigen (dies zeigt, daß ein hohes Verhältnis von Ester unverändert während der in vitro-Tests verbleibt, und bestätigt somit die Stabilität der Ester). Die Ester sind andererseits extrem empfindlich gegenüber der Esterasehydrolyse, was zur Bildung von Cefuroxim führt, was z.B. bei in vitro-Versuchen unter Verwendung von Esterasen gezeigt werden kann, die sich von « Rattenleber, Menschenleber oder Menschenserum ableiten.
In vivo-Versuche bei Ratten haben bestätigt, daß die orale Verabreichung der Ester (I) zu einer wesentlich größeren Absorption von Cefuroxim führt, was durch die höheren Serumgehalte und eine erhöhte Urinwiedergewinnung gezeigt wird, als die orale Verabreichung von Cefuroxim selbst.
Es wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel (I), in der R eine C1 ,-Alkylgruppe und R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, eine besonders gute Absorption von Cefuroxim ergeben, was durch Tierversuche bewiesen wurde. Beispiele solcher Verbindungen sind:
MethoxycarbonyloxymethylieR^Rj-J-carbamoyloxymethyl-7-C(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylatj ,
1 - (Äthoxycarbonyloxy) -äthyl (6R,7R).-3-carbamoyloxymethyl-7-[ (Z) -2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylatj und
1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(f ur-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat.
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Die Ester der Formel (I) können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden, wie bei Atmungstrakt- und Harntraktinfektionen, verwendet werden.
Die Verbindungen (I) können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung von Cefuroxim, eines seiner Salze (z.B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Oniumsalz, z.B. ein Ammoniumsalz, z.B. ein quaternäres Ammoniumsalz) oder eines entsprechenden 1-Oxids mit einem Haloester der Formel
X.CH.O.CO.OR1
V ■ (II)
1 2
in der R , R und das Sternchen die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, und, wenn ein 1-Oxid gebildet wird, Reduktion des entstehenden Produktes, z.B. durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumiodid, unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckdienlich in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. N,N-disubst.-Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, ein Keton, wie Aceton, ein SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, ein Nitril, wie Acetonitril, oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +1500C, z.B. -10 bis +500C, zweckdienlich zwischen O0C und Zimmertemperatur, durchgeführt. Wenn ein Cefuroximsalz, z.B. das Kaliumsalz, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die Umsetzung in einem Nitrillösungsmittel durchgeführt wird,' kann ein "Krone-Äther" (crown ether), wie ein 18-Krone-6 (18-crown-6), gegebenenfalls verwendet werden. Wenn Cefuroximsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, z.B. einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchzuführen. Es ist zweckdienlich, die Base zu dem
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Cefuroxim enthaltenden Reaktionssystem vor der Zugabe des Haloesters (II) zuzugeben. Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base zusammen mit der Verbindung (II), worin X Brom oder Jod bedeutet, vorteilhaft ist, da unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-Esterprodukts bei einem Minimum gehalten wird. Es ist zweckdienlich, im wesentlichen äquivalente Mengen an Cefuroxim und Base, z.B. etwa 0,5 Mol disaure Base, wie Kaliumcarbonat, pro Mol Cefuroxim zu verwenden. Der Haloester (II) wird zweckdienlich in geringem Überschuß, z.B. in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol/Mol Cefuroxim, verwendet.
Der Verlauf der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden, da bei dem Verfahren eine polare Säure oder ihr Salz, die als Ausgangsmaterial verwendetwird, in ein neutrales Esterprodukt überführt wird.
Die Ester (I) können ebenfalls durch Acylierung einer Verbindung der Formel
HH
(IH)
-CO.O.CHO.CO.OR1
R2 .
1 2
in der R1 und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder ihres Säureadditionssalzes oder ihres N-Silylderivats unter Verwendung eines Acylierungsmittels, das (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure entspricht, z.B. einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Carbodiimid, beispielsweise in der in der GB-PS 1 453 049 beschriebenen Weise, hergestellt werden.
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-to -
, Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (III) können in an sich bekannter Weise, z.B. unter Verwendung der in der US-PS 3 905 963 und den GB-PSen 1 041 985 und 1 350 772 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Alternativ können die Ester der Formel (I) durch situ-Carbamoylierung einer Verbindung der Formel
(IV)
CO. 0. CHO "CO." OR1
1 2
in der R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, In an sich"bekannter Weise, z.B. wie in der GB-PS 1 453 049 beschrieben, hergestellt werden. Die Carbamoylierung kann z.B. unter Verwendung eines geeigneten Isocyanats oder einer Cyansäure erfolgen.
Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können in situ durch Veresterung der entsprechenden 4-Carbonsäure oder eines ihrer Salze (z.B. ein Alkalimetall- -eelz,^wie-das Natrium- oder Kaliumsalz) mit einem Haloester der Formel II, wie oben beschrieben, hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß eine Temperatur im Bereich von -100 bis +1500C, zweckdienlich zwischen -70 und O0C, bevorzugt ist.
Wenn das gewünschte Esterprodukt durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomer wesentlich verunreinigt ist, kann das Produkt oxydiert werden (z.B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit t-Butylhypochlorit in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin) unter Bildung des entsprechenden Ceph-3-em-1-oxidesters, der dann reduziert
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werden kann (z.B. durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumiodid) unter Bildung von im wesentlichen reinem Ceph-3-em-ester.
Die individuellen Diastereoisomeren können aus dem isomeren Gemisch durch Kristallisation isoliert werden.
Die Ester der Formel I können als Zubereitungen für die orale Verabreichung in an sich bekannter Weise zubereitet werden mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Zubereitungen werden zweckdienlich als Tabletten, Kapseln oder Kissen bzw. Duftkissen, vorteilhafterweise in Dosiseinheitsform, hergestellt, und sie können übliche Arzneimittelträgerstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Benetzungsmittel, enthalten. Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet werden. Alternativ können die·Zubereitungen als flüssige Präparationen, z.B. Suspensionen oder Emulsionen, die genießbare öle, z.B. Erdnußöl, enthalten, formuliert werden. Die aktiven Verbindungen können weiter für rektale Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, formuliert werden.
Die Zubereitungen können von 0,1% aufwärts, z.B. 0,1 bis 99%, zweckdienlich 10 bis 60%, aktiven Bestandteil (I) enthalten, abhängig von dem Verabreichungsweg. Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform enthalten zweckdienlich 50 bis 500 mg aktiven Bestandteil (berechnet als Cefuroxim). Die für die Behandlung von Erwachsenen verwendete Dosis wird typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg/Tag, z.B. 1500 mg/Tag, (berechnet als Cefuroxim), liegen, obgleich die genaue Dosis inter alia von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. Die Schmelzpunkte werden in einer Mettler-Vorrichtung bestimmt und in Form von gemessen, worin χ die Erwärmungsrate (in °C/min) und y die Eintauchtemperatur bedeuten.
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Das verwendete Ν,Ν-Dimethylformamid wird durch Durchleiten durch saures Aluminiumoxid getrocknet.
Die organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
TLC-Platten werden in <3hloroform:Methanol:Ameisensäure (45:8:1) entwickelt, und die Verbindungen werden unter UV-Licht bei 254 mn und durch Einwirkung von Joddampf oder durch Besprühen mit Ninhydrin und Erhitzen auf 120° sichtbar gemacht.
Herstellungsverfahren 1 Jodmethyl-methylcarbonat
Eine Lösung aus 7,07 g (56,75mMol) Chlormethyl-methylcarbonat in 5 ml Aceton wird mit einer Lösung aus 8,51 g (56,75 mMol) Natriumiodid in 30 ml Aceton behandelt. Die entstehende Suspension wird 2 1/4 h bei 22° gerührt, danach wird sie im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit weiterem Äther (2 χ 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit 3 x 75 ml Wasser, 50 ml wäßrigem Natriummetabisulfit und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft; man erhält 6,45 g des Titelesters.
Herstellungsverfahren 2 (R.S)-1-Chloräthvl-chlorformiat
100 ml Äthylchlorformiat werden mit Chlor 5 h bei Zimmertemperatur behandelt und das Reaktionsgemisch wird 5 Tage stehengelassen. Destillation des Gemisches bei atmosphärischem Druck ergibt 71,8 g des Titelesters, Kp. 120 bis 1300C.
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Herstellungsverfahren 3
(R.S)-1-Chloräthvl-methvlcarbonat .
10,0 g (70 mMol) (R,S)-1-Chloräthyl-chlorformiat und 25 ml Methanol werden zusammen 1 h gerührt- Zuerst ist die Reaktion exotherm, aber das Reaktionsgemisch kühlt sich auf ca. 20° ab. Überschüssiges Methanol wird im Vakuum entfernt; man erhält 11,37 g der Titelverbindung.
Herstellungsverfahren 4 (R.S)-i-Chloräthvl-isopropylcarbonat
10,14 g (71 mMol) (R,S)-1-Chloräthyl-chlorformiat werden mit 35 Mol Propan-2-ol 30 min am Rückfluß erwärmt und 8 Tropfen Triäthylamin werden zugegeben. Man erhitzt weitere 20 min am Rückfluß. Die Lösung färbt sich schnell dunkel und wird destilliert; man erhält zwei Fraktionen:
(i) Fraktion 1; Kp.80 bis 90°/760 mm (30 ml) (ii) Fraktion 2; Kp.60 bis 70°/15 mm (5,93 g), der
Titelester.
Beispiel 1
Methoxycarbonyloxymethyl(6R,7R) ^-carbamoyloxymethyl-?- C (Z) -2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
0,93 g (4,3 mMol) Jodmethyl-methylcarbonat in 3 ml N, N-Dimethylformamid werden zu einer Lösung aus 1,00 g (2,2 mMol) Kalium(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml N,N-Dimethy!formamid gegeben. Die Lösung wird 45 min bei 22° gerührt (TLC zeigt an, daß die Umsetzung nach 30 min im wesentlichen beendigt ist). . ■ '
Die obige Lösung wird zwischen 80 ml Äthylacetat und 80 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt, und die wäßrige Phase wird erneut mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit
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100 ml Wasser, 2 χ 75 ml 3#iger wäßriger Natriumbicarbonatlööung,'75 ml Wasser, 50 ml wäßrigem Natriummetabisulfit, 50 ml Wasser, 4 χ 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum (1,19 g) eingedampft. Dieser Schaum wird mit 50 ml wasserfreiem Äther verrieben; der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit 2 χ 20 ml wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,93 g des Titelesters, Fp.(Mg0) 100°; [α]^° +41° (£ 0,71, DMSO) .
Beispiel 2
(R und S)-1-(Äthoxycarbonyloxy)-ä-üiyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat ^.
(a) (R.S)-1-Jodäthvl-äthylcarbonat
Eine Xosung aus "13,14 g (86,4 mMol) (R,S)-1-Chloräthyl- -äthylcarbonat und 14,8 g (99 mMol) Natriumiodid in 100 ml Aceton wird 35 min am Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen 150 ml Äther und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und aufeinanderfolgend mit Wasser, wäßriger Natriummetabisulfitlösung, Wasser (dreimal) und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Äther.wird im Vakuum entfernt; -man-erhält den Titelester.
(b) (R und S)-1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxvlat und sein Δ -Isomer
Das Produkt von (a) wird sofort in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung aus 8,58 g (18,5 mMol) Kalium(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 25° gerührt und dann zwischen 150 ml Äthylacetat und 200 ml 2N Chlorwasser stoff säure verteilt. Die wäßrige Schicht wird
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mit weiterem Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit 2 χ 200 ml Wasser, 200 ml 3%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 3 x 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält ein Glas (5,64 g. Verreiben dieses Glases mit Äther ergibt 5,51 g der Titelverbindung als Gel (dieses enthält ca. 20% Δ 2-Isomer).
(c) (R und S)r-1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid
Eine Lösung aus 1,985 g (3»65 mMol) des Produktes von (b) in 40 ml trockenem Dichlormethan wird mit einer Lösung aus 0,8 g (465 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Dichlormethan behandelt; man erhält sofort einen gelatineartigen Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei 21° gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält einen Feststoff. Verreiben dieses Feststoffs mit 2 χ 100 ml Äther ergibt das Titelestersulfoxid (1,47 g), das sich ohne Schmelzen bei ca. 200° zersetzt; Λ Μβν (EtOH)
ίο/ max
275,5 nm (E^cm 356).
(d) (R und S)-1-(Äthoxycarbonyloxy)-:äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(f ur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-5-em-4-carboxylat
Eine Lösung aus 1,18 g (2,12 mMol) des Produktes von (c) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird auf -10° gekühlt und mit 1,38 g (8,3 mMol) Kaliumiodid und.dann mit 0,31 ml (0,34 g, 4,35 mMol) Acetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -10° gerührt und kann sich dann im Verlauf der nächsten 45 min erwärmen. Nach dieser Zeit zeigt TLC an, daß das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfoxid verschwunden ist.
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Das Reaktionsgemisch wird zwischen 80 ml Äthylacetat und 80 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wäßrige Lösung wird mit weiterem Äthylacetat (80 ml) extrahiert. Die^ vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit Natriummetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird Im Vakuum entfernt; man erhält 1,35 g Schaum, der beim Verreiben mit 30 ml Äther 1,00 g des Titelesters ergibt; Fp. (M^0) 103°, [oc]D +12,8° (c 1,09, DMSO).
B e i s pi el 3
(R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)- carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
(A) (R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid
Verfahren (i)
(a) (R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet- amido1-ceph-3-em-4-carboxylat und sein Λ -Isomer
Eine Lösung aus 11,37 g (R,S)-1-Chloräthyl-methylcarbonat in 10 ml Aceton wird mit einer Lösung aus 17,0 g Natriumiodid (113 mMol) in 50 ml Aceton behandelt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Nach 5minütigem Rühren wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 150 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt, und die wäßrige Phase wird erneut mit 3 x 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit 100 ml Wasser, 75 ml Natriummetabisulfitlösung, 75 ml Wasser und 70 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen zur Trockene im Vakuum ergibt 5,5 g (R,S)-1-Jodäthyl-methylcarbonat als Feststoff.
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--17·-
Eine Lösung aus 5,50 g (24 mMol) (R,S)-1-Jodäthylmethyicarbonat in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird zu einer Lösung aus 4,0 g (8,6 mMol) Kalium(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-C(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 22° gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Das Gemisch wird dann zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt.
Die wäßrige Phase wird mit weiterem Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit 50 ml Wasser, 2 χ 50 ml 3#iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Verreiben des Rückstands (3,8 g) mit 100 ml Diisopropyläther ergibt einen Peststoff, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird; man erhält 2,7 g des Titelesters; Fp. (Mg0X 70° (Zers.); [α]22 +183° (c 0,84, DMSO) »*moV (EtOH) 281 nm (eI* 278) mit einem Wendepunkt
UlBUi Λοί ' CIQ
bei 260 nm (E]* 219).
(b) (R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido 1-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid
Eine Lösung aus 2,59 g (4,92 mMol) des Produktes von (a) in 20 ml Dichlormethan wird mit 1,06 g (6,14 mMol) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 21° gerührt und dann mit 20 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält das Titelestersulfoxid.
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Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml wasserfreiem Äther verrieben. Der entstehende Feststoff wird auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, behandelt; man erhält eine weitere Charge des Titelestersulfoxids. Die zwei Ansätze der Sulfoxidester werden vereinigt; man erhält 2,26 g Produkt, Fp. (M^0- 165°, [α]*2 +44,7° (c 0,91, DMSO).
Verfahren (ii)
(a) Kalium(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid
Eine Lösung aus 0,216 g (2,2 mMol) Kaliumacetat in 15 ml Äthanol wird zu einer Lösung aus 0,88 g (2 mMol) (1S,6R, 7R) -J-Carbamoyloxymethyl-?-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-ceph -3-em-carbonsäure, 1-Oxid in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gegeben und weiteres Äthanol (10 ml) wird zugefügt.
Die entstehende Suspension wird abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet; man erhält das Titelsalz als DMF-Solvat (0,946 g, 86#);AmQY (pH 6 Puffer) 263 nm
ab/ UIi Λη/
(eJ* 312) mit einem Wendepunkt bei 280 nm. (eJ* 278). ι CQi ι cm
(b) (R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(iS,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat, 1-Oxid
1»07 g (7,7 mMol) (R,S)-1-Chloräthyl-methylcarbonat in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden zu einer auf 40° erhitzten Suspension aus 2,76 g (5 mMol) Kalium(iS,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-0xid, N,N-Dimethylformamid-Solvat in 45 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Nach 2 1/4 h wird das Reaktionsgemisch in 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Äthylacetat gegossen. Die wäßrige Schicht und der Feststoff
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werden mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Losungen werden vereinigt und aufeinanderfolgend mit 3 x 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat, 100 ml Wasser und 2 χ 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, dann getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem gelben Feststoff (0,64 g) eingedampft. Verreiben dieses Materials mit Äther ergibt 0,06 g des Titelsulfoxidesters; ,[<x]S1 +40° (c 0,58 in DMSO), λ möV (CHCl,) 277,5 nm (E1 cm 289)-
(B) (R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Eine gekühlte Lösung aus 2,12 g (3,9 mMol) (R und S)-1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird aufeinanderfolgend mit 2,59 g (15,6 mMol) Kaliumiodid und 0,55 ml Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wird 1 h bei ca. 4° gerührt und dann zwischen 60 ml Äthylacetat und 60 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 3 x 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit 40 ml Wasser, 40 ml wäßriger 3%iger Natriumbicarbonatlösung, 40 ml Wasser, 50 ml wäßrigem Natriummetabisulfit, 40 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Verreiben des Rückstands (2,1 g) mit 50 ml Diisopropyläther ergibt einen Feststoff, der abfiltriert, mit weiterem biisopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Dieser Feststoff (1,99 g) wird mit 20 ml wasserfreiem Äther 2 h gerührt und nacheinander filtriert, mit weiterem Äther gewaschen, abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man er-
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hält 1,6 g des Titelestersj Fp. (M^0) 121° (Zers.), [α]β +11,8 (c 0,91, DMSO).
Beispiel 4
(R und Sj-i-Clsopropoxycarbonyloxy^äthyliöR^R^-carbamoyloxymethyl-7-[(Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylat
(a) (R und Sj-i-ilsopropoxycarbonyloxy^äthylCöR^Rj-^-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoicyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und sein ^ -Isomer
Eine Lösung aus 1,0 g (6 mMol) (R,S)-1-Chloräthylisopropylcarbonat in 5 ml Aceton wird mit einer Lösung aus 1»50 g (10 mMol) Natriumiodid in 20 ml Aceton 4 h verrührt.
Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zu einer Lösung aus 2,50 g (5,4 mMol) Kalium(6R,7R) -S-carbamoyloxymethyl^- [ (Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxylminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 20 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Dann wird "2 h gerührt. Weitere Anteile an (R,S)-1-Chloräthylisopropylcarbonat (1,0 g, 1,0 g und 1,5 gj 6, 6 und 9 mMol) werden nach 0, 16 und 22 h zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 16 h gerührt. Nach dieser Zeit ist die Umsetzung im wesentlichen beendigt (durch TLC). Das Reaktionsgemisch wird zwischen 70 ml Äthylacetat und 80 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 3 x 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 2 χ 50 ml Wasser, 50 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Verreiben des Rückstands mit 50 ml Diisopropyläther ergibt ein Gemisch der beiden Titelester. Dieses Gemisch besitzt die folgenden physikalischen Eigenschaften: *.max (EtOH) 277,5 nm (E^cm 303).
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(b) (R und S)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)-äthyl(1S,6R,7R)-3-carb-
amoyloxymethyl-7- [ ( Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid
Eine Lösung aus 1,90 g (3,43 mMol) des Produktes von (a) in 20 ml Dichlormethan wird mit 0,74 g (4,3 mMol) m-Chlorperbenzoesäure behandelt.
Das Gemisch wird 1 h bei 22° gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Verreiben des Rückstands mit 80 ml wasserfreiem Äther ergibt einen Feststoff, der abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird; man erhält 1,50 g Titelestersulf oxid; Pp. (M^0) 176° (Zers.), [α]]"2 +55,4° (c 1,0, DMSO).
(c) (R und Sj-i-tlsopropoxycarbonyloxy^äthylieR^R^-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoi-ceph-^-em-4-carboxylat'
Eine gekühlte (ca. 4°) Lösung aus 1,37 g (2,4 mMol) des Produktes von (b) in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 1,60 g (9,64 mMol) Kaliumiodid und 0,34 ml Acetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 4° gerührt.
Das Gemisch wird dann zwischen 70 ml Äthylacetat und 80 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt.
Die wäßrige Phase wird mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 2 χ 50 ml Wasser, 50 ml wäßriger Natriummetabisulfitlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit 100 ml wasserfreiem Äther verrieben, abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,86 g des Titelesters; Fp. (m|q) 109° (Zers.), [a]ß +18,2° (c 1,0, DMSO).
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Pharmazeutische Beispiele
^A) Pulver für die orale Suspension (in Kissen oder Sachets^ Zusammensetzung pro Kissen
(R und S)-i-(Methoxycarbonyloxy)- äquivalent zu äthyl(6R,7R)-3-cartamoyloxymethyl-7- ^n m(T na^„^nv1m [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet- 25° *% Cefuroxim -amido]-ceph-3-em-4-carboxylat (gemah- *,
lenes Produkt von Beispiel 3) Natriumcarboxymethylcellulose
(niedriger Viskosität) 90 mg
Sunset Yellow FCF 5 mg
—sprühgetrockneter Orangengeschmack 150 mg Puderzucker 2,2 g
Das Produkt von Beispiel 3 wird unter Verwendung einer Fluidenergiemühle gemahlen und innigst mit der Natriumcarboxycellulose und den Geschmacks- und Farbstoffen vermischt. -Dieses Gemisch wird dann weiter mit Puderzucker vermischt,
—wobei der letztere in zwei Stufen zugegeben wird. Das erforderliche Gewicht wird auf ein Papier/Aluminium/Polythen-Kissen übertragen und dann wird in der Hitze abgesiegelt. Der -Inhalt jedes Kissens wird für die Konstitution in etwa 15 ml Wasser kurz vor der Verabreichung bestimmt.
(B) Produkt von Beispiel 3, mikro-
nisiert (250 mg Säure) 338,4 mg
Natrium-Stärkeglykolat - 8,0 mg
"Magnesiumstearat 2,0 mg
-mikrokristalline Cellulose 51,6 mg
Gesamtgewicht 400,0 mg Verfahren
Die Bestandteile werden in steigender Reihenfolge -der .Gewichte vermischt, und das Gemisch wird auf einer F3 Sinfachstempelvorrichtung unter Verwendung eines 1,03 cm (13/32") normalen, konkaven Stempels unter Bildung der erforderlichen Tablette verpreßt.
•V
809844/0783

Claims (10)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipi.-Ing. F. tCIIngseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    8000 München 2 · Br*uhaus»traQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat ■ Telex 529879
    Case Ceph 240
    Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel
    (I)
    - H H ^ £> ν. O ^CH2. O.CO.NH2 CO. OR C
    It     .CO.NH * 1     N I .CH.O. XOCH3 J- O^ I R2 CO.
    in der
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an-
    2
    zeigt, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten.
  3. 3. Methoxycarbonyloxymethyl(6R,7R)-3-carbamo3^Loxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat.
    809844/0783 original inspected ·
  4. 4. 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyi-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat.
  5. 5. 1-(Methoxycarbonyloxy)-äthyl(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylat.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Z nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (A) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (d.h.Defuroxim), eines ihrer Salze oder das entsprechende 1-Oxid mit einem Haloester der Formel
    X.CH.O.CO.OR1 (II)
    1 2
    in der R und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und X für Halogen steht, umsetzt und, wenn das 1-0xid gebildet wird, das entstehende Produkt unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I reduziert; oder
    (B) eine Verbindung der Formel
    H2N
    H H S .0 -CH2 .0. CO.NH2 (III) V
    j     *
    .CH.O     .CO .0R1     I V t o' Λ X R2
    1 2
    in der R und R die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon mit einem Acylierungsmittel entsprechend (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure acyliert;
    809844/0783
    (C) die 3-Hydroxymethylgruppe einer Verbindung der Formel
    (IV)
    CH2OH
    * 1 CO.0.CHO.CO.OR
    R2
    1 2
    in der R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, carbamoyliert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Cefuroxim oder sein Salz mit einem Haloester der Formel (II) umgesetzt wird, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetall- oder Oniumsalz von Cefuroxim mit dem Haloester der Formel (II) umgesetzt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Cefuroxim mit dem Haloester der Formel (II) in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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