DK147513B

DK147513B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere

Info

Publication number: DK147513B
Application number: DK168778AA
Authority: DK
Inventors: Michael Gregson
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1978-04-18
Publication date: 1984-09-10
Also published as: CA1093068A; SE7804400L; BE866093A; DK147513C; NL7804097A; NZ186998A; FR2387988A1; IT1104842B; KR830000246A; DK168778A; DE2816873A1; GB1598568A; IE780760L; IT7848941A0; KR840000081B1; AT363183B; ATA274878A; SE433748B; JPS53132592A; CH639096A5

Description

147513 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cefuroximestere med den i krav l's 1 2 indledning viste almene formel I, hvor R og R har de sammesteds angivne betydninger, dvs. estere af (6R,7R)-3-karbamo-yloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph- 3-em-4-karboxylsyre (dvs. syn-isomeren), som har det vedtage-de navn cefuroxim. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Cefuroxim som er beskrevet i britisk patentskrift nr.

1.453.049 er et værdifuldt bredspektret antibiotikum karakteriseret ved høj aktivitet imod et bredt udvalg af gram-positive og gram-negative mikroorganismer, hvilken egenskab forstærkes af forbindelsens meget høje stabilitet mod β-laktamaser fremstillet af en række gram-negative mikroorganismer. Desuden er forbindelsen stabil i legemet på grund af dens resistens mod virkningen af pattedyrs esteraser og den giver høje serumniveauer efter paren-teral indgift (fx i form af natriumsaltet) til mennesker og dyr mens den udviser en lav serumbinding.

Fra DK patentansøgning nr. 4432/74 kendes en analogifremgangsmåde til fremstilling af forskellige cephalosporin-forbindelser, herunder cefuroxim, og ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf. Omtalen af estere i beskrivelsen er almen, der er ikke eksempel på fremstilling af nogen sådan ester og ikke navngivet nogen bestemt ester. I det hele er på nærværende opfindelses prioritetsdag ikke konkret beskrevet en eneste cefuroximester; denne oplysning skal dog suppleres med at DK patentansøgningerne nr. 637/77 og 638/77 angiver fremstilling af andre cefuroximestere end de her foreliggende, men disse ansøgninger var ikke offentligt tilgængelige på nærværende opfindelses prioritetsdag.

Cefuroxim og salte deraf, fx alkalimetalsalte såsom natriumsaltet, er først og fremmest værdifulde som antibiotika til indsprøjtning da de absorberes i ringe grad fra mave-tarm-kanalen og de er derfor kun til stede i sera og urin i lave koncentrationer efter oral indgift. Der er derfor gennemført omfattende studier af resultatet ved indgift af forskellige cefuroximderivater ad 2 147513 oral vej, da udviklingen af derivater som absorberes fra fordøjelseskanalen og som efter oral indgift omdannes til moderantibioti-ket i legemets sera ville udstrække cefuroxims værdifulde terapeutiske potentiale yderligere, bl.a. fordi patienter ved hjælp af orale præparater så vil kunne vedligeholde en på et hospital med injektionspræparater påbegyndt behandling med cefur-oxim.

Det er kendt fra litteraturen angående Ø-laktam-antibiotika at absorptionen fra fordøjelseskanalen efter oral indgift af visse penicillin- og cephalosporin-antibiotika kan forbedres (sammenlignet med moderantibiotiket) ved at omdanne den frie 3-karboxy-gruppe i tilfælde af penicillinforbindelser eller den frie 4-kar-boxygruppe i tilfælde af cephalosporinforbindelser, til bestemte forestrede karboxygrupper. Således kan fx penicillin G omdannes til dets acetoxymetylester til at give en forbindelse med forbedret absorption fra fordøjelseskanalen efter oral indgift sammenlignet med penicillin G selv.

Det antages at tilstedeværelsen af en passende forestrings-gruppe forøger absorptionen af moderantibiotiket fra fordøjelseskanalen, idet forestringsgruppen hydrolyseres efter absorption ved hjælp af tilstedeværende enzymer i fx serum og legemsvæv hvorved der dannes den antibiotisk aktive modersyre. Det vil forstås at forestringsgruppens nøjagtige natur er kritisk da det er nødvendigt at esteren er tilstrækkelig stabil til at tillade den at nå absorptionsstedet uden at undergå signifikant nedbrydning, fx i maven, mens den på den anden side må være tilstrækkeligt følsom til at blive omdannet til den antibiotisk aktive modersyre inden for en kort tid hvor esteren absorberes.

Desuden er den grad hvormed den bestemte estergruppe forøger den orale absorption af β-laktam-antibiotiket tilfældig og uforudsigelig og afhænger af den udvalgte modersyres natur. Fx behøver en forestringsgruppe, som har vist sig at være effektiv til at forbedre anvendeligheden af et penicillin-antibiotikum, ikke nødvendigvis at give et antibiotikum af cephalosporinrækken tilsvarende fordele, og der er konstateret mangel af konsekvens inden for hver af disse specielle rækker af β-laktam-antibiotika.

3 147513

Det har nu overraskende vist sig at cefuroxim kan forestres på 4-karboxylgruppen med en estergruppe -O.CH(R^) .O.CO.OR^·, hvor R^ og R^ har de i krav l's indledning angivne betydninger til dannelse af estere med højt absorptionsniveau fra mave-tarm-kanalen, estere der hurtigt nedbrydes i organismen til dannelse af det i organismen virksomme moderantibiotikum cefuroxim. Det fremgår af de nedenfor beskrevne forsøg.

Måling af den mængde af et givet cephalosporinderivat, in casu cefuroxim, der genvindes i urinen efter oral indgift i rotter deraf, in casu af cefuroxim eller estere deraf, giver erfaringsmæssigt en god indikation på forbindelsers egnethed som oralt indgiveligt antibiotikum til mennesker. Da estergruppen fraspaltes af esteraser i tarmen, er det udvindingen i urinen af cefuroxim, den antibiotisk virksomme substans, der måles. Nedenstående tabel viser værdierne for procentuel genvinding i urinen af cefuroxim efter indgift i rotterne dels af de fire i henhold til omstående eksempler fremstillede cefuroximestere, dels af cefuroxim:

Forbindelse % genvinding

Ifølge eksempel 1 8,3

Ifølge eksempel 2 8,0

Ifølge eksempel 3 14,0

Ifølge eksempel 4 6,0

Cefuroxim <2

Det ses at cefuroxim praktisk talt ikke absorberes i mave-tarm-kanalen, mens de afprøvede estere absorberes i langt højere grad.

Generelt bekræftes sådanne forsøgsresultater med genvinding af oralt indgivne cephalosporinderivater i urinen ved forsøg med mennesker, men ikke absolut set kvantitativt overensstemmende. Det viser sig som regel at farmakokinesen med hensyn til sådanne forbindelser er så meget anderledes i mennesker end i rotter, at den orale absorption som målt ved % genvinding i urinen er langt højere hos mennesker end hos rotter.

147513 4

Forsøgene viser med andre ord at de omhandlede estere repræsenterer for mennesker oralt absorberbare cefuroximderi-vater i modsætning til den fri syre eller salte af dette antibiotikum.

Estrene med den almene formel I har acceptabel stabilitet, hvilket fremgår af at de udviser lav antibakteriel aktivitet in vitro sammenlignet med cefuroxim; dette viser at en stor del ester forbliver uforandret under hele udførelsen af in vitro-prøverne. Estrene er på den anden side yderst følsomme over for esterase-hydrolyse hvilket fører til dannelse af cefuroxim, hvilket fx vises ved in vitro-prøver hvor der anvendes esteraser udvundet fra rottelever, menneskelever eller menneskeserum.

Forbindelser med formel I, hvor er en alkylgruppe 2 med 1-3 kulstofatomer og R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, har vist sig at give særligt god absorption af cefuroxim, hvilket fremgår af dyreforsøg, hvorfor man ifølge opfindelsen særlig hensigtsmæssigt går frem ifølge krav 2.

Særlig hensigtsmæssigt fremstiller man ifølge opfindelsen 1-(ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karb-oxylat, der dels giver god genvinding i rotteurin efter oral indgift, hvilket viser god absorption i mave-tarm-kanalen, dels er stabil in vitro.

Estere med den almene formel I kan anvendes til behandling af forskellige sygdomme fremkaldt af patogene bakterier i mennesker og dyr, såsom infektioner i luftveje og urinvej.

Hvis forbindelserne med formel I fremstilles ved at omsætte cefuroxim, et salt deraf, fx et alkalimetalsalt som natrium- eller kaliumsaltet eller et oniumsalt, fx et ammoniumsalt såsom et kvaternært ammoniumsalt, eller et tilsvarende 1-oxyd, med en halogenester med den i krav 1 viste formel 1 2 II, hvor R og R og asterisken har de angivne betydninger og X er halogen såsom klor, brom eller jod, og reduktion af et eventuelt dannet 1-oxyd, fx ved behandling med acetylklorid og kaliumjodid, udføres reaktionen hensigtsmæssigt i en opløsning i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, fx et N,N- 5 147513 disubstitueret amid såsom Ν,Ν-dimetylformamid eller N,N-dimetyl-acetamid, en keton såsom acetone, et sulfoxyd såsom dimetylsulfo-xyd, en nitril såsom acetonitril eller hexametylfosforsyretriamid, ved en temperatur fra -50° til +150°C, fx -10° til +50°c,hensigtsmæssigt mellem 0°C og stuetemperatur. Når der som udgangsmateriale anvendes et cefuroximsalt, fx kaliumsaltet, og reaktionen gennemføres i et nitrilopløsningsmiddel, kan der om ønsket anvendes en krone-æter, såsom 18-krone-6. Når den frie syre anvendes som udgangsmateriale kan reaktionen med fordel udføres i nærværelse af en base, fx en svag uorganisk base såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; det er hensigtsmæssigt at sætte basen til det cefuroximholdige reaktionssystem før tilsætning af halogenesteren med formel II. Anvendelsen af kaliumkarbonat som base i forbindelse med en forbindelse med formel II, hvor X er brom eller jod, har vist sig at være fordelagtig da dannelsen af et ceph-2-em-esterprodukt under disse betingelser holdes på et minimum. Det er hensigtsmæssigt at anvende i det væsentlige ækvivalente mængder af cefuroxim og base, fx ca. 0,5 mol af en disur base såsom kaliumkarbonat pr. mol cefuroxim. Halogenesteren II anvendes hensigtsmæssigt i et lille overskud, fx i en mængde på 1-1,5 mol pr. mol cefuroxim.

Reaktionens forløb kan let overvåges ved TLC, da fremgangsmåden indebærer omdannelse af en polær syre eller et polært salt som udgangsmateriale til et neutralt esterprodukt.

Når estere med formel I fremstilles ved acylering af en 1 2 forbindelse med den i krav 1 viste formel III hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et syreadditionssalt eller N-silylderivat deraf, med et acyleringsmiddel svarende til (Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoeddikesyre, fx et syrehaloge-nid, syreanhydrid eller karbodiimid, kan man fx gå frem på den måde der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.453.049.

Udgangsmaterialer med formel III kan fremstilles på konventionel måde, fx under anvendelse af den teknik der er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.905.963 og de britiske patentskrifter nr. 1.041.985 og 1.350.772.

Estrene med formel I kan også fremstilles ved karbamoy- lering in situ af en forbindelse med den i krav 1 viste almene 1 2 formel IV hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, 6 147513 på konventionel måde, fx på den måde der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.453.049. Karbamoylering kan fx udføres ved anvendelse af et passende isocyanat eller cyansyre.

Udgangsmaterialer med formel IV kan fremstilles in situ ved forestring af den tilsvarende 4-karboxyl-syre eller et salt deraf, fx et alkalimetalsalt såsom natriumsaltet eller kaliumsaltet, med en halogenester med formlen II, som beskrevet ovenfor med den undtagelse at der fortrinsvis anvendes en temperatur i området -100°C til +150°C, hensigtsmæssigt mellem -70°C og 0°C.

Hvis det ønskede esterprodukt er signifikant forurenet med den tilsvarende ceph-2-em-isomer kan produktet oxyderes, fx ved behandling med en persyre, såsom metaperjodsyre, pereddikesyre, monoperftalsyre eller m-klorperbenzoesyre eller med t-butylhypo-klorit i nærværelse af en svag base såsom pyridin, til dannelse af ceph-3-em-l-oxyd-esteren, som derpå kan reduceres, fx ved behandling med acetylklorid og kaliumjodid, til dannelse af i det væsentlige ren ceph-3-em-ester.

De enkelte diastereoisomerer kan isoleres fra den isomere blanding ved krystallisation.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler. Smeltepunkter be-

V

stemtes i et Mettler-apparat og har formen (Mv) hvor x er opvarmningshastigheden (i °C pr. minut) og y er indføjelsestemperaturen. Det anvendte Ν,Ν-dimetylformamid var tørret ved passage gennem surt alumina. Organiske opløsninger tørredes over vandfrit magniumsulfat. TLC-plader (tyndtlagskromato-grafi) fremkaldtes i kloroform/metanol/myresyre (45:8:1) og forbindelserne stedfæstedes under ultraviolet lys ved 254 nm og ved eksponering med joddamp. eller ved sprøjtning med ninhydrin og opvarmning til 120°C. Inden eksemplerne beskrives fremstilling af nogle udgangsmaterialer.

Udgangsmateriale 1 Jodmetyl-metylkarbonat

En opløsning af 7,07 g (56,75 mmol) klormetyl-metylkarbonat i 5 ml acetone behandledes med en opløsning af 8,51 g (56,75 mmol) natriumjodid i 30 ml acetone. Den resulterende suspension omrørtes 7 147513 ved 22°C i 2 1/4 time hvorefter den inddampedes under vakuum til et fast stof. Dette faste stof deltes mellem 75 ml æter og 75 ml vand. Den vandige fase ekstraheredes med yderligere 2 x 75 ml æter og de kombinerede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 3 x 75 ml vand, 50 ml vandigt natriummetabisulfit og 100 ml mættet saltvand. Opløsningen tørredes og inddampedes under vakuum hvorved der vandtes 6,45 g af den i overskriften angivne ester.

Udgangsmateriale 2 (R, S)-1-Klorætyl-klorformiat 100 ml ætylklorformiat behandledes med klor ved stuetemperatur i 5 timer og reaktionsblandingen henstod i 5 dage. Destillation af blandingen ved atmosfærisk tryk gav den i overskriften angivne ester i en mængde på 71,8 g med kp. 120-130°C.

Udgangsmateriale 3 (R,S)-1-Klorætyl-metylkarbonat 10,0 g (70 mmol) (R,S)-l-klorætyl-klorformiat og 25 ml metanol omrørtes sammen i 1 time; i begyndelsen var reaktionen exo-term men reaktionsblandingen nedkølede til ca. 20°C. Metanoloverskuddet fjernedes under vakuum hvorved der vandtes 11,37 g af den i overskriften angivne forbindelse.

Udgangsmateriale 4 (R,S)-1-Klorætyl-isopropylkarbonat 10,14 g (71 mmol) (R,S)-l-klorætyl-klorformiat kogtes under tilbagesvaling med 35 mol propan-2-ol i 30 minutter og der tilsattes 8 dråber triætylamin og tilbagesvalingen fortsattes i 20 minutter. Opløsningen mørkfarvedes hurtigt og destilleredes til dannelse af to fraktioner: i) Fraktion 1, kp. 80-90°C/760 mm Hg (30 ml) ii) Fraktion 2, kp. 60-70°C/15 mm Hg (5,93 g), som var den i overskriften angivne ester.

147513 8

Udgangsmateriale 5 Ætenylætylkarbonat

Til en opløsning af 21,3 g klornyresyreætenylester og 11,7 ml ætanol i 150 ml æter, omrørt under tørt nitrogen ved -10°C, tilsattes der dråbevis i løbet af 35 minutter 16 ml vandfrit pyridin i 25 ml æter. Under tilsætningen steg temperaturen til 2°C og der udfældede et hvidt fast stof fra opløsningen. Blandingen omrørtes i yderligere 1 time og temperaturen steg til 15°C. Der tilsattes 100 ml vand og det vandige lag fraskiltes og ekstraheredes med 100 ml æter. De forenede organiske lag vaskedes successivt med 2 x 50 ml 2N saltsyre, 50 ml vand, 2 x 50 ml vandig natriumbikarbonatopløsning, 2 x 50 ml vand og 50 ml mættet saltlage, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Den resulterende væske destilleredes ved atmosfæretryk og gav 15,57 g af det i overskriften angivne karbonat med kogepunkt 116-117°C.

Udgangsmateriale 6 1-Bromætylætylkarbonat

Hydrogenbromidgas førtes ind i 15,41 g ætenylætylkarbonat indeholdende nogle få mg t-butylhydroquinin, afkølet til -15°C,indtil der var tilsat en smule mere end én molær ækvivalent (11 g).Væsken skylledes med nitrogen og destilleredes derpå under nedsat tryk til frembringelse af 24,27 g af brom-ætylkarbonatet med kp. 89-91°C/33 mm Hg.

Udgangsmateriale 7

Kalium-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylat_ 4,57 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido] -3-hydroxymetyl-ceph-3-em-4-karboxylsyre opløstes i varm ætanol og opløsningen klaredes ved filtrering gennem kiselgur. Opløsningen fik lov til at afkøle til 20°C og der tilsattes dråbevis en halvmolær opløsning af kaliumacetat i ætanol (24 ml), idet tilsætningen skete dråbevis til den omrørte opløsning i løbet af 10 minutter. Et hvidt fast stof udkrystalli- 9 147513 serede og blandingen afkøledes i køleskab i 30 minutter. Det resulterende faste stof frafiltreredes, vaskedes med 3 x 20 ml kold ætanol og 2 x 20 ml æter og tørredes under vakuum over fosforpentoxyd til frembringelse af 4,80 g af den i overskriften angivne forbindelse med [ α ] = +66° (c = 1,006 i

1 Q. V

vand), xmax (vand) 275 nm, E^cm 378.

Udgangsmateriale 8 (6R,7S)-7-(Tien-2-yl)-acetamido-3-trikloracetylkarbamoyloxy- metylceph-3-em-4-karboxylsyre__

Til en omrørt suspension af 10,52 g (6R,7S)-3-hydroxy-metyl-7-(tien-2-yl)-acetamidoceph-3-em-4-karboxylsyre i 70 ml ætylacetat, afkølet i is, sattes der 4,3 ml trikloracetyl-isocyanat. Efter 30 minutter tilsattes der dråbevis 250 ml petroleumsæter og det resulterende faste stof frafiltreredes, vaskedes med petroleumsæter og tørredes under vakuum til frembringelse af trikloracetylkarbamatet som et gult fast stof i en mængde på 16,27 g, [a]22 = 75° (c = 0,772 i DMSO), Xmax

1%U

(ætanol) 236,5 nm, E^cm = 253.

Udgangsmateriale 9 (R og S)-1-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7S)-7-(tien-2-yl)-acet-amido~3-trikloracetylkarbamoyloxymetyl-ceph-3-em-4-karboxylat Til en opløsning af 16,15 g udgangsmateriale 8 i 150 ml vandfrit Ν,Ν-dimetylformamid sattes der pulveriseret kaliumkarbonat (2,07 g, tørret over un<^er vakuum), og blan dingen omrørtes i 1 time indtil næsten alt det faste stof var opløst. Opløsningen afkøledes til 1°C og der tilsattes 7,88 g 1-bromætylætylkarbonat hvorpå opløsningen omrørtes i nitrogen i 1 time. Der tilsattes yderligere 3,94 g 1-bromætylætylkarbonat hvorpå isbadet fjernedes. Omrøringen fortsattes i yderligere 1 time og 20 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen steg til 20°C og der kom et faststof ud af opløsningen. Reaktionsbalndingen udhældtes i is og 2N saltsyre (250 ml) og ekstraheredes med 3 x 250 ml ætylacetat.

De forenede organiske faser vaskedes med 3 x 100 ml 2N salt- ίο 147513 syre og de vandige faser kombineredes og ekstraheredes med 100 ml ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 100 ml vand, 2 x 100 ml mættet vandig natrium-bikarbonatopløsning, 2 x 100 ml vand og 2 x 100 ml mættet saltlage, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk til ca. 100 ml. Der udkrystalliseredes sig 2,08 g af et fast stof og det frafiltreredes hvorpå filtratet sattes dråbevis til 700 ml omrørt letbenzin til udfældning af et fast stof; det tritureredes med petroleumsæter og derpå med isopropylæter til frembringelse af et amorft fast stof som frafiltreredes og tørredes under vakuum til frembringelse 2 af 11,37 g af den i overskriften angivne forbindelse.

80°, [a]^ = +50° (c = 0,844 i dioxan).

Udgangsmateriale 10 (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-7-amino-3-triklor- acetylkarbamoyloxymetylceph-3-em-4-karboxylat_ 8,33 g pulveriseret fosforpentaklorid opløstes i 100 ml vandfrit diklormetan under tørt nitrogen. Opløsningen afkøledes til 3°C og der tilsattes 3,23 ml vandfrit pyridin, hvorved temperaturen steg til 13°C. Den resulterende suspension omrørtes under nitrogen i 15 minutter mens temperaturen faldt til 4°C, og derpå tilsattes der 11,20 g udgangsmateriale 9 portionsvis i løbet af 5 minutter. Den resulterende opløsning omrørtes ved 2-4°C i 1,5 timer og overførtes derefter under nitrogen til en blanding af 17 ml metanol og 33 ml diklormetan, afkølet til -40°C, idet temperaturen holdtes under -20°C. Opløsningen omrørtes under nitrogen i yderligere 30 minutter og temperaturen steg til -3°C. Der tilsattes 50 ml vand og omrøringen fortsattes i 30 minutter ved 15°C. Det vandige lag fraskiltes og ekstraheredes med 2 x 100 ml diklormetan og de forenede organiske lag vaskedes successivt med 100 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning, 100 ml vand og 100 ml mættet saltlage, tørredes over magniumsulfat, behandledes med trækul, filtreredes og koncentreredes under vakuum til ca. 40 ml. Opløsningen sattes dråbevis til 400 ml omrørt isopropylæter til udfældning af et faststof som frafiltreredes 11 147513 og tørredes under vakuum, hvorved der vandtes 5,273 g af den i overskriften angivne forbindelse. M ^ 96°, [a]^ = +28° (c = 0,938 i kloroform).

Udgangsmateriale 11 (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-7-amino-3-karba- moyloxyceph-3-em-4-karboxylat_

Til en opløsning af udgangsmateriale 10 i 40 ml metanol sattes der en opløsning af 0,816 g natriumformiat i 10 ml vand. Der dannede sig en gummi som ikke gik i opløsning da der blev tilsat yderligere 10 ml metanol. Opløsningen omrørtes i 2 timer ved 20°C, der tilsattes trækul og opløsningen filtreredes gennem kiselgur. Det meste af metanolen fjernedes på en roterende evaporator og den resulterende blanding fordeltes mellem 30 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning og 2 x 100 ml ætylacetat. De forenedes organiske faser vaskedes successivt med 2 x 50 ml vand og 50 ml mættet saltlage, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes til ca. 20 ml. Opløsningen sattes dråbevis til 250 ml omrørt petroleumsæter til udfældning af et gult fast stof som frafiltreredes, vaskedes med letbenzin og tørredes under vakuum. Herved fremkom 1,49 g af den i overskriften angivne forbindelse, mL 80° [al?3 = +31° (c = 0,860 i dioxan) .

65 JD

Eksempel 1

Metoxykarbonyloxymetyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat 0,93 g (4,3 mmol) jodmetyl-metylkarbonat i 3 ml N,N-dime-tylformamid sattes til en opløsning af 1,00 g (2,2 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-((Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 10 ml Ν,Ν-dimetylformamid og opløsningen omrørtes ved 22°C i 45 minutter (TLC viste i det væsentlige fuldendt reaktion efter 30 minutter).

147513 12

Den ovennævnte opløsning fordeltes mellem 80 ml ætylacetat og 80 ml 2N saltsyre og den vandige fase genekstraheredes med ætylacetat (2 x 100 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev derefter i den nævnte rækkefølge vasket med 100 ml vand, 2 x 75 ml 3%s natriumbikarbonatopløsning, 75 ml vand, 50 ml vandigt natriummetabisulfit, 50 ml vand, 4 x 50 ml 2N saltsyre, 50 ml vand og 50 ml mættet saltvand. Opløsningen tørredes og inddampedes under vakuum til et skum på 1,19 g. Dette skum tritureredes med 50 ml vandfrit æter; det vundne faste stof filtreredes fra og vaskedes med 2 x 20 ml vandfrit æter og tørredes under vakuum hvorved der vandtes 0,93 g af den i overskriften angivne ester med smp. (Mg0) 100°C. [algQ = +41° (c = °'71' DMS0)·

Eksempel 2 (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[C 2) — 2—(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat a) (R,S)-l-Jodætyl-ætylkarbonat

En opløsning af 13,14 g (86,4 mmol) (R,S)-l-klorætyl-ætyl-karbonat og 14,8 g (99 mmol) natriumjodid i 100 ml acetone kogtes under tilbagesvaling i 35 minutter. Acetonen fjernedes under vakuum og remanensen fordeltes mellem 150 ml æter og 150 ml vand.

Den organiske fase skiltes fra og vaskedes i den nævnte rækkefølge med vand, vandigt natriummetabisulfitopløsning, vand (3 gange) og mættet saltvand hvorpå der tørredes. Æteren fjernedes under vakuum hvorved der vandtes den i overskriften angivne ester.

b) (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl- 7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxy-2 lat og dets Δ -isomer _

Det i eksempel 2 a) fremstillede produkt opløstes øjeblikkeligt i 20 ml Ν,Ν-dimetylformamid og sattes til en opløsning af 8,58 g (18,5 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 50 ml Ν,Ν-dimetylformamid. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1 time og deltes derpå mellem 150 ml ætylacetat og 200 ml 2N saltsyre. Det vandige lag ekstraheredes med yderligere 3 x 100 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med 2 x 200 ml vand, 200 ml 3%s vandig natriumbikarbonat-opløsning, 3 x 200 ml vand og 200 ml mættet saltvand og tørredes 13 147513 og opløsningsmidlet fjernedes under vakuum hvorved der vandtes en glas i en mængde på 5,64g. Triturering af denne glas med æter gav 5,51 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af 2 en gel (denne indeholdt ca. 20% af Δ -isomeren).

c) (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(IS,6R,7R)-3-karbamoyloxy- metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-y1)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-karboxylat, 1-oxyd_

En opløsning af 1,985 g (3,65 mmol) af det i eksempel 2 b) vundne produkt i 40 ml tør diklormetan behandledes med en opløsning af 0,8 g (465 mmol) m-klorperbenzoesyre i 40 ml diklormetan til dannelse af en øjeblikkelig gelatinøs udfældning. Reaktionsblandingen omrørtes ved 21°C i 45 minutter og opløsningsmidlet fjernedes under vakuum hvorved der vandtes et fast stof. Triturering af det faste stof med 2 x 100 ml æter gav 1,47 g af det i overskriften angivne estersulfoxyd som sønderdeltes uden smeltning o i & ved ca. 200 C, Xmax (ætanol) 275,5, nm (E^ cm = 356).

d) (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl- 7—[(Z)—2—(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karb-oxylat_

En opløsning af 1,18 g (2,12 mmol) af det i eksempel 2 c) vundne produkt i 20 ml Ν,Ν-dimetylformamid afkøledes til -10°C og behandledes med 1,38 g (8,3 mmol) kaliumjodid efterfulgt af 0,31 ml (0,34 g, 4,35 mmol) acetylklorid. Reaktionsblandingen omrørtes ved -10°C i 30 minutter og fik derpå lov til at varme op i løbet af de næste 45 minutter ved hvilket tidspunkt TLC viste at sulfoxyd-udgangsmaterialet var forsvundet.

Reaktionsblandingen deltes mellem 80 ml ætylacetat og 80 ml 2N saltsyre og den vandige opløsning ekstraheredes med yderligere 80 ml ætylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med natriummetabisulfitopløsning, vand og mættet saltvand og tørredes derpå og opløsningsmidlet fjernedes under vakuum til dannelse af 1,35 g af et skum som ved triturering med 30 ml æter gav 1,00 g af den i overskriften angivne ester med smp. Mgq = 103°C, [a]D = +12,8° (c = 1,09, DMSO).

Eksempel 3 147513 14 (R og S)-1- (Metoxykarbonyloxv)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat A. (R og S)-l-(Metoxykarbonyloxy)-ætyl-(IS,6R,7R)-3-karbamoyloxy-metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-karboxylat, 1-oxyd__

Metode 1 a) (R og S)-l-(Metoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxy- metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 2 4-karboxylat og dets Δ -isomer_

En opløsning af 11,37 g (R,S)-l-klorætylmetylkarbonat i 10 ml acetone behandledes med en opløsning af 17,0 g (113 mmol) natriumjodid i 50 ml acetone. Der dannedes øjeblikkeligt et bundfald og efter omrøring i 5 minutter inddampedes blandingen under vakuum til tørhed. Remanensen fordeltes mellem 150 ml æter og 100 ml vand og den vandige fase genekstraheredes med 3 x 50 ml æter.

De forenede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med 100 ml vand, 75 ml natriummetabisulfitopløsning, 75 ml vand og 70 ml mættet saltvand og tørredes og inddampedes under vakuum til tørhed hvorved der vandtes 5,5 g (R,S)-1-jodætyl-metylkarbonat som et fast stof.

En opløsning af 5,50 g (24 mmol) (R,S)-l-jodætylmetylkarbo-nat i 5 ml Ν,Ν-dimetylformamid sattes til en opløsning af 4,0 g (8,6 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 15 ml N,N-dimetyl-formamid. Reaktionsblandingen omrørtes ved 22°C i 4 timer og hen-stod derpå natten over.

Derpå fordeltes blandingen mellem 75 ml ætylacetat og 75 ml 2N saltsyre.

Den vandige fase ekstraheredes med yderligere 3 x 50 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med 50 ml vand, 2 x 50 ml 3%s natriumbikarbonat-opløsning, 2 x 50 ml vand og 50 ml mættet saltvand og tørredes og inddampedes under vakuum til tørhed. Tritureringen af de 3,8 g remanens med 100 ml diisopropylæter gav et fast stof som filtreredes fra og tørredes under vakuum hvorved der vandtes 2,7 g af den i overskriften angivne ester; smp. MgQ <70°C (sønderdeling), 147513 15 [α]~2 = +183° (c = 0,84, DMSO), Amax (ætanol) = 281 ran (E,% = 278) med en inflektion ved 260 nm (E^ cm = 219).

b) (R og S)-1-(Metoxykarbonyloxy)-ætyl-(IS,6R,7R)-3-karbamoyloxy-metyl-7-[(Z)—2—(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-karboxylat, 1-oxyd_

En opløsning af 2,59 g (4,92 mmol) af det i eksempel 3 a) vundne produkt i 20 ml diklormetan behandledes med 1,06 g (6,14 mmol) m-klorperbenzoesyre. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved 21°C og fortyndedes derpå med 20 ml vandfri æter. Det resulterende faste stof filtreredes fra og vaskedes med æter og tørredes under vakuum hvorved der vandtes det i overskriften angivne estersulfoxyd.

Filtratet inddampedes til tørhed og remanensen tritureredes med 100 ml vandfri æter og det resulterende faste stof behandledes på en tilsvarende måde som den der er beskrevet ovenfor til dannelse af et yderligere udbytte af det i overskriften angivne estersulfoxyd. De to portioner sulfoxydester forenedes og gav 2,26 g af produktet med smp. M^g = 165°C, [a]22 = +44,7° (c = 0,91, DMSO).

Metode ii a) Kalium-(IS,6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2- metoxyiminoacetamldo]-ceph-3-em-4-karboxylat, 1-oxyd_

En opløsning af 0,216 g (2,2 mmol) kaliumacetat i 15 ml ætanol sattes til en opløsning af 0,88 g (2 mmol) (1S,6R,7R)- 3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]- ceph-3-em-4-karboxylsyre, 1-oxyd i 15 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid og der tilsattes yderligere 10 ml ætanol.

Den resulterende suspension afkøledes og det faste stof filtreredes og tørredes hvorved der vandtes det i overskriften salt angivne/som 0,946 g (86%) DMF-solvat, Amax (pH 6 puffer) 263 nm (E?-0 = 312) med en inflektion ved 280 nm (E?-0 = 278) .

1 cm 1 cm b) (R og S)-1-(Metoxykarbonyloxy)-ætyl-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloxy- metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-karboxylat, 1-oxyd_ 1,07 g (7,7 mmol) (R,S)-1-klorætylmetylkarbonat i 5 ml Ν,Ν-dimetylformamid sattes til en til 40°C opvarmet suspension af 2,76 g (5 mmol) kalium-(IS,6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[ (7,)-2- (fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, 1-oxyd, Ν,Ν-dimetylformamid-solvat i 45 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid.

16 147513

Efter 2 1/4 time udhældtes reaktionsblandingen i 100 ml 2N saltsyre og 100 ml ætylacetat. Det vandige lag og det faste stof eks-traheredes med 2 x 100 ml ætylacetat og de organiske opløsninger forenedes og vaskedes i den nævnte rækkefølge med 3 x 100 ml 2N saltsyre, 100 ml vand, 2 x 100 ml mættet vandigt natriumbikarbonat, 100 ml vand og 2 x 100 ml mættet saltvand. Opløsningen behandledes med trækul og tørredes derpå (magniumsulfat) og inddampedes til et gult fast stof (0,64 g). Triturering af dette materiale med angivne 21° æter gav 0,06 g af den i overskriften/sulfoxydester, [a]D = +40° (c = 0,58 i DMSO), Amax (CHC1 ) = 277,5 nm (E^% = 289).

«5 i. v»lll B. (R og S)-l-(Metoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxy-metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-karboxylat_

En afkølet opløsning af 2,12 g (3,9 mmol) (R og S)-1-(metoxy-karbonyloxy)-ætyl-(IS,6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-((Z)—2—(fur- 2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, 1-oxyd i 10 ml Ν,Ν-dimetylformamid behandledes i den nævnte rækkefølge med 2,59 g (15,6 mmol) kaliumjodid og 0,55 ml acetylklorid og blandingen omrørtes ved ca. 4°C i 1 time og fordeltes derpå mellem 60 ml ætylacetat og 60 ml 2N saltsyre. Den vandige fase ekstraheredes med 3 x 40 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med 40 ml vand, 40 ml 3%s vandig natriumbikarbonatopløsning, 40 ml vand, 50 ml vandigt natriumbi-sulfit, 40 ml vand og 50 ml mættet saltvand. Den organiske opløsning tørredes og inddampedes til tørhed under vakuum.

Triturering af remanensen på 2,1 g med 50 ml diisopropyl-æter gav et fast stof som filtreredes fra, vaskedes med yderligere diisopropylæter og tørredes under vakuum.

Dette faste stof på 1,99 g omrørtes med 20 ml vandfri æter i 2 timer hvorefter der filtreredes, vaskedes med yderligere æter, filtreredes fra og tørredes under vakuum til dannelse af 1,6 g af den i overskriften angivne ester med smp. Mgg = 121°C (sønderdeling) , [a}D = +11,8° (c = 0,91, DMSO).

1475 13 17

Eksempel 4 (R og S)-l-(Isopropoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxy-metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat_ a) (R og S)-l-(Isopropoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxy- metyl-7-[(Z)—2—(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 2 4-karboxylat og dets Δ -isomer__

En opløsning af 1,0 g (6 mmol) (R,S)-l-klorætylisopropyl-karbonat i 5 ml acetone omrørtes med en opløsning af 1,50 g (10 mmol) natriumjodid i 20 ml acetone i 4 timer.

Derpå inddampedes blandingen til tørhed under vakuum og remanensen sattes til en opløsning af 2,50 g (5,4 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 20 ml Ν,Ν-dimetylformamid og der omrørtes i 2 timer. Yderligere portioner på 1,0 g, 1,0 g og 1,5 g (6, 6 og 9 mmol) (R,S)-l-klorætylisopropylkarbonat tilsattes efter 0, 16 og 22 timer og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 16 timer på hvilket tidspunkt reaktionen var i det væsentlige fuldendt (ved TLC). Reaktionsblandingen fordeltes mellem 70 ml ætylacetat og 80 ml 2N saltsyre. Den vandige fase eks-traheredes med 3 x 40 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med 2 x 50 ml vand, 50 ml vandig natriumbikarbonatopløsning, 50 ml vand og 50 ml mættet saltvand og tørredes og inddampedes under vakuum til tørhed. Tri-turering af remanensen med 50 ml diisopropylæter gav en blanding af de to i overskriften angivne estere. Denne blanding havde føl-gende fysiske egenskaber: Åmax (ætanol) = 277,5 nm (E.. = 303).

j. om b) (R og S)-l-(Isopropoxykarbonyloxy)-ætyl-(lS,6R,7R)-3-karbamo- yloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, 1-oxyd_' ' '

En opløsning af 1,9 g (3,43 mmol) af det i eksempel 4 a) vundne produkt i 20 ml diklormetan behandledes med 0,74 g (4,3 mmol) m-klorperbenzoesyre.

Blandingen omrørtes ved 22°C i 1 time og inddampedes derpå under vakuum til tørhed. Triturering af remanensen med 80 ml vandfri æter gav et fast stof som filtreredes fra, vaskedes (med vandfrit æter) og tørredes under vakuum hvorved der vandtes 1,50 g 3 af det i overskriften angivne estersulfoxyd med smp. = 147513 18 176° (sønderdeling), [α]22 = +55,4° (c = 1,0, DMSO).

c) (R og S)-l-(Isopropoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyl-oxymetyl-7- [ (Z) -2- (fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3- em-4-karboxylat_

En til ca. 4°C afkølet opløsning af 1,37 g (2,4 mmol) af det i eksempel 4 b) vundne produkt i 20 ml Ν,Ν-dimetylformamid behandledes med 1,60 g (9,64 mmol) kaliumjodid og 0,34 ml acetylklorid og reaktionsblandingen omrørtes ved 4°C i 1 time.

Derpå fordeltes blandingen mellem 70 ml ætylacetat og 80 ml 2N saltsyre.

Den vandige fase ekstraheredes med 3 x 50 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med 2 x 50 ml vand, 50 ml vandig natriummetabisulfitopløsning, 50 ml vand og 50 ml mættet saltvand og tørredes og inddampedes til tørhed under vakuum. Den resulterende remanens tritureredes med 100 ml vandfri æter, filtreredes fra og tørredes under vakuum hvorved der vandtes 0,86 g af den i overskriften angivne ester med smp. = 109°C (sønderdeling), fa]D = +18,2° (c = 1,0, DMSO).

Eksempel 5 (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxy- lat_

Til en omrørt suspension af 2,10 g udgangsmateriale 7 i 50 ml vandfrit Ν,Ν-dimetylformamid, afkølet til -4°C, sattes der 1,28 g 1-bromætylætylkarbonat. Der tilsattes yderligere Ν,Ν-dimetylformamid, 30 ml, efter 20 minutters forløb og en yderligere portion på 20 ml efter 50 minutter. Suspensionen omrørtes i ialt 1-5 timer ved -4°C til +2°C hvorpå der tilsat-tes 1,72 ml trikloracetylisocyanat, der bevirkede at temperaturen steg til 8°C. Den resulterende klare opløsning omrørtes 1 yderligere 10 minutter og udhældtes derefter på is. Der tilsattes 100 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning og 250 ml ætylacetat og det vandige lag fraskiltes og ekstraheredes med 2 x 250 ml ætylacetat. De forenede organiske lag vaskedes successivt med 2 x 100 ml vand, 3 x 100 ml saltsyre, 2 x 100 ml vand og 100 ml mættet saltlage, tørredes over magni- 147513 19 umsulfat og koncentreredes under nedsat tryk til ca. 50 ml. Opløsningen sattes dråbevis til 250 ml petroleumsæter og det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes med 3 x 50 ml benzin og tørredes under vakuum. Det rå produkt, 1,435 g, kromatograferedes på 150 g silikagel under eluering med en blanding af diklormetan og ætylacetat, først i forholdet 3:1 og i en mængde på ca. 1 liter, og derpå i forholdet 3:2.

De relevante fraktioner blev forenet og inddampedes hvorved der fremkom et skum som opløstes i 25 ml ætylacetat og sattes dråbevis til 250 ml omrørt n-hexan. Det resulterende faste stof frafiltreredes og tørredes under nedsat tryk, hvorved der vandtes 0,790 g af en blanding som ved HPLC påvistes at indeholde den i overskriften angivne forbindelse.

[a]^ = +105° (c = 1,036 i ætanol), xmax (ætanol) 275 nm, 1 S; 380.

lem

Eksempel 6 (R og S) -1-(Ætoxykarbonyloxy) -ætyl-(6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (fur-2-yl) -2-me-toxyiminoacetamido]-3-trikloracetylkarbamoyloxymetyl-ceph- 3-em-4-karboxylat_

Til en suspension af 2,10 g udgangsmateriale 7 i 100 ml vandfrit Ν,Ν-dimetylformamid, omrørt ved -2°C, sattes der 1,28 g 1-bromætylætylkarbonat. Der dannedes en opløsning efterhånden som blandingen blev omrørt i 2 timer ved -2°C til +4°C. Der tilsattes 1,72 ml trikloracetylisocyanat, hvorved temperaturen steg til 6°C, og opløsningen omrørtes i yderligere 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen faldt til 0°C. Opløsningen udhældtes i is og 2N saltsyre (250 ml) og ekstraheredes med 2 x 200 ml ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 2 x 100 ml 2N saltsyre og de vandige lag forenedes og ekstraheredes med 50 ml ætylacetat. De forenede organiske faser vaskedes derefter med 100 ml vand, 2 x 100 ml mættet vandig natriumbikarbonat-opløsning og 100 ml vand i nævnte rækkefølge og de alkaliske ekstrakter ekstraheredes med 100 ml ætylacetat. De forenede organiske faser vaskedes med 2 x 60 ml mættet saltlage, tør- 147513 20 redes over magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk til ca. 30 ml. Opløsningen sattes dråbevis til 250 ml omrørt benzin og det udfældede hvide faste stof frafiltrere-des, vaskedes med benzin og tørredes under vakuum til frembringelse af en blanding i en mængde på 1,848 g, hvilken blanding ved HPLC påvistes at indeholde den i overskrif- ten angivne forbindelse med [ot] = +62,2° (c = 0,965 i æta-

1%U

nol), xmax (ætanol) 274 nm, E^cm 318.

Eksempel 7 (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxy-metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-karboxylat_

En opløsning af 200 mg af produktet fra eksempel 6 i 6 ml metanol omrørts med 100 zinkstøv i 6,5 timer. Opløsningen filtreredes gennem kiselgur og filterpuden vaskedes med ætylacetat. Filtratet koncentreredes under nedsat tryk og sattes dråbevis til petroleumsæter til udfældning af et fast stof som frafiltreredes og tørredes under nedsat tryk til frembringelse af 104 mg af en blanding der ved HPLC påvistes at indeholde den i overskriften angivne forbindelse med Xmax (ætanol) 277 nm, E?-0 = 365.

lem

Eksempel 8 (R og S)-l-(Ætoxykarbonyloxy)-ætyl-6R,7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-3-karbamoyloxymetylceph-3-em-4-karbo- xylat__

Til en opløsning af 1,37 g udgangsmateriale 11 og 0,60 g (Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoeddikesyre i 25 ml vandfrit diklormetan sattes der 0,825 g dicyklohexylkarbodiimid og 12 mg p-dimetylaminopyridin. Den resulterende suspension om-rørtes i 55 minutter hvorpå der tilsattes 2 dråber iseddikesyre. Det faste stof frafiltreredes og filtratet koncentreredes og kromatograferedes på 200 g silikagel under eluering med en 3:2 blanding af diklormetan og ætylacetat. De relevante fraktioner forenedes og koncentreredes, der frafilteredes et fast stof og filtratet, ca. 20 ml, sattes dråbevis til 147513 21 200 ml omrørt petroleumsæter. Det resulterende bundfald fra-filtreredes, vaskedes med benzin og tørredes under vakuum til frembringelse af 1,03 g af den i overskriften angivne forbindelse. M^g 93° [a]^ = +59° (c = 0,982 i kloroform) .

Claims

1475 13

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cefuroximeste-re med den almene formel _. Η H J—C.CO.NH—Z-Z/ 'N 1 tt i_N Λ-CHo.0.C0.NH_ \ V 1 l OCH, 0 T J Ixi CO.O.CH.O.CO.OR i2 1. hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer og asterisken angiver et asymmetrisk kulstofatom når R er forskellig fra hydrogen, kendetegnet ved at man a) omsætter cefuroxim, (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)- 2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, et salt deraf eller et tilsvarende 1-oxyd, med en halogenester med formlen x 1 X.CH.O.CO.OR II i2 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og X er halogen, hvorpå man,hvis der dannes et 1-oxyd,reducerer det resulterende produkt, eller b) acylerer en forbindelse med formlen H Ss y —|—γ '"-i ^ch2ocohh2 m • x 1 CO.O.CHO.CO.OR i2