PT92890A - Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição da patente de invenção de HOECHSE AKTIENGESELLS-CHAFE, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores:

Dr. Friedhelm Adam, residente na Alemanha Ocidental, Dr. Ο ύ

Jurgen Blumbach, residente na índia, Dr. Gerd Fischer, Dr. Walter Durckheimer, Dr. Bur-khard Mencke, Dr. Dieter Isert, Dr. Norbert Klesel e Prof. Dr. Gerhard Seibert, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CEFALOSPORINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados de cefalosporina, os quais são especialmente apropriados para apbicação oral, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que contém estes compostos.

GSP

Se bem que já tenham sãdo desenvolvidas muitas cefalosporinas clinicamente relevantes com amplos 1

espectros antibacterianos, a maioria delas, contudo, presta-se apenas para a administração parentérica visto que, após aplicação oral, são quando muito ressorvidas apenas de forma muito insuficiente. Em muitos casos é todavia desejável administrar aos pacientes, numa forma oral, antibióticos altamente eficazes.

Os antibióticos de cefalosporina já conhecidos não preenchem todas as exigências que tem que ser postas a um medicamento deste tipo, nomeadamente uma elevada actividade antibacteriana contra bacilos gram-positivos (especialmente estafilococos) e contra bacilos gram-negati- vos, e simultaneamente uma boa ressorpção no tracto gastrointestinal.

Em alguns casos conseguiu-se aumentar a ressorpção de uma cefalosporina no tracto gastrointestinal por esterificação do grupo 4-carboxilo. Como os esteres de cefalosporina em regra, por si, só, não possuem qualquer eficácia antibiótica, o componente éster tem que ser escolhido de modo tal que o éster, depois da ressorpção, seja de novo rápida e completamente reconvertida às cefalospori-nas com grupos carboxilo livres através de enzimas próprios do corpo, como esterases. A extensão da ressorpção entérica das cefalosporinas depende, em grande medida, da estrutura química da cefalosporina e do componente éster particular. Mesmo pequenas variações na estrutura base da cefalosporina ou do componente éster podem influenciar a ressorpção. A descoberta de componentés apropriados é absolutamente empírica.

Assim por exemplo, a introdução de um substituinte ácido na cadeia lateral 7-beta de aminotiazo-lil-cefalosporinas, como por exemplo na cefixina, conduz a um composto resorvível entericamente, enquanto que compostos 2 ϊ t %

% com cadeias laterais neutras, como por exemplo na cefuro-xima, apenas são resorvidos entêrieamente na forma de ésteres de precursores. A proporcionalidade dose-acçlo neste caso não é linear e os níveis terapêuticos no soro assim obtidos não são satisfatórios. Os carbonatos da série das ami-netiazolil-cefalosporinas são descritos por exemplo na especificação ΞΡ 134 420.

Descobrimos agora, por realização sistemática de ensaios in vivo em diversas espécies de animais, um grupo limitados de cefa-3-eme-4-carboxilatos aplicáveis oralmente que possuem uma estabilidade química suficiente e que. devido a uma equilibrada solubilidade em lípidos e em água, são resolvidos rapidamente e de forma terapeuticamente considerável no tracto gastrointestinal.

0 objecto da invenção são, por conseguinte, cefemecarboxilatos de fórmula geral I

na qual R1 representa hidrogénio ou metilo e 2 R representa hidrogénio ou metoxi, devido sempre um 12 , dos dois substituintes R e R representar hidrogénio? 3 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, o qual pode estar subs- - 3 - t

!V tituido por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono# por cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou por ci-cloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, em que no caso de R representar hidrogénio e R representar metoxi, R não pode representar alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e em que o grupo -OR"^ está na posição syn, assim como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. 3 r pode pois representar alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, que pode ter cadeia linear ou ramificada, como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, t-butilo, n--pentilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dime-tilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, de preferência alquilo com 1 a 4 átomos de carbono especialmente com 3 a 4 átomos de carbono, como por exemplo n--propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, t--butilo, sendo ainda preferidos entre estes radicais alquilo os que estão substituídos na posição 1 por metilo, e podendo os radicais alquilo estar substituídos também por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo metoxi, etoxi ou propoxi, por cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclooctilo, de preferência por cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, como por exemplo ciclopentilo, ciclohexilo ou norbornilo, de preferência ciclopentilo ou ciclohexilo, especialmente ciclohexilo, ou por cicloalqoxi com 2 a 7 átomos de carbono, de preferênciacom 4 a 5 átomos de carbono, como por exemplo tetrahidrofuranilo ou tetrahidropiranilo, especialmente tetrahidropiranilo; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, como por exemplo 4

J κ

ciclopropilo, ciclobutilo# ciclopentilo# ciclohexilo# ciclo-heptilo ou ciclooctilo, de preferência cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono# como por exemplo ciclopentilo# ciclohe-xilo ou norbornilo# de preferência ciclopentilo ou ciclohexilo# especialmente ciclohexilo#· ou representa cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono# de preferência com 4 a 5 átomos de carbono# como por exemplo tetra-hidrofuranilo ou tetrahidropiranilo, especialmente tetrahidrc)-piranilo. São preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais 1 R representa metilo e Rg representa hidrogénio e 3 R possui os seguintes significados: alquilo com 1 a 5 átomos de carbono# de preferência com 3 a 4 átomos de carbono# que também pode estar substituido ainda por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou por cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono ou por cicloalcoxi com 4 ou 5 átomos de carbono#· cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono, de preferencia com 5 a 7 átomos de carbono ou cicloalcoxi com 4 ou 5 átomos de carbono# 3

em que estas definições mencionadas para R possuem os significados anteriormente indicados na discussão dos subs-tituintes de formula geral I nos quais R-1 representa metilo e κ representa hidrogénio 3 aqueles em que R representa 1-propilo# 2-butilo# 2-metilpro-pilo# l-metoxi-2-propilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. São ainda preferidos os compostos de /12 fórmula geral I nos quais R representa hidrogénio# R re- 3

presenta metoxi e R representa o grupo B

5 -

na qual n é O ou 1, m é 0 ou 1 e g R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono que está substituido por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, por cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou por cicloalcoxi com 2 a 7 átomos carbono? cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono. 6

No caso de n ser 0 interessam para R os seguintes significados: cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, de preferência cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, como por exemplo ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, de preferência ciclo-pentilo ou ciclohexilo, especialmente ciclohexilo? cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, de preferência ciclo alcoxi com 4 ou 5 átomos de carbono, como por exemplo tetra-hidrofuranilo ou tetrahidropiranilo, especialmente tetra-hidropiranilo.

Para n - 0 são de interesse especial “ g os compostos nos quais no grupo (B) R representa ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo ou tetrahidropiranilo, de preferência ciclohexilo ou tetrahidropiranilo.

Para n * 0 R6 pode também representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de 6 carbono que está substituido por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, por cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou por cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, sendo os grupos alcoxi, cicloalquilo e cicloalcoxi, incluindo também os seus intervalos preferidos aqui descritos, definidos como an-teriormente para R na fórmula geral I. 6

Para R e no caso de n ser 0, têm particular interesse os seguintes grupos alquilo substituidos: 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo e tetra-h idropiranilmetilo.

Se no grupo (B) n tiver, o valor 1, inte- g """ ressam então para R os mesmos significados que no caso de n = 0. Simplesmente no caso de grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituidos, e no caso de n ser 1, é preferido um grupo alquilo com 1 a 2 átomos de carbono substituido. g

Para R no significado de um grupo alqui lo com 1 a 3 átomos de carbono, substituido, como definido anteriormente, citam-se como exemplos, especialmente se n for 1 e m fôr 0 ou ly

Metoxi-metilo 2- Metoxi-etilo 3- Metoxi-propilo 2-Metoxi- (2-metil)-etilo 2-Metoxi-(1-metil)-etilo 1- Metoxi-(1,l-dimetil)-metilo

Etoxi-metil 2- Ktoxi-etil 3- 32toxi-propil 2-Etoxi-(2-metil)-etil 2-Stoxi-(1-metil)-etil 1-Stoxi-(1#l-dimetil)-metil 7

(1-Propiloxi)-metil 2- (l-propiloxi)-etil 3- (l-Propiloxi)-propil 2- (1-Propiloxi)-(2-metil)-etil 2- (1-Propiloxi)-(1-metil)-etil 1- (1-Propiloxi)-(1,1-dimetil)-raetil (2-Propiloxi)-metil 2- (2-Propiloxi)-etil 3- (2-Propiloxi)-propil 2- (2-Propiloxi)-(2-metil)-etil 2-(2-Propiloxi)-(l-metil)-etil 1- (2-Propiloxi)-(1,1-dimetil)-metil (Ciclopentil)-metil 2- (Ciclopentil)-etil 3- (CiGlopentil)-propil 2- (Ciclopentil)-(2-metil)-etil 2-(Ciclopentil)-(1-metil)-etil 1- (Ciclopentil) - (1, l-dirnetil)-metil (Ciclohexil)-me til 2- (Ciclohexil)-etil 3- (Ciclohexil)-propil 2-(Ciclohexil)-(2-metil)-etil 2-(Ciclohexil)-(1-metil)-etil 1- (Ciclohexil)-(1,1-dimetil)-metil (4-Tetrahidropiranil)-metil 2- (4-Tetrahidropiranil)-etil 3- (4-Tetrahidropiranil)-propil 2-(4-Tetrahidropiranil)-2-@ét il)-etil 2- (4-Tetrahidropiranil)-(1-metil)-etil 1- (4-Tetrahidropiranil)-(1,1-dimetil)-metil de preferencia metoximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, 2- etoxi-etilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo e tetra- - 8 -

hidropiranilmetilo, sendo especialmente preferidos metoxime-tilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo ou tetrahidropira-nilmetilo.

Se na fórmula geral I representar / 2 hidrogénio e R representar metoxi, são então por conseguin- . 3 te significados especialmente preferidos para R cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo e ciclohexilo, cicloalcoxi com 4 ou 5 átomos de carbono, especialmente tetrah idropiranilo, e alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituidos por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, como por exemplo 2-metoxi-(l-metil)-etilo.

Como sais de adição de ácido fisiológica-· mente aceitáveis interessam os sais conhecidos para os antibióticos de tipo cefalosporina, como por exemplo o cloridrato, sulfato, maleato, citrato, acetato ou formiato. A sua preparação é realizada de forma conhecida por si, por mistura do ácido correspondente com o composto X num dissolvente aquoso ou orgânico, ou numa mistura de dissolventes apropriados.

Ê também um objecto da invenção um processo para a preparação dos cefemecarboxilatos de fórmula geral I

CH0 O 3 í o na qual Rx representa hidrogénio ou metilo e R^ representa hidrogénio ou metoxi, mas em que um dos dois substituintes - 9 - ϊ f ίΛ

/? 12 / 3 R ou R representa sempre hidrogénio, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, que pode estar substituído por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, por cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou por cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, em que no caso de R representar hidrogénio e R representar 3 , metoxi, R não pode representar alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e em que o grupo -OR^ está na posição syn, assim como dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, o qual se caracteriza por

a) se fazer reagir um composto de fórmula II

(II) 2 / .4 na qual R representa hidrogénio ou metoxi, R representa hidrogénio ou um grupo de bloqueio de amino, R^ representa metilo ou um grupo facilmente dissociá- 4 r vel e A representa um catião, em que R so pode , , 5

representar hidrogénio e R representar metilo, com um composto de fórmula geral III X - CH - OCO 2 - R3 (III)

I ch3 3

na qual R tem o significado anterior e X representa um grupo dissociável, obtendo-se um éster de fórmula geral IV 10

e por se eliminarem de formacohhecida por si os grupos R 5 e R quando representam um grupo de bloqueio ou um grupo facilmente dissociavel, ou b) se fazer reagir

um composto de fórmula V

na qual R e R tem os significados anteriores e Y representa um grupo activante, com um composto de fórmula geral VI

co2-oí-oc-or I II (VI) 3 «3 0 2 3 na qual R e R possuem os significados anteriores, ou com um sal deste composto, com obtenção de um 11 - composto de fórmula geral IV, e se dissociarem de 4 5a forma conhecida por si os grupos R © R guando tem o significado de um grupo de bloqueio ou de um grupo facilmente dissociável, ou c)

se fazer reagir um composto de fórmula geral VII

®3° (vn / 12 3 na qual Z representa halogéneo e R , R e R possuem os significados anteriores, com dioureia, com obtenção de compostos de fórmula geral I e - se desejado -se transformarem os compostos assim obtidos num seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável. * 4

Nas formulas gerais II, IV e V R representa um grupo de bloqueio de amino conhecido da química dos peptídeos e das cafalosporinas, de preferência os grupos formilo, cloroacetilo, bromoacetilo, tricloroacetilo, tri-fluoracetilo, benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo ou tritilo e R representa um grupodissociável, igualmente bonhecido da química dos peptídeos e das cefalosporinas, de preferência benzidrilo, tritilo, tetrahidropiranilo ou 1-metoxi-l- . 4 -metil-etilo. E particularmente preferido para R o grupo tri- 5 tilo e cloroacetilo, e para R tritilo e l-metoxi-l-metiletilo.

Na fórmula III X tem o significado de um grupo dissociável genericamente conhecido para esterifi-cações, como por exemplo cloro, bromo, iodo, fenilsulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, de preferência cloro, bromo ou iodo, especialmente iodo.

Como bases que originam o catião A na fórmula geral II citam-se por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bases aminadas alquiladas, eventualmente substituidas, como por exemplo trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina, etildiisopropilamina, N,N-dimetilanilina, N, N-dimetilbenzilamina, 1, 5-diazabiciclo</ 4.3.07nona-5-eno, (DBN), 1, 8-diazabiciclo,/~5.4.o7undeca-7-eno (DBU), piridina, picolina ou 2,6-dimetilp±ridina. As bases preferidas são os hidrogenocarbonatos de sódio ou de potássio, carbonatos de sódio ou de potássio, trietilamina, N, N-dimetilanilina, DBN ou DBU.

Por reacção dos ácidos carboxílicos livres, com estas bases obtem-se os sais de fórmula geral II nos quais A representa um catião, como por exemplo sódio ou potássio, mas também pode representar magnésio ou cálcio, ou um ião amónio alquilado eventualmente substituido, como por exemplo amónio, trimetilamónio, trietilamónio, tetrabu-tilamónio, diisopropilamónio, etildiisopropilamónio, diazabiciclo / 0.3.47 nonénio ou diazabiciclo / 0.4.57 undecénio. Os significados preferidos de A são sódio, potássio, trietilamónio, N,N-dimetilanilínio, bem como os iões de DBN e DBU.

Nos compostos de VII Z representa um átomo de halogénio, de preferencia bromo ou cloro. A reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III pode ser realizada num dissolvente orgânico, a temperaturas de aproximadamente -20 até +50°G, de preferência deste cerca de 0°C até à temperatura ambiente. Como dissolventes interessam por exemplo cetonas, como por exemplo acetona ou metiletilcetona, N,N-dimetilfor-mamidas (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-pirrolido-na ou sulfóxito de dimetilo (DMSO). São preferidos DMF, DMA, N-metilpirrolidona e DMSO. â particularmente preferida 13 -

DMP 4 5 A dissociação dos grupos R e R dos compostos de fórmula IV assim obtidos é realizada de forma conhecida por si segundo métodos conhecidos da química dos peptideos e das cefalosporinas, por exemplo com ácido trifluor-acético, com ácido clorídrico diluído, de preferência com ácido fórmico mediante a adição de um pouco de água.

Se se fizer reagir um composto de fórmula V com um composto de fórmula VI. Y representa então um grupo activante do grupo carboxilo, como é conhecido da química dos peptideos e das cefalosporinas para reacções correspondentes, por exemplo um halogeneto de preferência cloreto, um grupo éster activante, por exemplo com 1-hidro- xibenzotriazol, ou um anidrido misto, por exemplo com ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico. A activação do grupo carboxilo também é possível, de forma conhecida da literatura, através da adição de um agente de condensação, por exemplo de uma carbodiimida. 0 composto de fórmula geral VI é utilizado tal qual ou na forma de um sal, por exemplo do tosilato, cloridrato ou iodidrato, podendo ser conveniente a utilização de sais cristalinos no que se refere à pureza dos produtos. A reacção dos compostos de fórmula I com os de fórmula VI pode ser realizada num dissolvente orgânico tiomo por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilacetamida ou água, ou também em misturas destes dissolventes. A reacção de acilação pode ser convenientemente realizada a temperaturas que vlo desde cerca de -50°C até cerca de +50°C, de preferência de -40 até +30°C, preferivelmente na presença de uma base, como por exemplo trietilamina ou piridina. A utilização da base serve para se 14 Γ'·\ j,w.

g', ligar o componente ácido que se liberta na condensação. 0 fecho do anel dos compostos de fórmula geral VII com tioureia por ser realizada por processos conhecidos por si, como estão descritos por exemplo na Especificação EP-PS 134 420. Tem lugar, por exemplo, mesmo a temperaturas de cerca de 0 a 30°b, de preferência cerca de 5°C, em dissolventes orgânicos, de preferencia dissolventes polares apróticos, como por exemplo dimetilformamida, dime-tilacetamida, acetonitrilo ou acetona.

Os compostos de fórmula III podem ser preparados de forma conhecida em si, por exemplo fazendo-se reagir cloroformiato de 1-cioroetilo.

Cl - CH - OCO - Cl

I ch3

com álcoois de fórmula geral VIII R30H (VIII) 3 na qual R tem o significado indicado acima. A reacção é realizada convenientemente num dissolvente orgânico, como por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio, eventualmente na presença de uma base, por exemplo piridina ou trietilamina, a uma temperatura de -20 até +30°C.

Os compostos de fórmula III podem também ser preparados por reacção de permuta de halogénios. Pode-se, por exemplo, preparar um composto de fórmula III na qual X representa iodo ou bromo, por reacção do correspondente composto III em que X representa cloro, com um sal de iodeto ou brometo, como por exemplo iodeto de sódio ou brome- 15 -

i

ν>·

to de sódio# eventualmente na presença de um catalisador como por exemplo cloreto de zinco. A preparação dos compostos de partida de fórmula geral II está descrita na Patente EP-PS 34 536. A preparação dos compostos de partida de fórmula geral V com o grupo carboxilo activado é realizado de forma conhecida da literatura# e esterificação que conduz aos compostos de fórmula VI ó realizada do mesmo modo que foi descrito para a preparação dos ésteres de fórmula geral IV.

Os compostos de fórmula geral VII são preparados segundo processos conhecidos por si. Assim# por exemplo (ver EP-PS 134 420) podem fazer-se reagir dicetenos com bromo, e fazer reagir depois o produto intermédio obtido com um composto de fórmula geral VI, obtendo-se um precursor de fórmula geral

GS3° 2 , na qual R representa hidrogénio ou metoxi# o qual em seguida é transformado num composto de fórmula geral II por azo-tação (ver igualmente EP-PS 134 420).

Os cefa-3-eme-4-carboxilatos de fórmula geral I posauem uma série de propriedades fisico-químicas e biológicas que fazem deles importantes antibióticos de tipo cefalosporina para administração oral. São estáveis# incolores# e são corrqpostos facilmente soláveis em dissolventes orgânicos correntes# que são ressorvidos no intestinof que são 16 - \ \'Ά dissociados rapidamente no soro formando-se derivados de cefalosporina com actividade antibiótica, de fórmula

N

h2n

ch2r'

Ί O na qual R1 e possuem os significados indicados na fórmula I, e que se prestam, pois, muito bem para o tratamento de doenças infecciosas bacterianas, como por exemplo infec-ções das vias respiratórias ou do tracto uro-genital.

Os compostos de acordo com a invenção são administrados geralmente na forma de composições farmacêuticas correntes, como por exemplo cápsulas, comprimidos, pós, xaropes ou suspensões. A dose depende da idade, dos sintomas e do peso corporal dos pacientes, bem como da duração do tratamento. Está, todavia compreendida em regra entre cerca de O,2 g e cerca de 5 g diariamente, de preferência entre cerca de 0, 5 e cerca de 3 g diariamente. Os compostos são administrados de preferência em doses repartidas, por exemplo 2 a 4 vezes por dia, podendo a dose individual conter, por exemplo, entre 50 e 500 mg de substância activa.

As composições orais podem conter as substâncias veiculares e/ou diluentes correntes. Assim, por exemplo, para cápsulas ou comprimidos interessam aglutinantes como por exemplo gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose, diluentes coiro por exemplo lactose, açucares, amidos, fosfatos de cálcio ou polietilenoglicol, lubrificantes como por exemplo talco ou estearato de magnésio e para composições líquidas, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes ou composições semelhantes conhecidas. 17

Os exemplos seguintes servem para uma melhor elucidação da invenção# sem todavia a limitarem aos mesmos. A) Preparação das substências de partida Exemplo de preparação 1

Carbonato de 1-cloroetil-(l-metoxi-2-propilo) 7#7 ml (70 mmole) de cloroformiato de 1--cloroetilo e 6# 6 ml (70 mmole) de l-metoxi-2-propanol são dissolvidos em 40 ml de cloreto de metileno anidro e arrefece-se a 0°C. Seguidamente adicionam-se gota a gota, a 0-5°C, uma mistura de 5,8 ml (72 mmole) de piridina e 20 ml de cloreto de metileno anidro, agita-se por mais 2 h com arrefecimento por gelo e filtra-se para remoção do cloridrato de piridínio precipitado. 0 filtrado foi lavado 2 vezes com água e foi destilado em vácuo de trompa de água. Obtiveram--se 8,8 g (64%) do composto de título (pe =100-105^). ^H-NMR (CDC13)í % * (ppm) 6# 46 (<ϊ/ CH-Cl) 4, 93 (m, gh-ooo2) 3, 63 (d/ ch2-o) 3# 40 (s* OCH3) 1# 83 (d/ CH -CHC1) 1# 46 (d/ CH3-CHOCO 2).

Analogamente ao exemplo de preparação 1 foram também preparados os compostos indicados no quadro ls 18 -

\

Quadro 1 (continuação) Ξχ. na R3

Rend. NMR (CDCl^) S * (ppm) 15 -C3H2CH2GH2OCH2GH2CH3 6,48 (3/ CH-C1) 4,33 (t, CH2> 3.53 (t, C02CIi2) 3.47 (3/ ch2) 1.87 (m, oh2) 1.81 (d# OH -CHC1 coberto) 1.17 (t, ch3) CH. 16 -CH0-CH \ ch3 6,48 (q, CH-C1) 4.03 (d/ CH2) 52% 3.6 (m, C02CH2^ 1.81 (d, CHg-CHCl, coberto) 1.0 (q, CH3) B) Exemplos de realização is Compostos de fórmula geral IV Exemplo 1 7-j/2 (2-tritilaminotiazol-4-il)-2- (Z)-l-metil-l-metoxietoxi-iminoacetamido2.7-3-metoximetil-3-cefeme-4-carboxilato de 1--(lmetoxipropa-2-iloxicarboniloxi)-etilo ..................

Passo A A uma suspensão de 560 mg (41 mmole) de cloreto de zinco anidro em 33 ml de sulfureto de carbono adi cionaram~se, sucessivamente, 4,3 g (28,3 mmole) de iodeto de - 22 - »Λ ir.-

sódio e 4,3 g (22 mmole) de carbonato de l-cloroetil-(l--metoxi-2-propilo). Agitou-se 2 horas sob atmosfera de azoto. Spguidamente verteu-se a mistura reactiva numa mistura formada por 300 ml de solução a 9% de hidrogenocarbonato de sódio e 300 ml de éter, e separaram-se as fases. A fase orgânica foi lavada (soluçães de hidrogenocarbonato de sódio, de tiosulfato de sódio e de cloreto de sódio) e secou--se com sulfato de magnésio. O dissolvente foi extraído em vácuo a 20°C e obteve-se carbonato de 1-iodoetil-(1-metoxi--2-propilo) bruto como um óleo incolor, que foi utilizado em seguida sem purificação (passo B).

Easaa—B. 0 produto bruto obtido no passo A foi tomado em 5 ml de dimetilformamida anidra e mediante arrefecimento por gelo, foi adicionado a uma solução de 3,8 g (5 mmole) de l-/_ (2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-(Z)-l--metil-l-metóxi-etoxiimino-acetamido)__7-3-metoximetil-3--cefeme-4-carboxilato de potássio em 15 ml de dimetilformamida anidra. Depois de 10 minutos incorporou-se a mistura reactiva, mediante agitação, numa mistura de 200 ml de solução a 9% de hidrogenocarbonato de sódio e 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada (solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio) secou--se com sulfato de magnésio e o dissolvente foi depois extraído em vácuo. 0 óleo obtido foi triturado com 100 ml de éter, mediante arrefecimento por gelo, e foi levado a cristal isar. 0 sedimento foi separado por filtração, foi lavado repetidamente com éter e obtiveram-se assim 1,5 g do composto cristalino 7-/~(2-(2-tritilaminotiazol-4-il)- -2-(z)-l-metil-l-metoxi-etoxiiminoacetafeido)7-3-metoxime-til-3-cefeme-3-carboxilato de 1-(l-metoxipropa-2-iloxicarbo-niloxi)-etilo. A partir do filtrado foram obtidos por tratamento com pentano, mais 0,34 g, ao todo 1,84 g (41%) do 23

composto de título •I H-NMR (dg-DMSO): b- (ppm) 9, 54 (2 x d, GONH, J = 8 Hz) 8.85 (s, NH-fritilo) 7.4-7.2 (m, fenil-H) 6,85-6,8 (2 x q, O-CH-O) 6.7 (2 x s, tiazol-H) 5,75 (2 x q, J = 5 Hz, C-7-H) 5.2 (2 x d, C-)-H) 4.85 (m, 0002-CH) 4,15 (m, -CH2-0) 3,55 (m, C-2-H) 3.4 (q, coberto, J = 5Hz, CH2-OCH3) 3,25 (s, CH2-OCH3) 3.2 (s, 3-CH2-OCH3) 3.1 (s, O-C-OCH3) 1.5 (d, J = 6Hz, C02-CH(CH3)-0C02) 1.4 (S/ C-(CH3)2) 1.2 (3 x t, J «a 7Hz, CH3-C0-0G02).

Analogamente ao exemplo 1, passos A e B, foram obtidos também os compostos apresentados no quadro 2, como sólidos amorfos. 24

Quadro 2 CH, !\ h-λ

TrNH

Exemp.NS R‘

Rend. NMR (dg-DMSO) £ = (ppm) ch2och3

-CH \ 41% CH- 9.54 (2 x d, CONH, J=8 8.85 (s, NH-Tritil) 7.4-7.2 (m, fenil-H) 6,85-6,8 (2xq, O-CH-O) 6.7 (2xs, Tiazol-H) 5.75 (2xq, J=5 Hz, C-7-: 5.2 (2xd, C-6-H) 4.85 (m,0002-CH) 4,15 (m, 3-CH2-0) 3.55 (m, C-2-K) 3.4 (q, coberto, J=*5 Hz, CH -OCH ) u O 3,25 (s, CH2-OCH3) 3.2 O-CH2“0CH3) 3.1 (s, 0-C_0CH3) 1.5 (d, J~6 Hz, C02--oco2) 1.4 (s, C-(CH3)2) 1.2 (3 x t, J=7 Hz, ch3-ch-oco2) .

Hz) H)

CH :ch3). 25 -

Quadro Ex.Ns 2 (Cont.) R3 Rend. NI® (d6-DMSO) 5 « (ppm) 9.52 (2 x d, CONH, J-8 Hz) 8.85 (s, NH-Tritil) 7.4-7.2 (m, Fenil-H) 6.85- 6.75 (2 x q# O-CH-O) 6,7 (2 x s, Tiazol-H) 5.75 (2 x q,J=5 Hz, C-7-H) 2

5.15 (2 x d, C-6-H) 4.55 (m, 0C02-CH) 4.15 (m, 3-CH2-0) 3.55 (2 x AB, C-2-H) 3.2 (s, 3-CH2-OCH3) 3.1 (s, O-C-OCK3) 1.85- 1.25 (tn, Giclo£enil-H) 1.5 (d, J=6 Hz,G02-CH(CH3)- -OGO2/coberto) 1.4 (s, C-(CH3)2/ coberto) 9.55 (2 x d, CONH,J=8 Hz) 8.85 (s, NH-Tritil) 7.4-7.2 (m, Fenil-H) 6.8-6.75 (2 x q,0-CH-0) 6.7 (2 x s, Triazol-H)

5.75 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 5.17 (2 x d, D-6-H) 5.05 (m, 0O32-CH) 4.15 (m, 3-CH2-0) 3.55 (2 x AB, C-2-H) 3.2 (s, 3-CH2-OCH3) 3.1 (s, O-C-OCH3) 1.85-1.25 (m, Giclopentil-H) 1.45 (2 x d, J=6 Hz, G02~ -CH(CH3)-0 GO , coberto 1.4 (s,C-(CH3)2/coberto) 26

Quadro 2 (Cont.)

Ex. NS R3 Rend. NMR (dg-DMSO) £ = (ppm) 9.5 (2 x d/C0NH.J=8 Hz) 8.85 (s,NH-Tritil) 7,4-’ 7.2 (m,Fenil-H) 6.92- -6.77 (2xq, D-CH-0) 6.69 (2jcs, Tiazol-H) /—V 5.75 (2xq, J=5 HZ/C-7-H) 4 -/ 0 32% 5.18 (2xd, C-6-H) 4.77 (m/0G09-CH) 4.15 (m,3-CH2-0) 3.75 (m, (CH2> 2°^ 3.55 (2xAB, C-2-H) 3. 2 (S/3-CH2-OCH3) 3.1 (s, O-C-OCH3) 1.59 (m,CH(GH2)2^ 1.5 (2xd,J=6 Hz, C02~ -ch(ch3)-ooo2) 1.4 (s, C-(GH3)2^ Exemplo, l-£ (2- (2- aminot i az o 1- 4- i 1 ) -2- (2). -hidroxiiminoacetamido.)/- -3-metoximetil-3-cefeme-4- carboxilato de 1-(1-metoxipropa- -2-iloxicarboniloxi)-etilo o 3L, 83 g (2 mrnole) da cefalosporina obtida no exemplo 1 foram dissolvidos à temperatura ambiente em 18 ml de ácido fórmico a 90%/ a solução foi diluída com 2 ml de água# agitou-se 40 minutos à temperatura ambiente e fil-trou-se para remover o trifenilmetanol precipitado. 0 filtrad foi concentrado depois da adição de tolueno/ tomou-se o resíduo oleoso com acetonae clarificou-se a solução por adição de carvão activado. o filtrado límpido foi misturado, mediante - 27 -

/

arrefecimento por gelo, com n-pentano, separando-se o produto na forma de óleo. Decantou-se o dissolvente e tritu-rou-se o resíduo oleoso com n-pentano, precipitando o produto amorfo.

Rendimento s 0,74 g (64%). 1 ,· H-NMR (d6-DMS0) £ * (ppm) 11.4 (s, NOH) 9.5 (d, J = 8 Hz ODm) 7.3 (s, NH2 6.85-6.8 (2 x q, J = 6 Hz, O-GH-O) 6.7 (s, Tiazol-H) 5.85 (2 x q, J = 5 Hz, C-7-H) 5.2 (3 x d, C-6-H) 4.85 (m, GH-OG02) 4.15 (s, 3-CH2-0) 3.55 (A/B, C-2-H) 3.25 (s, 3-CH2-OCH3) 3.2 (s, CH2-OCH3) 1.5 (2 x d, J = 6 Hz, 002“CH^CH3^“ -oco2) 1.2 (3 x t, CH3-CH-Oa02).

Analogamente ao exemplo 5 foram também obtidos os compostos descritos no quadro 3, como sólidos amorfos. 28 -

Quadro 3

CH3

Ex. N2 R3

Rend. NMR (dg-DMSO) 5 = (ppm) 11.4 (s, NOH) 9, 5 (a, J==8 Hz, CONH) 7,3 (s, NH2) 6.85-6,8 (2 x g, J=6 Hz, -O-GH-O) rw ΛΓ*Η

ch3 6,7 (s, Tiazol-H) 5.85 (2 x q, J=5 Hz,C-7-H) 5.2 (3 x d/ C-6-H) 4.85 (m, CH-0C02) 4.15 (s, 3-CH2"0) 3,55 (Λ/B, C- 2-H) 3.25 (s, 3-CH2-OCH3) 3.2 (s, CH2-OCH3) 1.5 (2xd, J=6 Hz,C02--gh(gh3)-ooo2 1.2 (3 x t, CH3-CH-0002). - 29 -

Quadro 3 (cont.) Ξχ. Ns R3

Rend. NMR (dg-DMSO) 6 = (ppm)

7

11.3 (s, NOH) 9.45 (d/ J=B Hz, GONH) 7.1 (S/ NH2) 5.85- 6.8 (2 x q, J=6, O-CH-O) 6.65 (s, Tiazol-H) 5.83 (2 x q, J=5 Hz, 69% C-7-H) 5.15 (2 x d, C-6-H) 4.59 (m, CH-OCC>2) 4.15 (s, 3-CH -O) 3.55 (2 x AB,C-2-H) 3.2 (s, 3-CH2-0CH3) 1.85- 1. 25 (m, Ciclohexil-Hi 1.5 (2*d, J=6 Hz, 002--CH(CH3)-0G02, coberto1 11.3 (s, NOH) 9.45 (d,J=8 Hz, 00NH) 7.15 (s, NH2) 6.85- 6.75 (2xq, J-6 Hz, O-GH-O) 6.65 (s, Tiazol-H) 5.83 (2xq,tT=*5 Hz,G-7-H) 58% 5.2 (2xd, C-6-H) 5.05 (m,CH-0002) 4.15 (s,3-CH20) 3.55 (2xAB, C-2-H) 3.2 (s, 3-GH2-OCH3)

1.85- 1.5 (m,Ciclopentil-HI 1.5 (2 x d, J-6 Hz, 002--CH(CH3)-0G02, coberto) - 30 - C‘

Quadro 3 (Cont,)

Ex.NS R3

Rend. NMR (dg-DMSO) S - (ppm) 11.3 (s, NOH) 9.45 (d, J=B Hz, CONH) 7.12 is* NH2) 6.91-6.75 (2 x q, J=6 Hz. -O-CH-O)

6.65 (s, T±azol-H) 5.85 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 5,19 (2 x d, C-6-H) 4.79 (m, CH-0C02) 4.15 (s, 3-CH2-0) 3.78 (m, (CH2)20) 3.55 (2 x AB,C-2-H) 3.2 (s, 3-CH2-OCH3) 1.6 (m, C(CH2)2) 1.5 (2 x d, J=6,C02~ -CI-í (CHo)-0G0 , coberto) 3 2

Byemplo 9 l-/_ 2- (2-aminotiazol~4—il) -2- (2) -metoxiiminoacetaraido7-3-me-til-3-cefeme-4-carboxila.to de 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilo

Passo A A uma suspensão de 200 mg (1,5 mmol) de cloreto de zinco anidro em 10 ml de sulfureto de carbono adicionaram-se sucessivamente 1,5 g (10 mmol) de iodeto de sódio e 1,2 g (7,5 mmol) de carbonato de 1-cloroetilisopro-pilo. Agitou-se 2 horas sob atmosfera de azoto, verteu-se a mistura reactiva numa mistura formada por solução a 9% de hidrogenocarbonato de sódio e êter, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica (solução de hidrogenocarbonato de - 31 -

sódio, solução de tiossulfato de sódio e solução de cloreto de sódio) e secou-se com sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi eliminado por destilação em vácuo a 20°C e obteve-se como produto bruto carbonato de 1-iodoetil-isopropilo na forma de um óleo incolor que foi imediatamente utilizado na reacção sem purificação (Passo B).

Passo B 0 produto bruto obtido no passo A foi tomado em 18 ml de dimetilformamida anidra e, mediante arrefecimento por gelo, adicionou-se a uma solução de 1,3 g (3 mmol) de cefetameto de potássio em 10 ml de dimetilformamida anidra. Após 75 minutos incorporou-se a mistura reactiva, mediante agitação, numa mistura de solução a 9% de hidro-genocarbonato de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução de bidrogenocarbonato de sódio e com solução de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e o dissolvente foi extraído em vácuo. 0 produto bruto foi cromatografado através de 100 g de silica-gel com acetato de etilo. Obtiveram-se 300 mg do composto de título. 32 - 9 1 1H~NI'IR (a -DMSO)i á = (ppm) 9.6 (2 x d, 00MH, J = 8Hz) 7.23 (br, s, NH2) 6,78 com 6,83 (2 x q, O-CH-O) 6,73 (2 x s, Tiasol-H) 5,77 (2 x q, J = 5Hz, C-7-H) 5,13 (2 x d, C-6-H) 3,85 (s, 0CH3) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH3) 1.5 (d, J = 6 Hz, C02-GK(CH3)“OC02) 1.25 (d, ;(;GH3) 2-CH).

Analogamente ao exemplo 9 foram obtidos os compostos mencionados no quadro 4, como sólidos amorfos.

Quadro 4 ^0GH3

N

CH3O 33

3 Ex. NS

R

Rend. NMR (d.-DMSO) $ = (ppm) 6 9

-CH

9,6 (2 x d, C0NH,J=8 Hz) 7, 23 (br, s, NH2 6,78 e 6,83 (2 x q, O-CH-O) 6,73 (2 x s, Tiazol-K) 5,77 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 47% 5,13 (2 x d, C-6-H) 3,85 (s, OCH3) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2.03 (s, CH^) 1.5 (d, J-6 Hz,G02-CH--(CH3)-0G02) 1. 25 (d, (CH3) 2-CH). 10

-O 9,6 (2 x d, GQNH,0=8 Hz) 7.23 (br, s,NH2) 6,78 e 6,83 (2xq, O-CH-O) 6.73 (2xs, Tiazol-H) 42% 5.77 (2 x q,J=5 Hz,C-7-H) 5.13 (2 x d, C-6-H) 4.58 e 4.4 (m, 1H,0-CH) 3,85 (s, OCH3) 3.38-3, 68 (ai, C-2-K) 2.03 (s, CH3) 1.5 (d/*7=^ Hz, CO 2”GH (CH3) --000 2) 1.05-1.9 (m, 10H, Ciclohexil- 34 -

Quadro 4 (Cont.) EX.N2

Rs

Rend. NI'® (dg-DMSO) = (ppm) 9.57 (2 x d, CONH, J=8 Hz) 7.20 (br, s, NH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H)

11 CH2CH3 5.73 (2 x q, J=5 Hz,C-7-H) 5.13 (2 x d# C-6-H) 46% 4.62 (m, 1H, 0-CH) 3.82 (s, 0CH3) 3.38-3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s, CH3) 1.5 (cl, J=6 Hz,002-CH(CH3)- -ogo2) 1.58, 1.2, 0,85 (m, 8H, —CH2_ e -CB3) 9, 6 (2 x d, CONH, J=8 Hz) 7.23 (br s, NH2) 6,78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.77 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 5.15 (2 x d, G-6-H) 12 -CHCH2OCH3 43% 4.82 (m, 1H, 0-CH) * 3.85 (e, N-0CH3) CH3 3.4 - 3.68 (m, C-2-H) 3.4 (a, ch2) 3.25 (s, 3H, 0CH3) 2.03 (s, CH3) 1.5 (a, j=6 Hz, oo -ch(ch )--000 2 1.2 (m, 3H, CH3) 35 -

IS

Quadro 4 (Cont.)

Ex.NS R1 2 3 Rend. NMR (dg-DMSO) £ = (ppm) 7.23 (for/ S/ NH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.7-5.8 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 5.13 (2 x d, G-6-H) 13 -CH0CH CH_ 47% 4.0 9 (2 x t, 2H, 0-CHo) ώ i ο ώ 3.85 (s, OCH3) 3.38-3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s, GH3) 1.62 (m, 2H, -CH2-) 1.5 (<a, <7=6 Hz, GO 2~ -GH(GH-)-OCO ) 3 2 0.89 (t, -CIi3). 36 - 1 9.59 (2 x d,GONH, J=8 Hz) 7.23 (br s, íS1H2^ 2 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.77 (2 x q, J=5 Hz,G-7-H) 5.13 (2 x d/C-6-Η) 14 -CH CH OCH 39% 4.25 (m, 2K,0-CH ) u u Ο ώ 3.85 (s,N-OCH_) 3 3.4-3.68 (m, C-2-H) 3.52 (m, 2H,0-CH2) 3.25 (s, 3H,OCH3) 2.03 (s, CH3) 1.5 (d, J=6 Hz,G02-CH(ai3)- -°“a) V-

Quadro 4 (Cont.)

Ex.NS R'

Rend. NMR (dg-DMSO) 5 - (ppm) 9,6 (2 x d, GONH, J=8 Hz) 7.23 (br s, 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 42% 5.77 (2 x q, J=5 Hz,C-7-H) 5.13 (2 x d, C-6-H) 3.85 (s, OCH^) 3.4-3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s, GH3) 1.5 (d, J=6 Hz, C02-C^ (gh3)-ooo2)

16

31% 9.6 (2 x d, 00 NH, J=8 Hz) 7.23 (br s, NH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-GH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.77 (2 x q, J=5 Hz, C-7-K) 5.13 (2 x d, C-6-H) 4.09 (m, 3H, 0-GH2 e 2'-H) 3.85 (s, OGHg) 3.4 - 3.68 (tn, C-2-H) 2.03 (s, CH3)1.8 (m) 1.5 (d, <1=6 Hz, C02-CH (ch3)-oco2) 37 tí ϊ

Quadro 4 (Cont.) q

Ex.N2 R Rend. NMR (dg-DMSO) £ = (ppm) 9.6 (2 x d, OONH, J=8 Hz) 7.22 (br s, NH2)

17 18 6.78 e 6.82 (2 x q, O-CH-C) 6.73 (2 x s, Tlazol-H) 5.75 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 38% 5.13 (2 x d, C-6-K) 4.5 (m, 1H, 2’-H) 3.85 (s, OGH3) 3.4 - 3.68 (m, C-2-H) 2.03 (P, CH3) 1.5 (d, J-6 Hz, C02" -CH(CH3)“Oa)2) 9.6 (2 x d, OONH, J=8 Hz) 7.21 (br s, NHg) 6.79 © 6.88 (2 x q, 0—CH—0) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.76 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 35% 5.13 (2 x d, C-6-H) 4.8 (m, 1H, 4'-H) 3.85 (s, OCH )

O 3.4 - 3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s, CH3) 1.5 ((j, J=6 Hz, 00 2~ -gh(gh3)-ooo2) 38 - fv ή s

Quadro 4 (Cont.)

Ex.Ns Rend. NMR (dg-DMSO) b - (ppm) 9.55 (2 x d/ GONH, J=8 Hz) 7.20 (br s, NH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.74 (2 x q, J=5 Hz# C-7-H) 5.13 (2 x d, D-6-H) 19 -CH-CH2CH3 45% 4.63 (q, 2H, CHg-CH^ ' 3.85 (St OCH3) CH3 ^ 3.4-3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s/ ch3) 1.51 (d/ J=6 Hz, 002“ -ch(ch3)-oco2) 1.2 (2 x t, 3H, 0-CH(CH3)- -gh2-) 0.83 (t, 3H, CH3) 9.55 (2 x d, GONH, J-8 Hz) 7.20 (br s, MH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.74 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 5.13 (2 x d, C-6-H) 20 -CH2CH2CH3 45% 4.63 (2 x q, 2H, CH2-CH3) ' ^ 3.85 (s, OCH3) GH3 3.4 - 3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s, CH3) 1.51 (d, <J=6 Hz, C02-CH(CH3)--000 2) 1.2 (2 x t, 3H, 0-CH(CH3)- -ch2-) 0.83 (2 x t, 3H, CH3) 39 -

Quadro 4 (Cont.) 3

Ex.N2 R Rend. NMR (dg-DMSO) £ = (ppm) 9.57 (2 x d, GONH, J=8 Hz) 7.20 (br s, NH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) 5.74 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 5.13 (2 x d, C-6-H) 21 -CH2GH2CH2OCH2CH3 38% 4.19 (m, 2H, C02CH2) 3.85 (s, och3) 3.4 s 3.68 (m, C-2-H) 3.4 (m, 2H, 0-CH2CH3) 2.03 (s, CH3) 1.84 (m, 214, CH2CH2CH2) 1.5 (d/ J=6 Hz, C02-CH(CH3)- -ogo2) 1.1 (t, 3H, CH3) 9.57 (2 x d, GONH, J=8 Hz) 7. 21 (br s, NH2) 6.78 e 6.83 (2 x q, O-CH-O) 6.73 (2 x s, Tiazol-H) ch3 5.74 (2 x q, J=5 Hz, C-7-H) 22 / -CH-CH 40% 5.13 (2 x d, C-6-H) 2 \ 3.92 (2 x d, 2Ii, 0CH2cH) GH3 3.85 (s, 0CH3) 3.4 -3.68 (m, C-2-H) 2.03 (s, CH3) 1.9 (m, 1H, -CH(GH3)2) 1.5 (d, J-6 Hz, C02-CH(CH3)- -OCO 2 0, 89 (2 x d, CH(CH3)2) 40

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES - 12 - Processo para a preparação de cefemecar-boxilatos de fórmula geral I

   na qual representa hidrogénio ou tnetilo e
2. 2 R representa hidrogénio ou metoxi, mas em que um dos dois 1 2 substituintes R ou R representa sempre hidrogénio,
3. 3 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a cinco átomos de carbono, que pode estar substituído por alcoxi com um a três átomos de carbono, por ci-cloalquilo com três a oito átomos de carbono ou por cicloalcoxi com dois a sete átomos de carbono, ciclo-alquilo com três a oito átomos de carbono ou cicloalcoxi com dois a sete átomos de carbono, X /2 em que no caso de R representar hidrogénio e R representar q metoxi, R não pode representar alquilo com um a quatro átomos de carbono, e em que o grupo -OR^ está na posição SYN, bem como dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, caracterisado por a) se fazer reagir um composto de fórmula II 41

   na qual R representa hidrogénio ou metoxi, R representa 5 hidrogénio ou um grupo de bloqueio de amino. R representa metilo ou um grupo facilmente dissociável e A representa um 4 , /5 catilo, no qual R so pode representar hidrogénio se R representar metilo# com um composto de fórmula geral III X - CH - 0C02 - R3 (III) ch3 3 na qual R tem o significado anterior e X representa um grupo dissociável# com obtenção de um éster de fórmula geral IV

   e se eliminarem de forma conhecrda por si os grupos 4 5 r e R quando representam um grupo de bloqueio ou um grupo facilmente dessociável, ou b) se fazer reagir um composto de fórmula geral V 42 - * * Γν h\ :/-

   G --- 00-Y (V) I! W-OR5 4 5 na gual R e R possuem os significados anteriores e Y representa um grupo activante, com um composto de fórmula geral VI

   CH3° 2 3 na gual R e R possuem os significados anteriores, ou com um sal deste composto, obtendo-se um composto de formula geral IV, e se dissociarem de forma conhecida 4 5 por si os grupos R“ e R guando rpçresentam um grupo de bloqueio ou um grupo facilmente dissociavel, ou c) se fazer reagir um composto de fórmula geral VII

   (VII) ca3° / 12 3 na gual Z representa halogóneo e R , R e R° tem os significados anteriormente descritos, com tioureias, obtendo-se com- 43 - Λ postos de fórmula geral I, e - se desejado - por se converterem os compostos assim obtidos num sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável. - 2§ - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o combate de infecçSes bacterianas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um cefemecarboxilato de fórmula geral I, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, em combinação com substâncias auxiliares correntes. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 de Janeiro de 1989, sob o ns P 39 01 405.3. Lisboa, 18 de Janeiro de 1990 © ACBSES ©SIGHMi ©A MBreSESUL

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