SU1556541A3

SU1556541A3 - Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Info

Publication number: SU1556541A3
Application number: SU874203251A
Authority: SU
Inventors: Хамасима Есио; Исикура Кодзи; Минами Киодзи; Кубота Тадатоси; Есида Тадаси
Original assignee: Сионоги Энд Компани, Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-03-29
Filing date: 1987-09-08
Publication date: 1990-04-07
Also published as: FR2579597A1; AU5520486A; IT1191997B; KR860007266A; SU1581223A3; CA1269655A; ES553426A0; BR1100475A; ES557640A0; DE3610581A1; JPH0588715B2; BE904517A; AU580855B2; ATA82386A; GB8607855D0; DE3610581C2; ES8800237A1; NL192926C; CH669600A5; SU1575941A3

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени фармацевтически приемлемых эфиров 7-β-[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей ф-лы @ , где R₁ - NHR₅ при R₅ - трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, формил, хлорацетил, нитробензилиденил

R₂ - не-или разветвленный C₁-C₄-алкил(он может быть замещен метоксигруппой), C₃-C₅-циклоалкил, циклопентилметил, циклопропилметил

R₃-H, CL, метоксиметил, ацетоксиметил, карбамоилметил, 2-пропенилоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-амино-1,2,4-тиазол-5-илтиометил, 1-(2-гидроксиэтил)-тетразол-5-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил-тиометил или изопропоксиметил

R₄ - ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, 1-(этоксикарбонилокси)-этил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксил-5-енилметил, циклогексилацетоксиэтил

X - сера или S(O)

когда R₁-трет-бутоксикарбониламино, R₂-C₂H₅ и R₃-H или CL, R₄ - пивалоилоксиметил, - промежуточных продуктов дл синтеза новых антибиотиков цефалоспоринового р да. Цель - создание новых полупродуктов дл получени более активных антибиотиков. Синтез ведут этерификацией соответствующей кислоты соединением R₄Y, где R₄ см. выше, Y - CL, BR, Y, в среде инертного растворител - диметилацетамида, диметилформамида, в присутствии при необходимости основани - карбоната или этилгексаноата щелочного металла при (-40)-0°С 0,5 - 3 ч. Полученные на основе новых веществ антибиотики более активны, чем амоксициллин, и малотоксичны. 2 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных 3 цефем-4-карбоновой кислоты, а именно к спо- робу получени фармацевтически приемлемых эфиров (2-замещенный ами- но- -тиазолил)-алкеноиламино фем-4-карбоновой кислоты, промежуточных продуктов дл получени новых антибиотиков цефалоспоринового р да - фармацевтически приемлемых эфиров .2- (2-амино- -тиазолил) -алкеноил- аминоЗ-3 цефем -карбоновой кислоты

Цель изобретени - повышение новых производных 3-цефем-А-карбоновой кислоты промежуточных соединений дл синтеза новых производных антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых орально.

Выделение провод т обычным путем (при необходимости после добавлени растворител , например, воды, кислоты дихлорметана) и отделенный органический слой промывают водой, сушат и перегон ют в вакууме, получив остаток, который далее может быть очищен традиционным способом (например, хромато- графированием на силикагеле, перекристаллизацией ., осаждением).

Пример 1. ЭтерификациЯо Пива- лоилоксиметиловый эфир„

К раствору калиевой соли карбоно- вой кислоты в М,Ы-диметилформамиде (2 - 5 ч) добавл ют йодметилпивалат (1-2 экв„) при температуре от -50°С до комнатной. После перемешивани от 15 мин до 2 ч смесь разбавл ют этил- ацетатом, промывают лед ной водой и водным раствором гидрокарбоната натри , сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилоксиметиловый эфир

Аналогичным образом готов т пива- лоилоксиметиловые эфиры, представленные в табло 1.

П р и м е р 2. Ацетоксиметиловый эфир.

Дл получени соответствующего аце токсиметилового эфира вместо подметил пивалата, используемого в примере 1, примен ют бромметилацетат в тех же ус лови х.

Аналогичным образом получают аце- токсиметиловые эфиры (табл. 1).

П р и м е р 3« Ацетоксиэтиловый эфир „

Дл получени соответствующего аце токсиэтилового эфира вместо йодметил- пивалата, используемого в примере 1, примен ют бромэтилацетат в тех же услови х.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Аналогичным образом получают аце- токсиэтиловые эфиры (табл, 1).

Пример. 1-Пивалоилоксиэти- ловый эфир.

К раствору 2 (2-трет-бутокси- карбониламино-4-тиазолил)-2-пентеноил- амино {-3-цефем-Ц-карбоновой кислоты , г) в М,1Я-диметилформамиде (2, мл), при 25 - ЗО С добавл ют 138 мг карбо ната кали и смесь перемешивают в течение нескольких минут„ К смеси добавл ют пивалоилоксиэтилйодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавл ют этилаце- татом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбоната натри и водой, сушат и концентрируют. Остаток хрома- тографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.

Аналогичным образом получают пива- лоилоксиэтиловые эфиры (ггабл. 1).

П р и м е р 5. Этоксикарбонилокси- этиловый эфир.

К раствору 7-f 2-(2-трет-бутокси- карбониламино- -тиазолил)-2-пентеноил- амино -3-цеФем- -карбоновой кислоты ( мг) в Н,М-диметилформэмиде (2, мл) при добавл ют карбонат кали (138 мг) и 150 мг 1-этоксикар- бонилоксиэтилбромида. После перемешивани в течение 36 мин смесь разбавл ют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натри , водой , сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий этоксикарбонил- оксиэтиловый эфир (191 мг)а Выход

64,1%.

Аналогичным образом получают эток- сикарбонилоксиэтиловые эфиры (табл.1).

П р и м е р 6. 5-Метил-2-оксо-1, - З-Диоксол-4-ен- -илметиловый эфир. Смесь (И)-2-(2-трет-бутокси- карбониламинотиазол-4-ил)-2-пентено- ил |-амино-3-цефем- -карбоновой кислоты ( мг) , карбоната кали (83 мг) и диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение kQ мин и смешивают с раствором 4-бромметил-5-метил-1 ,3-диоксол- -ен -2-она (102 мг) в диметилформамиде (1 мл). После перемешивани при 0°.С в течение 30 мин смесь разбавл ют водным раствором сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографировани на силикагеле и получают 5 метил-2-оксо-1,

3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир 7 -b-f(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонилами- HOIиазол-4-ил)-2-пентеноил1 амино-3- -цефем-4-карбоновой кислоты (83 мг) в виде бледно-желтого порошка.

П р и м е р 7« Циклогексилацеток- сиэтиловый эфир.

К раствору (2-трет-бутокси- карбониламино-4-тиазолил)-2-пентеноилaMHHoJ 3 цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в Н,Ы-диметилформамиде (2,4 мл) добавл ют 138 мг карбоната

растворе гидрокарбоната натри и экст рагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографировани на колонке из силикагел и получают пива- 5 лоилоксиметиловый эфир L(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил -ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (250 Mr). Последний раствор ют в ди- хлорметане, смешивают с раствором сол ной кислоты в этилацетате и концент рируют. Кристаллический остаток промы вают эфиром и получают гидрохлорид. П р и м е р 9« К суспензии Г2кали и 1-циклогексилацетоксиэтилйодид

(355 мг) при -10°С. После перемешива- 15 -(2-трет-бутокси-карбонилэминоти ани в течение 45 мин смесь разбавл ют зол-4-ил)-пент-2-еноил -амино-3 цеэтилацетатом , промывают соленой водой

и гидрокарбонатом натри и водой,сушат и концентрируют. После хроматографем-4-карбоновой кислоты (572 мг) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении (30°С) добавл ют раствор карбофировани остатка на силикагеле полу- 20 ната кали (329 мг) в диметилформами- гчают соответствующий циклогексилацеток- де (3 мл) и затем иодометилпивалат сиэтиловый эЛир (152 мг).(223 мл). После перемешивани в течеАналогичным образом получают цик- логексилоксиэтиловые эфиры (табл. 1).

ние 1 ч при этой же температуре смесь разбавл ют этилацетатом, промывают

. Q

растворе гидрокарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографировани на колонке из силикагел и получают пива- 5 лоилоксиметиловый эфир L(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил -ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (250 Mr). Последний раствор ют в ди- хлорметане, смешивают с раствором сол ной кислоты в этилацетате и концентрируют . Кристаллический остаток промывают эфиром и получают гидрохлорид. П р и м е р 9« К суспензии Г2

15 -(2-трет-бутокси-карбонилэминоти азол-4-ил )-пент-2-еноил -амино-3 цефем-4-карбоновой кислоты (572 мг) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении (30°С) добавл ют раствор карбоние 1 ч при этой же температуре смесь разбавл ют этилацетатом, промывают

П р и м е р 8. Кислые соли присое- 25 лед ной водой и водным раствором бидинени .

1. Трифторацетат. Раствор пивало- илоксиметилового эфира С(2)-2-(2- -трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- -ил)-2-пентеноил7 эмино-карбамоилок- симетил-3 цефем- -карбоновой кислоты (50 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют . Остаток разбавл ют водным раствором гидрокарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографировани на силикагеле и получают соответствующий свободный амин.Последний раствор ют в дихлорметане (4 мл), смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл), и концентрируют в вакууме Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейного эфира и получают трифторацетат пивалоилоксимети- лового эфира Г(2)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил) -2-пентеноил -амино 3 карба- моилоксиметил-3-цефем- -карбоновой кислоты (290 мг)„

2) Гидрохлорид. Раствор пивалоилок- симетилового эфира j(Z)-2-(2-TpeT- -бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)2- -пентеноилЗ-амино-З-цефем- -карбоновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют . Остаток раствор ют в водном

0

5

0

5

0

5

карбоната натри , сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0 г), использу смесь бензола и этилацетата (1:5) в качестве элюента, собирают и концентрируют фракцию, содержащую эфир.

Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают пивалоилоксиметил 7 (2-трет-бутоксикарбониламиноти- азол-А-ил)-пент-2-еноил1 амино-3 це- фем- -карбоксилат (485 мг), выход 68%.

ЯМР (CDClb) ч/млн 1,06 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,19 (С, 9Н); 1,52 (С, 9Н); 2,й (квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,3 (ДД, А часть АВХ, J 7 Гц, J 19,8 Гц, 1Н); 3,61 (дд, В часть АВХ, J k Гц, J 19,8 Гц, 1Н); 5,03 (д, J 5 Гц, 1Н); 5,83, 5,90 (АВ, J i,5 Гц, 2Н); 5,97 (дд, J 5 Гц, J 8 Гц, 1Н); 6,45 (т, J 8 Гц, 1Н); 6,58 (дд, X часть АВХ, J 4 Гц, J 7 Гц, 1Н); 6,73 (с. 1Н); 7, (д, J 8 Гц, 1Н); 8,94 (шс, 1Н).

Аналогичным образом получают соединени , физические константы которых приведены в табл. 1. Все соединени имеют радикал Re и амидогруппу в цис- положени х.

Предлагаемые соединени вл ютс промежуточными продуктами дл синтеза лекарственных препаратов дл орального введени , в отличие от известных препаратов, выпускаемых фирмами Bayer

715

и/или Glaxo, которые представл ют собой свободные кислоты, что дает возможность использовать их только в качестве инъекций. Кроме того, предлагаемые соединени , полученные из промежуточных продуктов, показывают высокое мочевыделение, высокий кров ной уровень, длительное содержание в крови и высокое интегральное значе- ние кров ного уровн в зависимости от продолжительности действи по сравнению с оральными цефалоспоринами, такими как цефуроксим (Великобритани ), SCE 21 Ik (Япони ) и Т-2588 и CS-807 (Япони ). Соединени , полученные из промежуточных продуктов показывают i великолепную in vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807 (7,8 мг/кг), что вл етс существенным преимуществом предлагаемых соединений по сравнению с известными.

Биологические испытани новых антибиотиков цефалоспоринового р да, полученных из предлагаемых соединений путем удалени защитных аминогрупп в тиазольно% кольце.

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором kQ% глюкозы и витаминами в течение одного дн вместо диеты. На следующий день крысам перорально ввод т суспензию амок- сицилина (соединени дл сравнени ) или один из эфиров (тестируемые соеди нени ) в водной 5% аварийной камеди с концентрацией 2 мг/мл, вводима доза составл ет 0 мг/кг дл каждого соединени , используемого либо в качестве сравнени , либо в качестве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ дл определени активности в плазме. Определение провод т методом посева на ага

ре , дл эфиров используют бактерии Escherichia coli и дл амоксицилина бактерии Micrococcus luteus.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Предлагаемые соединени в испытуемых дозах не про вл ют признаков токсичности и относ тс к категории малотоксичных соединений.

Таким образом, предлагаемые соединени вл ютс промежуточными соедине ни ми, позвол ющими синтезировать новые антибиотики цефалоспоринового р да, обладающие улучшенной антибакте .5

активностью и вводимые оральриальной но.

Claims

Формула изобретени

Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров (2-амино-4- -тиазолил)-алкеноиламино -3 цефем-4- -карбоновой кислоты формулы

сн

Rl

CONH О

X

COOFU

Rn риальной но. 0 5 0

5

0 40 IU 45

50

где RJ - защищенна трет-бутоксикарбо- нилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробензилиденом аминогруппа;

неразветвленный или разветвленный Сд-С -алкил, возможно замещенный метоксигруппой, С -Сд-циклоалкил, циклопен- тилметил, циклопропилметил, водород или хлор, метоксиме- тил, ацетоксиметил, карбомо- илоксиметил, 2-пропенилокси- метил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил,-1 ,3,-тиадиазол-5- -илтиометил, 2-амино-1,2, -тиазол 5 илтиометил, 1-(2- -гидроксиэтил)-тетразол 5 -илтиометил,1,2,3-тиадиа зол- 5 илтиометил или изопропок- симетил;

ацетоксиметил, ацетоксиэтил пивалоилоксиметил, пивало- илоксиэтил, 1 -(этоксикарбо- нилокси)-этил, 4-метил-2 ок- со-1,3 диоксил-5 енилметил, циклогексилацетоксиэтил; сера или X - -SO-, когда трет-бутоксикарбониламино, этил,

водород или хлор, R4- пивалоилоксиметил, отличающийс тем, что (2-замещенный амино)тиазол- - -ил-алкеноиламино -З-цефем-4-карбоно- вую кислоту формулы

R4 X RIV

R35

N

BiY сн

X

тгО

Яз соон

где R;, Rt, R и X имеют указанные значени , или ее реакционно-способнов про водное, подвергают этерифика- ции реагентом формулы Y-R, где R имеет указанные значени , Y - атом хлора, брома или йода, в инертном растворителе , таком, как диметилацета- мид, диметилформамид, в случае необпон

BOONI1

ПОИ

CHjS (1,2,

3-тиалиазол-5-ил )

ПСН

Этил

BOCNH

Этил

АЦЭ

Этил

BOCNH

Этил

ПОИ

8;

Этил

ПОЗ

BOCNH

Этил

ЭКЭ

ходимости в присутствии основани , такого как карбонат щелочного металла, этилгексаноат щелочного металла при температуре от до 0°С в течение 0, часов.

ЗЮО, 1786, 1,20 (с, 9Н); 1.5 (с. 9Ю ; 2,04 (д, 1 - 1725, 1678. 7 Гц, 3) , 3.42 (дд, Д из АВХ, J - S Гц, 1280, 1155 J - 9,9 Гц, IH); 3,61 (ДП, В из АВХ, J -3 Гц, J . 0,9 Гц, Ж); 5,02 (д, J -5 Гц, 1Н); 5,65 (с, 2Н); 5.91) (дд, J -5 Гц), J - 8 Гц, 1Н); 6,42-6,62 (м, 2Н); 6,69 (с, 1Н); 8,0 ( , J - 8 Гц, 1Н); 9,62 (шс, 1Н)

ЗМ5, 1787, 1,21 (с, 9Н); 1,51 (с, 9Ю; 2,02 (д, J- 1678, 1545, - 7 Гц, ЗН); 3,39 (4,13 (АВкв, J -1 Гц, 11552Н); 4,81, 5,05 (АВкв, J - 13,5 Гц, 2Н);

5,02 (д, J« 4,5 Гц, IH); 5,05 (с, 2Н);

5.87(с, 2Н); 5,91 (д , J - 45 Гц, J -8 ,5 Гц, IH); 6,52 (кв, J - 7 Гц, 1Н)}

6.73(с, 1Н); 7,90 (д, J - 8,5 Гц, 1Н)| 8,47 (шс, 1Н)

2975, 1795. 1,20 (с, 9Н); 1,50 (с. 9Н); 2,06 (n,J - 1730, 1680, - 7 Гц, ЗН); 3,54 (шс, 2Н); 3,96, i,8 1375, 1300, (АВкв, J - 13 Гц, 2Н); 5,03 (д, J - 1115, 995- 5 Гц, 1Н); 5,80 (с, 2Н) ; 5,86 (лд, J -5 Гц, J 8 Гц, Ж); 6,52 (KB, J - 7 Гц, 1Н); 6,72 (с, 1Н); 8,15 (д, J - 8 Гц, IH);

8.52(с, 1Н); 9,05 (шс, 1 н).

2960, 1785, 1,07 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н) ; 2,10

1670, 1540, (с, ЗН) , 2,45 (квинтет, J - 8 Гц, 2Н) ;

1285, 1156, 3,20-3,76 (м, 2Н), 4,99 (д, J - 5 Гц, IH);

5,82, 5,88 (Л8ка, J - 6 Гц, 2Н); 5,95 (дд,

J 5 Гц, .1-9 Гц, IH); 6,1)3 (т, J - . 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н. 1Н); 6,75 (с, Ж); 7,75 (n, J - 9 Гц, IH); 8,76 (шс.1Н)

о1,07 (т, J - 7,5 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н);

1.53(д, J - 6,0 Гц, ЗН); 2,0 {с, ЗН}; 2,li8 (каинтет, J - 7,5 Гц, 2/2Н); 2,50 (квинтет, J - 7,5 Гц, 2/2Н); 3,21-3,75 (м, 2Н); 4,94 (д, J - 45 Гц, I/2H); 499 (д, J - 4,5 Гц, I/2H); 5,79-6,02 (м, 1Н); 6,42 (т, J - 7,5 Гц, Ж); 6,1)9-6,61 (м,1Н); б,1 (с. Ж); 6,93 (KB, J - 6 Гц, 1/2Н); 6,99 (KB, J- 6 Гц, 1/2Н); 7,70 (д, J -8 ,5 Гц, I/2H); 7,74 (д, J 8,5 Гц, 1/2Н); 8,60 (шс, 1/2Н); 9.55 (шс, 1/2Я)

о1,06 (т, J - Гц, ЗН); 1,19 (с, 9Н)| 1,52

(с, 9Н); 2,1|1| (квинтет, J - 8 Гц, 2Н) ; 3,3 (ДД, Л из АВХ, J - 7 Гц, J - 19,8 Гц, 1Н); 3,61 (дд, В и Л8Х, J- Ь Гц, J -19 ,8 Гц, Ж); 5,03 (д, J - 5 Гц, 1H)j 5,83; 5,90 (АВкв, J 4,5 Гц, 2Н); 5.97 (дд, J - 5 Гц, J - 8 Гц, Ж); 6,45 (т,

J - 8 Гц, 1Н); 6,58 (дд, X из АВХ, J -4 Гц, J - 7 Гц, 1Н); 6,73 (с, 1Н);

7.88(д, J - 8 Гц, 1Н); 8,94 (шс, IH)

3186, 1802, Г,08 (т, J - 7.5 Гц, ЗН); 1,21 (с, 9Н)i 1720, 1670, 2,52 (квинтет, J - 7,5 Гц, 2Н); 3,28 455(дд, А из АВХ, J - 1,5 Гц, J - 19,8 Гц,

Ж); 3,82 (дд, В из АВХ, J - 6 Гц, J -19 ,8 Гц, Ж); 459 (дд., J - 1,5 Гц, J - 4,5 Гц, 1Н); 5,84, 5,96 (АВкв, J -7 Гц, 2Н); 6,23 (дд, J - 45 Гц, J -9 Гц, Ж); 6,38 (дд, X из ДВХ, J -1 ,5 Гц, J - 6 Гц, IH); 6,47 (т, J .

-7,5 Гц, Ж); 6,72 (с, Ж); 8,81 (ее, Ж); 8,94 (д, J - 9 Гц, 1Н)

1785, 1740, 1,08 Ст, J - 8 Гц, ЗН); 1,20 (с, 9Н);

1675, 1545, 1,53 (с, 9Н); 1.53 U,J - 5 Гц, ЗН);

II55, Ю70 2,25-2,65 (м, 2Н); 3,20-3,80 (м, 2Н) j 497; 5,02 (2Хд, J - 5 Гц, Ж); 5,95 (дл, J - 5 Гц, J - 9 Гц, Ж); 6,40 (т, J 8 Гц, Ж); 6,49-6,59 (м, Ж);

6.74(с, 1Н); 6,90 6,96 (2Хка, J . 7 Гц, 1Н); 7,40; 7.45 (2Х, д, J - 9 Гц, Ж)

2960, 1785, 1,07 (т, J- 7 Гц. ЗН); 1,30 (т, J . 1730, 1675, - 7 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н); 1,56 (д. J- 1370, 1290, - 5 Гц, ЗН); 2,30-2,66 (м, 2Н); 3,10- 10803,80 (м, 4,20 (KB, J - 7 Гц, 2Н);

4,34, 5,00 (2Xn, J - 5 Гц, Ж); 5,85;

5,95 (2 Хдв. д, J - 5 Гц, J - 9 Гц, 1Н)|

nzirzi

вогни

Зтип

ЛЛП

BOCNH

Этил

ЦОАЭ

BOCNH

Этил

С1

1IOM

13

BOCNII

Этил

ООН

Этил

СН,0 (изопропил )

ПОН

BOCNH

Этил

снао (2лрлпенил )

ПОИ

BOCNH

Этил

СН,0 (2-фтор- ПОИ этил)

BOCNH

Этил

СН.ОСОМе

ПОМ

1В

BOCNH

CH.OCONH,

АЦЭ

BOCNH

Этил

CH.OCONH,

ИПМ

Продолжение iaCn. I

08,3220,1818,

83,1725,1722,

70,1523,1288, 53

10,2930,1790,

755, 730,1680,

540,1290,1160, 075

395, 3180, 1802, 753, 179, 1668, 547, 52, 985

120, 2980, 1790, 750, 730, 1680, Ь50, 375, 1160

410,2960,1780,

/50,1720,1670,

540.1365,1150,

120,10Э5

410, 1785, 1750, 1725, 1675

3420, 1792, 1755, 1726, 1678, 1548, 1156

3570 ш, 3415, 3240 ш, 1790, 1752, 1730, 1679, 1546, 1159

3520, 3405, 1778, 1722, 1633, 1540, 1148, 1070

Не дано

6,43 (г. J -- 7 Гц, 1И), 6,46-6,63 (и,

I), 6,73 (с, Ж); 6,84; 6,90 (. J - 5 Гц, ПО; 7,72 ( , 1 9 Гц, 1М)

1,07 (т, I 7,5 Гц, ЗН); 1,52 (с, 9Н); 2,17 (С, 5Н); 2,96 (квиитег, J 7,5 Гц, ( 2Н); 3,40 (дд, А из АВХ, I 7.Гц, I

-19,0 Гц, 1Н), 3,62 ( д, В из АВХ,.1 -3 Гц, J - 19 Гц. 1Н), 4,97 (с, 2Н); 5,00 (д, J - 5,0 Гц, 1Н); 5,94 (дл, J -5 Гц, J - 9 Гц, 1Н); 6,43 (т, I

-7,5 Гц, 1Н); 6,56 (ад, X из АВХ, J

-3 Гц, J 7 Гц, IH); 6,74 (с, 1Н), 6,74 (n, J 9 Гц, 1Н); 8,7 (те. 111)

0,85-1,95 (м, 14н); 1,07 (,J - 8 Гц, 3 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н); 2,15-2,65 (м, 4Н); 3,20-3,80 (м, 2Н); 4,92; 5,00 (2Хд, J - 5 Гц, 1Н); 5,82, 5,95 (2Хд д, J - 5 Гц, J - 9 Гц, Ш); 6,43 (t, .1-8 Гц, IH), 6,48-6,58 (м, 1н); 6,73 (с, 1Н); 6,92, 6,98 (2Хкв, J 5 Гц, Н); 6,72; 7,74 (2Хд, J - 9 Гц, IH)

1,08 (т, J 7,5 Гц, ЗН); 1,22 (с, 9Н);

1.52(с, 94); 2,51 (квинтет, I - 7,5 Гц, 2М); 3,64, 3,93 (АВке, J 16,2 Гц, 2Н); 4,76 ( , J - 5 Гц, Ж); 5,89, 6,00 (АВке, J - 5,4 Гц,,2Н); 6,19 (дв.д, J 5 Гц,

J - 10 Гц, 1Н) , 6,1(8 (г, J - 7,5 Гц, IK); 6,73 (с, IH); 8,94 (д, J 10 Гц, 1Н); 8,96 (шс, 1Н)

1.07(т, J - 8 Гц, ЗН); 1,20 (с, 9Н);

1.53(с, 9Н); 2,45 (квинтет, ) 8 Гц, 2Н); 3,31 (с, ЗН); 3,53 (с, 2И); 4,28 (с, 2Н); 5,03 (д, J - 5 Гц, IH); 5,86 (с, 2Н); 5,90 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, 1Н); 6,43 (т, J - 8 Гц, 1Н); 6,73 (с, 1Н); 7,77 (д, J 9 Гц. 1Н); 8,53 (шн, 1Н)

1,0 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,15 (д, J -6 Гц, 6н); 1,22 (с, 9Н); 1,53 (с, 9Н); 2,46 {квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 3,60 (септет, J - 6 Гц, 1Н); 4,36 (с, 2Н); 5,05 (д, Т - 5 Гц, 1Н); 5,88 (с, 2Н); 5,90 (дд, J - 5 Гц, J 9 Гц, Ш); 6,45 (т, J 8 Гц, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,80 (д, J . 9 Гц, IH)

1.08(т, J 7 Гц ЗН); 1,23 (с, 9Н); 1,53 (с, ЭЙ); 2,27-2,60 (м, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 3,97 (м, 2Н); 4,36 (с, 2Н); 5,04 (д, J 5 Гц, 111); 5,13-5,33 (м, 2Н); 5,67-6,10 (м, 1(Н); 6,41 (г, J .

-7 Гц, IH); 6,73 (с, IH); 7,64 (д, J 8 Гц, 1Н)

1,07 IT, J . 8 Гц, ЗН); 1,22 (с, 9Н);

1.52(с, 9Н); 2,47 (дд, J - 8 (ц,J « « 8 Гц, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 3,68 (дв. т, J 2,5 Гц, J 30 Гц, 2Н); 5,1(2 (с, 2Н); 4,5i| (дв.т, J 4,5 Гц, 2Н) ; 5,04 (д, J 1|,5 Гц, IH); 5,87 (с, 2Н); 5,94 (дд, J - 4,5 Гц, Ш); 6,Vi (T,J .

-8 Гц, IH); 6,73 (с, 1Н); 7,81 (fl,j

-8 Гц, IH); 8,56 (UK, IH)

1,06 (т, J - 8 Гц, ЗН); 1,21 (с, 9Н);

1.53(с, 9Н); 2,05 (с, ЗН); 2,41( (квинтет , J - 8 Гц, 2Н); 3,36, 3,55 (Авка,

J 18 Гц, 2Н); 4,78, 5,07 (АВка, J

-13,5 Гц, 2Н); 5,02 (д, J . 5 Гц, 1Н); 5,86 (с, 2Н); 5,89 (дд. J 5 Гц, J

8 Гц, IH), 6,1(1 (т, .) - 8- Гц, III); 6,71 (с, 1Н); 7,82 (n, J - 8 Гц, 1Н); 8,78 (шс, 1Н)

1,06 (т, J - 7,5 Гц, ЗН); 1,46 (д, J

-6 Гц, ЗН); 1,51 (с, 9Н); 2,06 (с, ЗН); 2,45 (квинтет, J - 7,5 Гц, 2/2Н); 2,50 (квинтет, J 7,5 Гц. 2/2Н); 3,4( (шс, 2Н); 4,12-5,31 (м, 5Н); 5,63-5.92 (м, 1Н); 6,38 (т, J - 7,5 Гц, IH); 6,72 (с, 1Н); 6,89 (кв. J 6 Гц, 1/2Н); 7,04 (KB, J 6 Гц, I/2H); 7,76 (д, J 8 Гц, , 1Н)

1,07 (т, J 7,5 Гц, ЗН); 1,23 (с, 9Н); 1,54 (с, 9Н); 2,47 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,40, 3,56 (АВке, J 18 Гц, 2Н); 4,79, 5,07 (АВкв, J - 13,5 Гц, 2Н); 5,02 (д, J . 5 Гц, 1Н); 5,03 (с, 2Н); 5.В7 (с, 2Н); 5,90 (дд, J - 5 Гц, J . 8,5 Гц, IH); 6.41 (т, J- 7,5 Гц, Н); 6,76 (с, 1Н); 7,74 (д, J 8,5 Гц, 111); 9,П (с, 1Н)

Примечание АЦ- ацетил; АЦЭ - ацетоксиэтил, ЛОМ - эцетоксиметил БОК - трет-бутоксикэрбонил, ш - широкий, БОК - бензоипоксикарбонил; ЦОАЭ - «иклогексиламетоксиэтил, ХП5К - хлорпербензойнэ кислота; ДХМ - дихлорметан; ДНА - динетиладетамид; ДМФ - диметилформамид; ДОЛ - 1-метил-2-оксо-1,3-диок- сол-5-илметил; ЭКЭ - этоксикарбонилоксиэтил; ПОЗ - лиаапоилоксиэтмл; Не - метил; ТФА - трифтор- уксусна кислота.

Примечание. R( - аминогруппа, R - пивало- илоксиметил (после перорально- го введени мышам).

Таблица 2