NL8600804A - Alkeenamidocefalosporineesters, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. - Google Patents

Description

* ' i B Br/Se/Shionogi 199 "Alkeenamidocefalosporineesters, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze bevatten.

-1-

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutisch aanvaardbare 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-alkenoyl-amino7-3-cefem-4-carbonzuur-esters, die beantwoorden aan de formule 1, waarin R amino of gemaskeerd amino is, 5 R recht, vertakt of cyclisch alkyl is, dat eventueel door alkoxy is gesubstitueerd, R2 waterstof of een substituent op de plaats 3 van de cefalosporine is, R3 een farmaceutisch aanvaardbare ester- 10 rest is en X zwavel of sulfinyl is.

De variabele resten in de formule 1 worden onderstaand toegelicht.

De amino maskerende rest in het gemaskeerde 15 amino R kan een C.j_g alkanoyl of gesubstitueerd alkanoyl (b.v. formyl, acetyl, chlooracety1, trifluoracetyl), C7-2O aralky1 gesubstitueerd aralkyl (bijvoorbeeld benzyl, difenylmethyl, trityl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl) , gesubstitueerd C-j_g alkyl (b.v. trichloor-20 methyl, trichloorethyl, tetrahydropyranyl), gesubstitueerd arylthio, C^_g alkylideen of gesubstitueerd alkylideen ^aralkylideen of gesubstitueerd aralkylideen (b.v. benzylideeri, nitrobenzylideen) , acyl /^2-1 r' * - * ' λ. * * , β ia? ··;- -* • T ' * -2- of gesubstitueerd alkoxycarbonyl (waarin het alkylgedeelte methyl, ethyl, propyl, cyclopropylethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, trichloorethyl, pyridylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl kan zijn), Cg_15 5 aralkoxycarbonyl of gesubstitueerd aralkoxycarbonyl (waarin het aralkylgedeelte benzyl, difenylmethyl, nitro- benzyl kan zijn), van tweebasisch zuur afgeleid acyl en dergelijkj[, trialkylsilyl, trialkylstannyl, een zuuradditiezout rest bestaande uit een aminogroep en 10 een zuurmolecuul en dergelijke zijn, zoals op dit gebied algemeen bekend is. Èén of twee van de maskerende groepen kunnen met de aminogroep worden verenigd.

Het alkyl R kan bij voorkeur recht, vertakt of cyclisch C.j_g (in het bijzonder C^_^) alkylzijn, 15 dat eventueel door C,j_g alkoxy is gesubstitueerd.

Bij voorkeur is R** methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, tert.butyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl en methoxymethyl.

De substituent op de plaats 3 van de cefalo-20 sporinen R2 kan een algemeen bekende substituent op de plaats 3 van cefalosporinen zijn, bijvoorbeeld hydroxy, alkanoyloxy, halogeen, alkoxy, C,j_g alkylthio, C1-5 alkenylthio, alkyl, C^_5 alkenyl, een via thio gebonden heterocyclische rest met 1-4 hetero atomen 25 gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel (in het bijzonder triazolylthio, tetrazolylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio die elk gesubstitueerd kunnen zijn, bijvoorbeeld door alkyl, alkoxy, gesubstitueerd methyl), gesubstitueerd methyl en dergelijke.De substituent 30 in het gesubstitueerde methyl kan daarbij bij voorkeur pyridinium, gesubstitueerd pyridinium, halogeen, hydroxy, C^^alkoxy, C^^acyloxy, alkylthio, C c halogeenalkylthio, C cyaanalkylthio, een via thio 1“b 1-5 35 gebonden heterocyclische rest en dergelijke, zoals boven- q Λ C\ o \ k * $ -3- staand vermeld, zijn. De substituent en het gesubstitueerde alkyl en dergelijke kan bij voorkeur hydroxy, halogeen, dimethylamino, carboxy, carbamoyl, enz. zijn. Bij voorkeur is R2 waterstof, halogeen, methoxymethyl, 5 propoxymethyl, isopropoxymethyl, propenyloxymethyl, fluorethoxymethyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, 1.2.3- thiadiazool-5-ylthiomethyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-ylthiomethyl, 2-amino-1,3,4-thiadiazool- 5-yl-thiomethyl of 1(2-hydroxyethyl)tetrazool-5- 10 ylthiomethyl.

De farmaceutisch aanvaardbare ester rest R3 kan een rest zijn , waarbij een sterke antibacteriele werkzaamheid bij enterale of parenterale toediening tot uiting komt. Bij voorkeur kan R3 een esterrest met 15 2 tot 15 koolstofatomen, in het bijzonder een gesubstitueer de alkylester, bijvoorbeeld een recht, vertakte, cyclische of ten dele cyclische alkanoyloxyalkylester (b.v. acetoxymethylester, acetoxyethylester, pivaloyloxymethyl-ester, pivaloyloxyethylester, cyclohexaanacetoxyethyl-20 ester) of alkoxyformyloxyalkylester (b.v. ethoxycarbonyl- oxyethylester), alkoxyalkylester, 2-oxacycloalkylester, 2-OXO-1,3-dioxolylmethylester (b.v. 4-methyl-2-oxo- 1.3- dioxool-5-ylmethylester) of overeenkomstige 1-geoxygeneerde alkylesters; gesubstitueerde aralkyl- 25 ester (b.v. fenacylester, ftalidylester); arylester (b.v. fenylester, tolylester, xylylester, indanylester) en dergelijke zijn.

Enkele van de vrije zuren van de verbinding met de formule 1 en verwante verbindingen zijn geclaimd 30 in de Japanse octrooiaanvrage Kokai 57-93982, enz., maar geen van de farmaceutisch aanvaardbare esters is beschreven. De uitvinders vonden een uitmuntende beschikbaarheid bij orale toediening van de esters hetgeen tot deze uitvinding leidde.

35 De verbindingen met de formule 1 zijn anti- Λ o Λ ft * ·.; v V i ij *? V % -4- bacteriele middelen tegen aerobe en anaerobe bacteriën en zijn bruikbaar als een oraal geneesmiddel. Bijzonder karakteristieke eigenschappen van de verbindingen met de formule 1 zijn antibacteriele werkzaamheid tegen 5 Grampositieve en Gram-negatieve bacteriën, opmerkelijke orale beschikbaarheid, excretie, verdeling enz.

Voor het voorkomen of het behandelen van infecties bij mensen wordt de verbinding met de formule 1 volgens een gebruikelijke methode tot een preparaat verwerkt 10 en gewoonlijk toegediend in een dagelijkse dosis van 0,1 tot 6 gram (injectie) , 0,05 tot 5 g (oraal preparaat) of 0,01 tot 100 mg (topicaal preparaat of suppositorium). Het preparaat kan diverse toevoegsels, andere antibacteriele middelen en dergelijke bevatten. Verder kan de 15 verbinding met de formule 1 als uitgangsmateriaal worden gebruikt voor de bereiding van andere bacteriele middelen of als een materiaal voor het onderzoek van de 'gevoeligheid van bacteriën. De verbinding met de formule 1 met een maskerende groep is eveneens van nut als tussenprodukt 20 voor de bereiding van de antibacteriele verbinding met de formule 1.

Beide geometrische isomeren met betrekking tot de dubbele binding in de zijketen op de plaats 7 zijn antibacteriele middelen, maar hiervan is het isomeer 25 met de amidobinding en de rest R op de cis-plaats het meest werkzame antibacteriele middel. Het transisomeer is eveneens bruikbaar als uitgangsmateriaal voor het bereiden van het cis-isomeer.

Van de verbindingen met de formule 1 30 verdienen op grond van de orale beschikbaarheid de voorkeur: verbinding met methyl, ethyl, propyl, i isopropyl, of cyclopropyl als R , pivaloyloxymethyl, of acetoxymethyl als R3, en propenyloxymethyl, fluorethoxy-methyl, methoxymethyl, isopropoxymethyl, carbamoyloxy-35 methyl, waterstof of chloor als R2.

5 ï f. Λ Λ Λ Λ v .,· y y <q y Λ » -5-

Specifieke voorbeelden van verbindingen, die de voorkeur verdienen, zijn o.a.: 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl-aminol/-3-(2-propenyl)oxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-5 pivaloyloxymethylester, 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl-amino7-3-(2-fluorethyl)oxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur pivaloyloxymethylester, 7beta/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoy1-10 amino/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyl- oxymethylester, 7beta-/2-.(2-araino-4-thiazolyl) -2-pentenoyl-aminQ/-3-isopropoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyl-oxymethylester, 15 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl- aminq/-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-piva-loyloxymethylester, 7beta-/2-{2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl-aminq/-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester, 20 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-butenoyl- amino7-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyl-oxymethylester, 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl-amino/-3-cefem-4-carbonzuur-acetoxymethylester, 25 7beta-/"2-(2-amino-4-thiazlyl)-2-butenoyl- amino/-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester, 7beta-/2- (2-amino-4-thiazolyl)-3-cyclo-propyl-2-propenoylamino7-3-cefem--4-carbonzuur-pivaloy loxymethy le ster, 30 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl- amino7*-3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloy loxymethy 1-ester, 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-4-methyl-2-pentenoylamin97-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethyl-35 ester, > ' .-·· -1 ... λ - ' . · * -* · > -V J -i -6- 7beta-Z2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hexenoyl-aminq/-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester, 7beta(2-amino-4-thiazolyl)-3-cyclo-pentyl-2-propenoylamino7-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxy-5 methylester en 7beta-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyl-arainoy-3-(1,2,3-thiadiazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem -4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester.

De verbinding met de formule 1 met een mas-10 kerende groep is eveneens bruikbaar als tussenprodukt voor de bereiding van de antibacteriele verbinding met de formule 1.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen als volgt worden bereid. Het maskeren van een 15 funktionele groep (b.v. amino, hydroxy) in verbindingen met de formule 1 en het verwijderen van de maskerende groep kan in het algemeen op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd volgens een methode, die in diverse literatuurplaatsen, met inbegrip van octrooipublikaties 20 is beschreven.

1) Amidering.

Het amine met de formule 2 of een reaktief derivaat daarvan wordt op gebruikelijke wijze omgezet met een earbonzuur met de formule 3 of een reaktief 25 derivaat daarvan onder vorming van de beoogde verbinding met de formule 1 of derivaten daarvan, zoals aangegeven met reaktieschema van de figuur.

Van een typisch reaktief derivaat van het amine toet de formule 2 is de 7-aminogroep geaktiveerd 30 door silyMb.v. trimethylsilyl, methoxydimethylsilyl, t.butyldimethylsilyl), stannyl (b.v. trimethylstannyl), alkyleen (als onderdeel van enamino van het amino met (b.v. aldehyd, aceton, acetylaceton, acetylazijnzuurester, acetylacetonitrile, acetylaceetanilide, cyclopentaandion, 35 acetylbutyrolacton), alkylideen (b.v. 1-halogeenalkylideen,

C Λ Λ ^ A

.J ij) V \J 'V

£ * -7- 1-halogeenaralkylideen, 1-alkoxyalkylideen, 1-alkoxy-aralkylideen, 1-alkoxy-1-fenoxyalkylideen, alkylideen, aralkylideen), een zuur (als een zout van het amino met b.v. een anorganisch zuur, carbonzuur, sulfonzuur), 5 gemakkelijk te verwijderen acyl (b.v. alkanoyl) en dergelijke en waardoor andere funkties van het molecuul worden gemaskeerd.

Het carbonzuur met de formule 3 wordt gebruikt bij aanwezigheid van een condensatiereagens 10 /carbodiimide (b.v. Ν,Ν'-diethylcarbodiimide, ΓΓ,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide), carbonyIverbinding (b.v. carbonyldiimidazool), isoxazoliniumzout, acy1aminover-binding(b.v. 2-ethoxy-1-ethoxycarbony1-1,2-dihydrochino-line), en dergelijkeJ?.

15 Het reaktieve derivaat omvat zuuranhydride ^b.v. symmetrisch anhydride, gemengd anhydride /met een anorganisch zuur ( b.v. fosforzuur, zwavelzuur, koolzuurhalfester), organisch zuur (b.v. alkaanzuur, aralkaanzuur, sulfon-zuur)_7, intramoleculair zuuranhydride (b.v. isocyanaat, 20 keteen ), zuurhalogenide (d.i. een gemengd anhydride van het zuur met waterstofhalogenide)J, zuurhalogenide, reaktieve ester /ënolester(b.v. vinylester, iso-propenylester), arylester (b.v. fenylester, halogeen-fenylester, nitrofenylester), heterocyclische ester 2 (b.v. pyridylester, 1-hydroxybenzotriazolylester), ester met N-hydroxyverbinding, diacylhydroxylamineester (ester met b.v. N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyftaal-imide), thiolester (b.v. aralkylthiolester, heterocyclische thiolester ) en dergelijke J, reaktief 30 amide C b.v. aromatisch amide (b.v. amide met imidazool, triazool, 2-ethoxy-1,2-dihydrochinoline), diacylanilide7, en dergelijke.

Het met de reaktieve derivaten te gebruiken zuurbindende middel omvat een anorganische base (b.v. oxide,hydroxide, 35 carbonaat, waterstofcarbonaat en dergelijke van alkali- 3 j 0 5 3 0 4 ¥ * -8- metaal, aardalkalimetaal ), organische base (b.v. tertiair amine, aromatische base), oxiran (b.v.epoxy-alkaan, aryl-epoxyalkaan), pyridiniumzout (b.v.tri-pyridiniumtriazine trichloride), adsorptiemiddel 5 (b.v. Celite), en dergelijke.

2) Invoering van de substituent op de plaats 3.

De verbinding met de formule 1 maar met op de plaatsen 3 een gesubstitueerd methyl als af te splitsen groep wordt behandeld met een hetero-10 aromatisch thiol, aromatische base of reaktief derivaat daarvan onder vorming van de beoogde verbinding met de formule 1. Halogeen, sulfonyloxy, alkanoyloxy, dihalogeenacetoxy, trihalogeenacetoxy en der gelijke zijn typische voorbeelden van af te splitsen resten.

15 Een alkalimetaal2out, ammoniumzout, carbonzuurester en dergelijke zijn typische voorbeelden van reaktieve derivaten van het thiol. De reaktie verloopt bij 0° C tot 60°C zelfs in een watervrij of waterhoudend oplosmiddel.

20 Deze reaktie wordt begunstigd.door een dehydratatie- middel, fosforylchloriden, thiocyanaten en dergelijke.

De verbinding met deformule 1 met alkanoyl-oxymethyl of carbamoyloxymethyl op de plaats 3 wordt bereid uit de verbinding met de formule 1 met hydroxy-25 methyl op de plaats 3 en gemaskeerd carboxy op de ► plaats 4 door behandeling met een reaktief derivaat van een alkaanzuur of N-gemaskeerd carbaminezuur, hetgeen, indien vereist, gevolgd wordt door verwijdering van de maskerende groep in het stadium waarin de 30 betreffende groep in de beoogde verbinding kan achterblijven.

Een verbinding met de formule 1, waarin op de plaats 3 niet een koolstofatoom is gebonden, kan worden bereid door omzetting van de 3-(-hydroxy- of 35 oxo)-verbinding (indien vereist na aktivering door acylering,

i“j -.*4 ^ .-¾. T

Zi & j ; i Δ * ** j £ -9- halogenering en dergelijke) met een nucleofielreagens, enz, onder vorming van een verbinding, die op de plaats 3 gesubstitueerd is door een nucleofiele groep; of door een afsplitsingsreaktie van 3-(hydroxy-, acyloxy-5 of halogeen-)cefam verbinding onder invloed van warmte of met een base; redüktie van een 3-(acyloxy- of halogeen)-3-cefemverbinding onder vorming van een op de plaats 3 niet gesubstitueerde verbinding; en dergelijke, alle volgens een gangbare methode.

10 3) Isomerisatie van de zijketen op de plaats 7.

Elk geometrisch isomeer van de verbinding met de formule 1 kan in het andere worden omgezet.

15 Deze reaktie vindt plaats onder invloed van zuur., base of licht. Het genoemde zuur omvat daarbij een anorganisch zuur (b.v. zoutzuur, zwavelzuur, fosfor-zuur), carbonzuur (b.v. mierezuur, trifluorazijnzuur), sulf onzuur (b.v. methaansulfonzuur, benzeensulfon-20 zuur), enz.; de genoemde base omvat een anorganische base (b.v. natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat kaliumcarbonaat ), sterke organische basen (b.v. tri-ethylamine, kaiium-tert.butanolaat, DBü), enz.

25 4) Verestering van carboxy.

Een carboxygroep op de plaats 4 kan volgens een bekende methode worden veresterd, bijvoorbeeld a) Een omzetting met een alkalimetaalzout van het carbon-30 zuur met een halogenide, sulfonaat en dergelijke van de esterrest bij aanwezigheid van een zuurbindend middel.

b) Een omzetting van het carbonzuur of reaktief derivaat daarvan met een alcohol met de esterrest bij aanwezigheid van een condensatiemiddel. c) Een omzetting van het car- 35 bonzuur met een diazoverbinding met de esterrest.

' -Λ K

' *· - * .

*··-.- · *> ë - i i ψ ' - -10- 5) Invoering van een amino-maskerende groep.

Indien de verbinding met deformule 1 amino in het molecuul bezit, kan het amino worden 5 gemaskeerd onder toepassing vai-bijvoorbeeld als volgt: a) een alkoxycarbonyl-, aralkoxycarbonyl-, alkanoyl-groep, enz. wordt ingevoerd door omzetting met 1 tot 5 molequivalenten halogenide, symmetrisch anhydride of gemengd anhydride van deze groepen bij aanwezig- 10 heid van een zuurbindend middel bij -30 tot 50°C.

b) een alkoxycarbonyl-, aralkoxycarbonyl-, alkanoyl-, arylsulfenyl-, aralkyl-, trialkylsilyl-, trialkyl-stannylgroep, enz. wordt ingevoerd door omzetting met 1-5 molequivalenten van het halogenide van de 15 groep bij aanwezigheid van 1 tot 10 molequivalenten van een zuurbindend middel in een oplosmiddel in verloop van 1 tot 10 uren bij -30 tot 100°C; c) een tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranylgroep, enz., wordt ingevoerd door omzetting met dihydroy- 20 pyran, dihydrofuran, enz., in een oplosmiddel in verloop van 1 tot 10 uren; d) een trialkylsilyl-groep wordt ingevoerd door omzetting met een derivaat van disilazaan, aceetamide en dergelijke (b.v. hexamethyldisilazaan, bistrimethylsilylaceet-2Si amide) op gebruikelijke wijze.

6) Verwijdering van de maskerende groep van gemaskeerd amino als R.

30 Een gemaskeerde aminogroep in de verbin ding met de formule 1 kan van de maskerende groep worden bevrijd bijvoorbeeld volgens de volgende ge -bruikelijke methoden: a) een alkoxycarbonylgroep (b.v. tert.butoxycarbonyl) kan worden verwijderd door 35.· omzetting met een zuur, b.v. een sterk zuur (b.v. tri- A * ff) ^ ··'. - ** V C J “tf ________________________ -11- fluorazijnzuur, trifluormethaansulfonzuur) of Lewis zuur (b.v. aluminiumchloride, tinchloride, titaancRloride, zinkchloride) indien vereist bij aanwezigheid van een kationenbindend middel (b.v. anisool, benzeenthiol); 5 b) een aralkoxycarbonylgroep (b.v. carbobenzoxy, methylcarbobenzoxy, difenylmethoxycarbonyl) of soortgelijke aminomaskerende groep kan worden verwijderd door omzetting met een Lewis zuur en een kationen bindend middel, zoals bovenvermeld; c) een kleine alkanoylgroep 10 (b.v. formyl, acetyl, chlooracetyl), een groep, die een Schiffse base vormt, d.w.z. een tweewaardige koolwaterstofrest (b.v. ethylideen, propylideen, benzylideen, gesubstitueerd benzylideen), aralkyl-(b.v. trityl, gesubstitueerd trityl), arylthio 15 (b.v. fenylsulfenyl), tetrahydropyranyl, silyl of stannyl (b.v. trimethylstannyl, trimethylsilyl) en dergelijke worden verwijderd door omzetting met zuur (b.v. zoutzuur, zwavelzuur, methaansulfonzuur); en d) enkele maskerende groepen vereisen een specifieke 20 methode voor de verwijdering (b.v. de omzetting met thioureum of N-alkyldithbcarbamaat voor halogeenacetyl, met hydrazine voor een van een tweebasisch zuur afgeleid acyl en fosforpentachloride en alkanol voor amide).

25 7) Sulfoxide vorming

Sen verbinding met deformule 1 met een sulfidegroep wordt bijvoorbeeld geoxideerd volgens de volgende gangbare methoden. In het geval dat het uitgangs-30 materiaal een dubbele binding op de plaats 2 bezit, migreert deze naar de plaats 3. a) Perzuur (een technisch verkrijgbaar anorganisch perzuur, percarbonzuur, persul-fonzuur, enz.); b) ozon; c) waterstofperoxide; en d) peroxide (b.v. boorperoxide, nikkelperoxide, natrium-35 peroxide, ureumperoxide) bij voorkeur in een inert oplos- ^ Λ - Λ ' . v v' : j ~ï ? · af* -12- middel (b.v. halogeenkoolwaterstof, ester, water) onder vorming van het overeenkomstige sulfoxide met de formule 1. Deze reakties kunnen worden versneld met (bijvoorbeeld fosforzuur, polyfosforzuur, fosfor-5 zuurmonoester, alkaanzuur, zure zouten van een atoom van groep VII van het periodieke systeem, b.v.wolframaten). De omzetting wordt bij voorkeur gedurende 1 tot 20 uren uitgevoerd met 1 tot 2 molequivalenten van een oxidatiemiddel bij 0 tot 35°C.

10 8) Reduktie van het sulfoxide

Indien de verbinding met de formule 1 in hetnolecuul sulfinyl bezit (b.v. indien X SO is), 15 kan dit volgens een gangbare methode worden gereduceerd onder vorming van een overeenkomstige sulfide met de formule 1, bijvoorbeeld met 2 tot 5 molequivalenten van een reduktiemiddel (b.v. driewaardige fosforverbinding, stannozout, jodide) in een inert oplosmiddel (b.v. di-20 methylformamide, dichloormethaan, dioxaan) in verloop van 2 tot 50 uren bij -20 tot 50°C.

9) Reaktie-omstandigheden 25 De omzettingen 1) tot 8) worden gewoonlijk in verloop van 10 minuten tot 10 uren bij -30eC tot 100°C (bij voorkeur bij -20°C tot 50°C) uitgevoerd in een oplos middel indien droge omstandigheden vereist zijn. Andere gebruikelijke omstandigheden kunnen voor de omzettingen 30 worden toegepast.

Het typische oplosmiddel voor de omzetting kan een koolwaterstof (b.v. pentaan, hexaan, octaan, benzeen, tolueen, xyleen), halogeenkoolwaterstof (b.v. dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, 35 dichloorethaan, trichloorethaan, chloorbenzeen), ether <5 “ï Λ f, 3 Pi ' vjvvgyi * VS?·· * -13- (b.v. diethylether, methylisobutylether, dioxaan, tetrahydrofuran), keton (bijvoorbeeld aceton, methyl-ethylketon, cyclohexanon), ester (b.v. ethylacetaat, isobutylacetaat, methylbenzoaat), nitrokoolwaterstof 5 (b.v. nitromethaan, nitrobenzeen), nitrile (b.v.

acetonitrile, benzonitrile), amide (b.v. formamide, aceetamide, dimethylformamide, dimethylaceetamide, hexamethylfosforzuurtriamide) , sulfoxide (b.v. dimethylsulfoxide), carbonzuur (b.v. mierezuur, azijn-10 zuur, propionzuur), organische base (b.v. diethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, collidine, chinoline), alcohol (b.v. methanol, ethanol, propanol, hexanol, octanol, benzylalcohol), water of ander technisch oplosmiddel of mengsel van twee of meer 15 hiervan zijn.

10) Opwerken

De beoogde produkten worden uit het reaktie-20 mengsel gewonnen door verwijdering van verontreiniging (b.v. niet-omgezette uitgangsmaterialen, nevenprodukten, oplosmiddelen) volgens een gebruikelijke methode (b.v. extractie, verdamping, wassen, concentreren, precipitatie, filtratie, drogen) en door een combinatie van gebruike-25 lijke zuiveringsbehandelingen (b.v. adsorptie, elutie, destillatie, precipitatie, scheiding, chromatograferen).

11) Voorbeelden 30 De volgende voorbeelden lichten de uit voeringsvorm van deze uitvinding toe. De fysische konstanten van de produkten zijn opgesomd in de tabellen.

-1

In de tabellen geeft IR de cm waarden aan en geeft NMR de deltawaarden in dpm en J waarden voor de koppelings-35 konstanten in Hz-waarden aan.

^ * v u - Λ I* * x -14-

In Tabellen A en B bezitten alle verbin- dingen de R - en amidogroepen op de cis-plaatsen.

In de voorbeelden geven "delen" gewichts-delen van als uitgangsmateriaal gebruikte beta-lactamen 5 aan en geeft "molequivalent" het aantal mol betrokken op het als uitgangsmateriaal gebruikte beta-lactam aan.

Het opwerken bij de voorbeelden wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd ( indien vereist na toevoeging van een oplosmiddel, bijvoorbeeld water, 10 zuur, dichloormethaan) en wordt de afgescheiden organische laag met water gewassen, gedroogd en in vacuo gedestilleerd onder vorming van een residu dat op gebruikelijke wijze kan worden gezuiverd (b.v. door chromatograferen over kiezelgel, kristallisatie, precipitatie).

15

Voorbeeld I

Een 7-beta-aminoverbinding met de formule 2 (1 equivalent) wordt behandeld met een met de 7beta-zijketen overeenkomend carbonzuur met de formule 3 of 20 reaktief derivaat daarvan onder vorming van het overeenkomstige amide met de formule 1, bijvoorbeeld door een acylering, zoals aangegeven in de bijgaande figuur en onderstaand wordt toegelicht: 25 1) Een mengsel van dichloormethaan (30 volume- delen), cyanuurzuurchloride (1,1 equivalenten), pyridine (4 equivalenten) en carbonzuur met de formule 3 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 5 minuten tot 2 uren bij -30°C tot 10°C geroerd.

30 2) Een mengsel van dichloormethaan (3 volume- delen), fosforoxychloride (1,1 equivalenten), triethyl-amine (1,5 equivalenten) en carbonzuur met de formule 3 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 20 minuten tot 2 uren bij -10°C tot 10°C geroerd.

35 3) Een mengsel van chloroform (3 volumedelen) 85 ö 0 3 0 4 -15- tolueend volumedeel), picoline (2 equivalenten), oxalylchloride (1 equivalent) en carbonzuur met de formule 3 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 10 minuten tot 2 uren bij -50 °C tot 10°C geroerd.

5 4) Bij een oplossing van 2(2-t.butoxycarbonyl-

aminothiazool-4-yl)-2-penteenzuur (149 mg)/ triethyl-amine (83 microliter) in dichloormethaan (5 ml) wordt methaansulfonylchloride ( 0,04ml) bij -60°C

gevoegd. Nadat gedurende 2 uren bij dezelfde temperatuur 10 is geroerd, wordt druppelsgewijs een oplossing van 7beta-amino-3-cefem-4-carbonzuur-1-acetoxyethylester (161 mg) en N-methylmorfoline (0,132 ml) in dichloormethaan bij het reaktiemengsel gevoegd. Het mengsel wordt 3 uren bij -60 tot -10°C geroerd, met zoutzuur 15 verdund en gescheiden voor het verkrijgen van de organische laag, de organische laag wordt met water gewassen, gedroogd en door kolomchromatografie gezuiverd hetgeen 7beta-/.(Z) -2-(2-tert.butoxycarbonylaminothiazool- 4-yl)-2-pentenoyl7amino-3-cefem-4-carbonzuur-1-acetoxy-20 ethylester (470 mg) levert.

5) Op een zelfde wijze als bovenstaand onder 1) tot 4) worden de onderstaand in tabel B vermelde verbindingen bereid.

25 Voorbeeld II (Verwijdering van de maskerende groep van amino).

1) Bij een oplossing van een tert.butoxycarbo- nylaminoverbinding van Tabel B in dichloormethaan (0,3 tot 3 delen) worden trifluorazijnzuur (0,3 tot 3 delen) 30 en anisool (0,5 tot 5 delen) gevoegd. Het mengsel wordt gedurende 10 minuten tot 3 uren bij -10 tot 40°C geroerd. Het reaktiemengsel wordt geconcentreerd om oplosmiddel en reagentia te verwijderen en het verkregen residu wordt met benzeen of ether gewassen voor het verkrijgen van de 35 overeenkomstige aminoverbinding in tabel A. Opbrengst:70 8300304 -16- tot 80%.

2) Bij een oplossing van een chlooraceetamido-verbinding in Tabel B in een mengsel van tetrahydrofuran (15 delen) en methanol (15 delen) worden thioureum of 5 N-methyldithiocarbamaatester (4 equivalenten) en natrium-acetaat (2 equivalenten) gevoegd en het mengsel wordt gedurende een nacht op kamertemperatuur gehouden. Het mengsel wordt geconcentreerd, met ethylacetaat verdund, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd voor 10 het verkrijgen van de overeenkomstige aminoverbinding in Tabel A.

3) Bij een oplossing van een formamido- of Schiffse base-verbinding van tabel B in mierezuur, azijnzuur of ethanol (10 delen) wordt 1 tot 3N-zout - 15 zuur (0,1 tot 3 delen) gevoegd en het mengsel wordt gedurende 1 tot 3 uren bij kamertemperatuur geroerd.

Het reaktiemengsel wordt geconcentreerd, met dichloor-methaan verdund, met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en met water gewassen, gedroogd en geconcen-20 treerd, hetgeen de overeenkomstige aminoverbinding in tabel A levert.

4) Bij een oplossing van een formylamino-, tert.butoxycarbonylamino-, of benzyloxycarbonylamino-verbinding van tabel B in dichloormethaan (5 tot 9 delen) 25 worden anisool (2 tot 8 delen) en aluminiumchloride, titaantetrachloride of tintetrachloride (1 tot 3 equivalenten) gevoegd en het mengsel wordt gedurende 10 minuten tot 24 uren bij -35 tot 10°C geroerd. Het reaktiemengsel wordt met verdund zoutzuur geextraheerd. De extractoplos-30 sing wordt door een kolom met adsorptiemiddel geleid voor het verwijderen van zouten en het eluaat wordt geconcentreerd, hetgeen de overeenkomstige aminoverbinding in tabel A levert.

5) Een oplossing van 7beta-/*(Z)-2-(2-tert.butoxy-35 carbonylaminothiazool-4-yl)-2-butenoyl7amino-3-carbamoyl- 3300304 _______ _________..Jmw*· -17-.

oxymethyl-3-cefeiti-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester (160 mg) in trifluorazijnzuur (2 ml) wordt gedurende 120 minuten bij kamertemperatuur geroerd en geconcentreerd. Bij het verkregen residu wordt natriumwaterstofcarbonaat 5 in water gevoegd, waarna met ethylacetaat wordt geëxtraheerd. De extractoplossing wordt door chromatograferen aan kiezelgel gezuiverd, hetgeen 7beta-/”(Z)-2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-butenoyl7amino-3-carbamoyloxymethyl3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester (75 mg) levert.

10 6) Op een zelfde wijze als bovenstaand onder 1) tot 5) worden aminoverbindingen van tabel A gesynthetiseerd uit de overeenkomstige gemaskeerde aminoverbindingen.

Voorbeeld III (verestering) 15 (pivaloyloxymethylester) 1) Bij een oplossing van een kaliumzout van een carbonzuur in N,N-dimethylformamide (2 tot 5 delen) wordt bij -50°C tot kamertemperatuur joodmethylpivalaat (1 tot 2 2) equivalenten) gevoegd. Na 15 minuten tot 2 uren roeren wordt het mengsel met ethylacetaat verdund, met ijswater en een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt uit ethylacetaat gekristalliseerd, hetgeen de pivaloyloxy-25 methylester levert. Deze pivaloyloxymethylester (250 mg) maïszetmeel (150 mg) en magnesiumstearaat (5 mg) worden op een gebruikelijke wijze gemengd, gegranuleerd en ingekapseld. Deze kapsule (2 of 3 kapsules) wordt oraal drie maal per dag toegediend voor het behandelen van een 30 patient, die aan een door Escherichia coli veroorzaakte infektie lijdt.

Op een zelfde wijze worden de in tabel B opgesomde pivaloyloxymethylverbindingen bereid.

(acetoxymethylester) 35 2) In plaats van het bovenstaand onder 1) toege- 35 C C! i -18- paste joodmethylpivalaat wordt onder dezelfde omstandigheden broommethylacetaat gebruikt voor het verkrijgen van de overeenkomstige acetoxyethylester.

Op een zelfde wijze worden de in tabel B 5 vermelde acetoxymethylverbindingen bereid.

(acetoxyethylester) 3) In plaats van het bovenstaand onder 1) gebruikte joodmethylpivalaat wordt onder dezelfde omstandigheden broomethylacetaat gebruikt voor het ver- 10 krijgen van de overeenkomstige acetoxyethylester.

Op een zelfde wijze worden de in tabel B vermelde acetoxyethylverbindingen bereid.

(1-pivaloyloxyethylester) 4) Bij een oplossing van 7beta-/2-(2-t.butoxy- 15 carbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino7-3-cefem- 4-carbonzuur (240 mg) in N,N-dimethylformamide (2,4 ml) wordt bij -25 tot 30°C kaliumcarbonaat (138mg) gevoegd en het mengsel wordt gedurende verscheidene minuten geroerd. Bij het mengsel wordt pivaloyloxy-ethyljodide 20 (480 ml) gevoegd en het mengsel wordt gedurende 60 min.

geroerd. Het reaktiemengsel wordt met ethylacetaat verdund, met een zout- en natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt over kiezelgel gechromatogra-25 feerd voor het verkrijgen van de overeenkomstige pivaloy1- oxyethylester (161 mg). Opbrengst 53%.

Op een zelfde wijze worden de in tabel B opgesomde pivaloyloxyethylesters bereid.

(ethoxycarbonyloxyethylester) 30 5) Bij een oplossing van 7beta-Z2-(2-t.butoxy- carbonylamino-4-thiaz oly1)-2-pentenoylamino7”3-cefem- 4-carbonzuur (240 mg) 9n N,N-dimethylformamide (2,4 ml) worden bij -10°C kaliumcarbonaat (138 mg) en 1-ethoxy-carbonyloxyethylbromide (150 mg) gevoegd. Na 30 min.' 35 roeren wordt het mengsel met ethylacetaat verdund, met

Vi « v v v y U ij -T.» ..................

* e -19- een zout- en natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd.

Het residu wordt over kiezelgel gechromatografeerd voor het verkrijgen van de overeenkomstige ethoxycarbonyloxy-5 ethylester (191 mg).

Opbrengst 64,1%.

Op eenzelfde wijze wordende in tabel B vermelde ethoxycarbonyloxyethylesters bereid.

(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxool-3-en-4-ylmethylester) 10 6) Een mengsel van 7beta-£* <Z)—2—(2-t.butoxy- carbonylaminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl7amino-3-cefem- 4-carbonzuur (144 mg), kaliumcarbonaat (83 mg) en dimethyl-formamide (3 ml) wordt gedurende 40 min. bij kamertemperatuur geroerd en met 4-broommethyl-5-methyl-1,3-dioxool-15 4-en-2-on(102 mg) in dimethylformamide (1 ml) gemengd.

Na 30 min, roeren bij 0°C wordt het mengsel met waterig zoutzuur verdund en met ethylacetaat geextraheerd.

Het extract wordt door kiezelgelchromatografie gezuiverd hetgeen 7beta-iT(Z)-2-(2-t. butoxycarbonylaminothiazool-4-20 yl)-2-pentenoyl7amino-3-cefem-4-carbonzuur-5-methyl- 2-OXO-1,3-dioxool-4-en-4-ylmethylester (83 mg) als een lichtgeel poeder levert.

(cyclohexaanacetoxyethyl ester) 7) Bij een oplossing van 7beta^-2-(2-t.butoxy- 25 carbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylaminq7-3-cefem- 4-carbonzuur(240 mg) in N,N-dimethylformamide (2,4 ml) worden bij -10°C kaliumcarbonaat (138 mg) en 1-cyclohexaanacetoxyethyl jodide (355 mg) gevoegd. Na 45 min. roeren wordt het mengsel met ethylacetaat verdund, 30 met een zout- en natriumwaterstofcarbonaat-oplossing in water en met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd.

Het residu wordt over kiezelgel gechromatografeerd. voor het verkrijgen van de overeenkomstige cyclohexaanacetoxy-ethylester (152 mg).

35 Op een zelfde wijze worden de in tabel B

w -j -/ -20- opgesomde cyclohexaanacetoxyethylesters bereid.

8) Op een zelfde wijze als bovenstaand kunnen de farmacologische esters van tabel B uit het overeenkomstige carbonzuur worden bereid.

5

Voorbeeld IV (sulfoxide vorming) 1) Een sulfide wordt met 30%s waterstofperoxide in water (1 equivalent) in een mengsel van fosforzuur 10 (1 equivalent) , dichloormethaan (17 delen) en methanol (1 deel) gedurende 10 minuten onder afkoeling met ijs geroerd voor het verkrijgen van het overeenkomstige sulfoxide.

2) Bij een oplossing van 7beta-/’(Z) -2- (2-t.

15 butoxycarbonylaminothiazool-4-yl)-2-pentenoyï7-amino- 3-chloor-2-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester (410 mg) in dichloormethaan (3 ml) wordt bij 0°C onder roeren druppelsgewijs een oplossing van m.chloor-perbenzoezuur (47,4 mg) in dichloormethaan (1 ml) 20 gevoegd. Na nog 20 minuten roeren bij dezelfde temperatuur wordt het reaktiemengsel met een natriumwaterstof-carbonaatoplossing in water verdund. De organische laag wordt afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen mengsel wordt door chromatogra-25 feren aan een kiezelgelkolom gezuiverd, hetgeen 7beta-/"(Z)- 2- (2-t.butoxycarbonylaminothiazool-4-y:)-2-pentenoyl7~ amino-3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur-1-oxide-pivaloyloxy-methylester (135 mg) als kristallen levert.

30 Voorbeeld V(reduktie van sulfoxide) 1) Bij een oplossing van 7beta-/(Z)-2-(2- t.butoxycarbonylaminothiazoo1-4-y1)-2-pentenoyl7amino- 3- cefem-4-carbonzuur-1-oxide-pivaloyloxymethylester (61mg) in dichloormethaan (2 ml) wordt bij -30°C fosfortribromide 35 (19,3 microliter) gevoegd en het mengsel wordt gedurende ", : ‘j n 3 η λ

,j 'J V 'J

---- —----- . ______________ -21- 30 minuten geroerd. Het reaktiemengsel wordt met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water verdund.

De organische laag wordt afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt 5 gezuiverd door chromatograferen aan een kiezelgelkolom, hetgeen 7beta-/”( Z) -2- (2-t. butoxycarbonylaminothiazool- 4-yl) -2-pentenoyl/ramino-3-cefem-4-carbonzuurpivaloyloxy-methylester (51 mg) levert.

10 2) Onder de reaktie-omstandigheden zoals bovenstaand onder 1), wordt het fosfortribromide in dichloormethaan bij-30°C gedurende 30 minuten vervangen door kaliumjodide (6 molequivalenten) in aceton (11 delen) gedurende 1 uur onder afkoeling met ijs of acetyl-15 chloride (13 equivalenten) en stannochloride (2,5 molequivalenten) in N,N-dimethylformamide (12 delen) onder afkoeling met ijs gedurende 21 uren voor het verkrijgen van hetzelfde sulfide.

3) Op een zelfde wijze als bovenstaand kunnen 20 de sulfiden van tabel A of tabel B worden bereid door reduktie van de overeenkomstige sulfoxiden.

Voorbeeld VI (zuuradditiezout) 1) /trifluoracetaat? 25 Een oplossing van 7beta-/’(Z)-2-(2-t.butoxy- carbonylaminothiazool-4-yI)-2-pentenoy1/amino-3-carbamoyloxymethy 1-3-cef eaa-4 -carbonzuur-pivaloyloxymethyl ester (450 mg) in trifluorazijnzuur (5 ml) wordt gedurende 120 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna ge-30 concentreerd. Het residu wordt met een natriumwaterstof-carbonaatoplossing in water verdund en met ethylacetaat geextraheerd. Het extract wordt door chromatograferen aan kiezelgel gezuiverd, hetgeen het overeenkomstige vrije amine levert. Dit wordt in dichloormethaan (4 ml) opgelost 35 met trifluorazijnzuur (1 ml) gemengd en in vacuo geconcen-

8i^ Λ <5 Λ K

-22- treerd. Het kristallijne residu wordt met een mengsel van ether en petroleumether getritureerd, hetgeen 7beta-/"(Z) -2- (2-aminothiazool-4-yl) -2-pentenoyl-y amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyl 5 oxymethylester-trifluoracetaat (290 mg ) levert.

2) /Hydrochloride? Een oplossing van 7beta-/"(Z) -2- (2-t .bu-toxycarbony1aminothiazool-4-yl)-2-pentenoy 1] amino- 3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester (360 mg) 10 in een mengsel van anisool (2 ml) en trifluorazijnzuur (2 ml) wordt gedurende 150 min. bij kamertemperatuur geroerd en geconcentreerd. Het residu wordt in een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water opgelost en met ethylacetaat geextraheerd. Het extract wordt door 15 chromatograferen aan een kiezelgelkolom gezuiverd, hetgeen 7beta-£(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-pentenoy1J-amino-3-ce fem-4-carbonzuurpivaloyloxymethy1 ester (250 mg) levert. Deze wordt in dichloormethaan opgelost, met een oplossing van waterstofchloride in 20 ethylacetaat gemengd en geconcentreerd. Het kristallijne residu wordt met ether gewassen, hetgeen het hydrochloride van het bovenvermelde ester levert.

3) Op een zelfde wijze als bovenstaand kunnen zuuradditiezouten worden bereid uit de overeenkomstige 25 aminoverbindingen in tabel A.

Voorbeeld VII

1) Bij een oplossing van aminothiazolylverbin- ding in dichloormethaan worden mierezuur en azijnzuur-30 anhydride, chlooracetylchloride en pyridine of nitrobenzal-dehyde en tolueensulfonzuur gevoegd en het mengsel wordt gedurende 1 tot 3 uren bij -30°C tot kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt op de gebruikelijke wijze behandeld voor het verkrijgen van de overeenkomstige verbin-35 ding met een gemaskeerde aminogroep, zoals aangegeven in 3300304 -23- tabel D .

Bereidingsvoorschrift 1

Bij een oplossing van 7beta£"(Z)-2-(2-t. butoxycarbonylaminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl7-amino-5 3-cefem-4-carbonzuur 1-oxide-difenylmethylester (265 mg) in een mengsel van anisool (0,8 ml) en dichloormethaan (1,5 ml) wordt onder roeren bij 0°C trifluorazijnzuur ( 1ml) gevoegd. Na 45 min. roeren wordt het mengsel in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met petroleum 10 ether en ether gewassen, hetgeen 7beta-/*(Z)-2-(2-t.butoxy-carbonylaminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl7-amino-3-cefem- 4-carbonzuur-1oxide (180 mg) levert.

NMR (CDC13-CD30D) Si 1,11 (t, J =7,5 Hz, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 2,49 (quintet, J=7,5 Hz, 2H), 15 4,78 (d, J=4,5Hz, 1H) , 6,13(d, J=4,5Hz,1H) , 6,40 (m,1H) 6,45(t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79(s, 1H).

Bereidingsvoorschrift 2 ' 20 Bij een oplossing van 2-amino-1,3,4-thiadia- zool-5-thiol (156mg) in dimethylformamide (3 ml) wordt onder roeren bij 0°C een oplossing (0,3 ml) van 5,2 N-natriummethanolaat in methanol gevoegd, hetgeen het natriumzout levert. Na het neutraliseren van de 25 overmaat natriummethanolaat met droog ijs wordt een oplossing van 7beta“£"(Z)-2-(2-t.butoxycarbonylaminothiazool~ 4-yl)-2-pentenoyl7amino-3-broommethyl-3-cefem-4-carbon-zuur-1-oxide-difenylmethylester (590 mg) in dimethyl-formaraide (2 ml) bij het mengsel gevoegd. Na 30 minuten 30 roeren bij 0°C wordt het reaktiemengsel in ijswater uitgegoten en met ethylacetaat geextraheerd hetgeen ruwe 7beta-/(Z)-2-(2-t.butoxycarbonylaminothiazool-4-yl)- 2-pentenoyl7-amino-3-(2-amino-1,3,4-thiadiazool-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-carbonzuur-1-oxide-difenylmethyl-35 ester in kwantitatieve opbrengst levert.

ζ i Λ Λ --¾ Λ v» '- v j J ~i -24- NMR (CDCl3)i : 1,07 (t, J=8 Hz, 3H9, 1,48(s,9H), 2,52(quintet, J=8Hz, 2H), 3,61, 3,82(ABq, J=18Hz, 2H), 4,60, 3,70(ABq, J=18Hz, 2H), 4,55 (d, J=5Hz, 1H), 5,60 (brs, 2H), 6,15(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H) , 6,40(t, J=gHz, 5 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,88(s, 1H) , 7,20-7,45(m, 10H), 8,83(d, J=9Hz, 1H).

De estergroep van dit produkt wordt op een zelfde wijze als die van bereidingsvoorschrift 1 10 verwijderd en het sulfoxide wordt op een zelfde wijze als die van voorbeeld V-2) gereduceerd hetgeen 7beta-/’(Z)-2- (2-t .butoxycarbonylaminothiazool-4-yl) -2-pentenoyl/amino-3-(2-amino-1,3,4-thiadiazool-5-ylthiome-thyl)-3-cefem-4-carbonzuur levert.

15

Bereidingsvoorschrift 3. * (1) Bij een mengsel van 2-(2-t.butoxycarbonyl-

aminothiazool-4-yl)-penteenzuur (75 mg), thiethylamine 20 (0,041 ml) en dichloormethaan (3ml) wordt bij -60°C

onder roeren druppelsgewijs methaansulfonylchloride (0,02 ml) gevoegd. Na 5 uren roeren bij dezelfde temperatuur wordt een oplossing van 7beta-amino-3-carbamoyl-oxymethyl-'3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester-p.tolu-25 eensulfonaatzout (153 mg) en M-methylraorfoline (0,05 ml) in dichloormethaan (3 ml) druppelsgewijs bij het mengsel gevoegd. Na 3,5 uren roeren wordt het mengsel met verdund zoutzuur behandeld. De organische laag wordt afgescheiden met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het 30 residu wordt gezuiverd door chromatograferen aan een kiezelgelkolom, hetgeen 7beta-/’(Z)-2-(2-t .butoxycarbonyl-aminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl7amino-3-carbamoyloxyme-thyl-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (155 mg) levert.

8600804 35 -25- ι I R (CHC1,ÏΌ : 3430, 1785, 1726, 1672, 1543, 1326,1158, 980.

NMR (CDCl3)f : 1,10 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,51 (s, 9H) , 2,55(quintet, J=7,5Hz, 2H), 3,16(s, 2H) , 4,80, 4,97 5 (ABq, J=14, 4Hz, 2H), 4,82(s, 2H), 4,93(d, J=4,5Hz, 1H), 5,67(dd, J=4,5Hz, J=8Hz, 1H), 6,37(t, J=7,5 Hz, 1H), 6,68(s, 1H), 6,80(s, 1H) , 7,22-7,40(m, 10H), 7,82(d, J=8Hz 1H), 10,0(brs, 1H) .' 10 (2) Bij een ijskoude oplossing van 7beta/1[2)-2-(2-t.butoxy- carbonylaminothiazoöl-4~yl) -2-pentenoyl/amino-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cefem-4-carbonzuurdifenylmethylester (855 mg), anisool (3,3 ml) en dichloormethaan (8,3ml) wordt onder roeren trifluorazijnzuur (1,93 ml) gevoegd.

15 Na 30 minuten reageren bij dezelfde temperatuur wordt het mengsel in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met petroleumether en ether gewassen, hetgeen lichtbruin 7beta-/T( Z) -2- (2-t .butoxycarbonylaminothiazool-4-yl) -2-pentenoyl7amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-20 carbonzuur (640 mg) levert.

I R (CHC13)t;: 3425, 3360br, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.

NMR (CDC13-CD30D) £: 1,07 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,53(s,9H), 25 2,41(quintet, J=7,5 Hz,2H), 3,43, 3,61 (ABq, J=19,8Hz, 2H) , 4,87, 5,10(ABq, J=14,4Hz, 2H), 5,08 (d, J=5,0Hz,TH), 5,85 (d, J=5,0Hz, 1H) 6,41 (t, J=7,5Hz,1H) , 6,80 (s.1H).

Proef 30 Mannelijke muizen met een gswicht van 20 tot 25 gram worden gedurende één dag vrijelijk gevoegd op een waterige oplossing van 40% glucose en vitaminen in plaats van een hard dieet. De volgende dag werd een suspensie van amoxicilline (de vergelijkende verbinding) 35 of één van deesters (de te onderzoeken verbindingen) S-3 00-0 0 4 -26- in 5%s arabische gom oplossing in water met een concentratie van 2 mg per milliliter oraal toegediend in een dosis van 40 mg/kg voor zowel de vergelijkende verbinding als voor de te onderzoeken verbindingen.

5 Daarna werd met tussenpozen van15 minuten bloed afgenomen om de aktiviteit in het plasma te bepalen.

Voor de bepaling wordt Escherichia coli voor de esters gebruikt en Micrococcus luteus voor het amoxicilline volgens de agarplaatdispersiemethode. De resultaten 10 zijn in de volgende tabel samengevat.

TABEL

Maximale plasma spiegel (gamma /ml) 15 van verbinding met de formule 1 3 (waarin R amino is en R =pivaloyloxy-methyl) na orale toediening aan muizen.

20 ----

Na Rl R2 maximale serumspiegel 1 Me H 8,6 2 Me CHjOGONHi 13;4 25 3 Et H 14,1 4 Et OhOCONH* 9,3 amoxicillins 15,7 30 3300804 ________ __________________________ 03 ΓΟ *” ° -27-

= sc * [J

“ “ “ n? z z z τα g, ____ {-> ^ ? ? = ~ £ ___;__1 "" SO ^

£ £ = °0 I

ou μ a ^^==} §· - — o w-Q:Q m » — Ο >·Β 1 lu

o ro = Q

S- - ·· so 25 O

. 03 « O S g

If ft I

_i_____g-p* I

a 2 3 “ * <J

£ £ £ ’S I

-» = » “ gg-esfas'gs» ----n538fgli&i

co ·—.»—· co » » u U — RH-HQillflQO P

co cn —J *. o u tn * 0(0 I P- Ω (D (D Η Π ?sss :?s? ; r8PgUp: g __- --- . g rs"êff8'-H3 ff ? 3 % ass r 2 Hi ll-lfgl § : ïltsg-g-f » » 05 ·*ί ω "J * 2 rt*. Μ (5 K ft fil 0 μ ο οο ω 03 oa * w #+· Η »y η m ppm ρρρ i ρ. »ö m R Ί^* S ft-

___:___fSÖMS' ff PI

“SPI O ro ^ ^ ~ ~ g < JL c - 5 -- * r g= 5 r -N ?*. S -N -*· - « 5 S 3 £ ? ’ 5 57„53 S (5,¾ 3

S S" " r « Ξ S “ “=P££ lij J T

n CO CO * i CO w O) <0 ^ Φ ö fT ^ Qj - tS «_ S — » »· o o* mees rf-s S* d O o - 2 i 2 S’^S STmesSo: 0?^HP ft ^ * 3s w. * 5^_ -SP - ö* P 8 5 1 ff 9

«ï-i = jr *3 8 'BI

• tn m x cocno)* * - * o s: 3 η η φ a MM 3 O» 2 2 N ’**2 n — n 70 *n O rt· § OM Π5

03 N w - O «4 CO 2 *T *T " W. U [T R La “ ”L

λ * 2 -*t 2 n « » o» ff 2 μ 3 2 v rt o. 03 n*n- m ^ en w μ Η II k Η· II O u* • O in X * cji * 222x2 ^ S Ji Λ h n, Wm · w * 03 w N N · w* O (DOM Μ M ffi - co o - — co PO :3E ‘ o p H· «· (D H- § f—' i SE co *m=:^ „ t· ,, 2 U3 < - O 61 - £ -N £ h ^ ^ ’ £ S i s* . . ω. o5h M b; ii * 2 · ^ ~ ~ i? s r_ Γ ff ί 8 ff »§ 8

-CÏ' £ m S P «_ s f- £ 2- £ 8 & V

5 £ “ mce«- ^ ? ¢.1 o rt • 03 N 03 O. 03 u= <=3 — W kd I D S* · * - ro 03 —» oo » o li 3 H· in ir co'-' · m 0.0.· g M 5 rr [W y oo — coe-N cuo.<oo !3^(D P pS w η x eo po * *—. -*se—> m rT ui k! rt

“ ?SI - ï -N 5 ffWSffS

- en t- SC - om — >< II O (¾ ss*« — n — as as - £, a | X /-!

*-,m— — - <— nw ^ s Λ 1+ M

*S£ ^ - Λ S**ï " ^ y ff

S” 7 -N m3?5 -x ï ? S gè MT

S PO *·£ £ S -N 1§ - = rnrnN 'T i'C*. ·, | ri-«< xi po —. * G. <— J, Ei. Λ

- so - Λ— ω·* “* i? H

Y - -N ï" 00 1—1

! 5 FT

w w w ^ e r

_S S

yv V 3 0 4 -28- —j x x o = * * * = .j o Μ H U « W 1¾

— Z z Z Z X QJ

ff

_____H

m m m w ]> r* r* r* fT 20 _____1_ 3 -----m z z z z h-

W

9·

(D

” B* M 8 $ ! -----s Ί3 "ü > > -4 o o o o sa <5 ac z m 3 w ü) 03 ζ/3 '03 03 , X Ml CO m» -* CO (0 W m· U — f?« 00 o (o co cn a. 70 er

to po x x po po x -4 — U

* -4 po o · m « cn ^ CD

Λ s.

►-►-po ·— *— co o JT

PO -4 *4 N 4 U X £ -4 .te. — X X X 3 *< O ζβ

co —* x cn o o *r~ 1^. —* Q

- - CT - - * " (F “ F

--- ω *— x ►- e> co o —

po co PO -4 po a CD

co o u * cn 1 [Π . , . rf

<D

---- H

o x co co *-s oj -* ω « >r ·— x x x x co «— Ü3 -* n * · · o. * a> x · · v* · · as as .0 · n x · · * χ m) ·— * ^ 9 N 4* O PO CO 4*· w w C= O ’ N -4 O * _ > χ cn po n £ * u n x co po * * ~ cn * -4 x *T^

3 Μ N r\ U‘ <-s * <*» »*» w <—s <«—«1 3 5-s ►— /*s N

XX’ O. rr I rr ^-. Q. <-P * O rr χ ςο *τ -t X PO 3 r* -w C. * X * Cm Q. - *··*<** w X · * * C- * x Hm* X <t - w U. I U N Cm cn X Cm l· l. x *m - c— * PO C—

Hcn»—>a * « · · > i i i λ ^ i o xh CO * co «4 OOOfeCO -4 0)003*0.«— ao · x w χ • co · o · ►— x x x o * * * na.·* cn · · x x po x -*» x χ μ n n —» x o o v* * x o x co n X x x w - - * x xx· * x i x cn * N O. N > N * » N MN 9 O N X ^ 1 • · * 9 · i— po >— w * · · po x· a. o co

X XXXX XON X O. PO X

Lm <m M · CO *w» s«* w · CO m· »-* *—' — · co X * <*S W

HHX X - X XX* x ' o. · 4 cn w Cm W U Sm»· W W > to W a «M * • X * * χ χ x a * * · x 9 x * · po cn N -4 * · * · -4 · X -Μ* X Cm * X * XX—- OCOOXm XXX* * *— ►- X H »—

N · N CO -4 X N * · X · X N cn ·— Z

• m i—. * po #—* /—*/—*· ro — x c- co x w * 3 /-» ac X -4 O 0.0.0. O C0 X O. I * -Ï^ * MM 70 *— *m/ Cm ü SU * Cm <—» *—* /—» CU 4te ^ «M ·· X*O.HM - HM Ou CL * · PO O. XI r-

W - M * Cm — - * ca. O'—** * CO «M CO

•X CO X Cm I X * <— X MXXX /-*

* Cm ’ X IX* X Cm I N ^ L- o N w W X

x co i x x ocnxcox i x cn * * I /—**** x • pocnxw —» X N X w X · X Q. o X'-sXN* N * N * * O O «M * * —· Cn PO —

XrUN* > * · O — X I O X** « <-> · · po X *-* PO X N PO O x Lm w PO CO w Μ — · X Cm x IM · N » - O —* N I * X -4 ^ • C-M-XCO * I w X CO * X * · X Λμ IXw-4 X*WA. XC.O> XXMO Ό *— -4W*^S Cm s •'-s ·— *iXXW N * * C 3 χ·* O «NX O. s XNXX.-CO —

w cn COC CO * * CO O M u * * * w POPOS

• XX·— X λ * ΧΙΟ * *m \ X r*· M*«4S Mh—XX w x m- tM Xmwi^ * · X '-S CO c_ * N X * PO W " - ^ PO *—* O w «Λ /-s I 0*w-4·

►- * Él· rr Cm - - 0.-4 CO X * O — X

X O.· I O. * · N — 0-4 X · «—

wx* -4 X PO * X PO * XXX'—. w Qo I

- Cm X * X X X w · N M - PO W

CO 00 I NPOwCBN /—* Cm - o * * - x

X*--4 -Mi- - o. I CO XM

* *—* o X *—* O * -4 X * c— CO · X * X > M» N »M» M X —* Cm **O.IX «.

-4 U3 “ X " « Cm O PO * PO w PO CO PO

*Λ> S-* X > X HXX O* «—* PO X

o. * X PO * *— A* CP X x N /—* «-, * rr i-v w O. X X X * X N * * Μ I O PO * > · * U * w X w " O * XX* 03

* * * X X * N CO <— O CO

X X c_ co * Cm po N X *— o * x I** * I x x a x - w x x x po

CO -C^ w «wM Cm X

* - * t P η I f PO — X *— — Μ- Λ

S' W S' S' w S' V

kik k r PO A» PO *1

W w w CO

* S' co

.. .J J

--2 - -29-

·— — Z

„ . O CO 00 ®

Z Z = * iJ

z z 3= 3: » ji _______;___,_ t—1 ™ J? ” 3 » > __;__;__L % ------ - Hl ae =c = * H- i* » S' §

Ui

_:___:----I

A O (Q A

35 O O O S ^ 5 r- ra ra w g ra ___ p tn co co co xc Hi — — — ω ” § 0 os oo " Η

·— -j as ** S

01 oi ai o e; ÜJ

’ * ' * ^ g.

- — ω g C.

en -4 eo . 3F rn 3 N 0B β 3 Λ 93 tT «*3 7- V» ° ~ £λ L - « Γ Λ PO -* ω 2 Λ CO U N * (u

Μ M Cfl 1 CO

' * * "ff -------P{ _ ^ ^ ^ o ^ ^ x a u h> ·ρ) v » p» 05 PO r» ·— · w sc «» o. o. · scscn··· ‘ “ f1* 2 C# - - * 00 w v OAO to co 0¾ o _ - en - n: co cn en --en ΓΟ · 2 ·—»

M (a u ) N Λ Λ Λ Ν· U 3 /*“*» *· ^ W

αο ζ ι * ►— βο ο s * α ^ . e* ae ·* r* 3 S3"1 JL Γ* ^ - · w cn O» * ·· w o. * «wen#»" 00 0 ^ § S <0 os^*w* - = ~ 00 3= O C? N O en ». « t— "- N ‘ t— ^γΝ<— - 05 " ^ pi en ►- > i io I X * *

“ * o. — " «O —» «O c_ ® w e» CB

m λ. — po - --^*e* 3: jp p- i se * · m as

- ΓΧ3 -t- IO go -> ΟΙ N PO = 00 N OSN

O p-n w w p- t_ c- p-p z 3S * Λ w SB · OIO^- cn ^ — e· n . f« r * i* ,. μ c- ω m en po 5 · * » S s en = 05 - eo as x u · · * CJ1 CJl " M» · C«9 W 4- * po s—' * ν' £ i na eo a: as as SB - ·γο = - r> — ~ * - oo en oo p- n N co w t_ w _ u n er xi o pp* os n cr o co 1 · n C Ol tp * A ‘ [13 " "* CO OO pi oo

co m — —. as* '2' *» * β ? ® S 2 S

sc pp - a pp w sp> os <0 as p- — na p-* " <x - · - en n co as ea τ co p-> » » - O po η o * * <“* wins»* p- eo 3 - as p» «- 05 pp w * ec co =s -ι * o» p_ - i * en <— * w-e_ w»> co * 05 - 00 05 O. * CO 05 * 08 » **M_.

O · e· x co o. p "co o —1 as cp o • en en « n Λ *' “ 22 5 ?* ^ S ï' 2 f.i · co » Q. λ Z W CO 3 *4 S ^ I é« «£ Q. t- >· N * i CO * * COw *— “ cn S N ω -105* <Λβ5 <Λ - CJ1 * « • ^ * z ui A t>3 * s N U Ü1 'w' 0>S w x z - 0— * O) a. z z 05 O C*3

ω α m * n zt£ 030-WW

a · 3» o · ^ ν αο * · * * ^ ^ s w ^ ·» | ^5 3 O M 5* * 3 • t. » u »-* λ * U * M OV-—*· | cn »·^ωβ ·· y-vr» «— »-«cnc3c«3 ca co z * —* ►— cn ro cji po · m 5S-S X · N "* 3 z Z o -a x «cn w N W Z ’ CJl * O «“ WNy-\y-» o. <- 2 5

• » o * z y"* - » Z N

i «— N PO Q. ~ ® N ‘ * ·ζα-* p , V 5 ’ • « i ^ w * ι <— in c«a CO CO cn Z — * «— CO co I co · ·- = ïj E 05 s Pi x e* o as -j cn a: arw pï N -p n - en -o «Naam e» -- w - _q ' 3 - P"Ö* "O N N as - - t— o —" en .. . -—' co pp co ι 05 co as o ·— p- ' H1 ‘ c. s n s 05*"-p>n o ae po co * _ 2 i ·— x; ·— seoo.133' p" >p s a wosmoo en ' w * νο·ϊ< ? ~ 'ï' 'ïr' “ C' —- - /«s - PO * * * cn y—>► Δ N 05 PO MCpS 05 ~ =T = - - en " -ic.w pp· en po ‘ -> —- cj-po eni' sa co - » 3 to o o weooeo -- po — —' l _ V ¥ g . s

“ ” - “ ^ H

8* ··

Z

o 8600304 · “30- σ) χ ^ χ to »

X~ ' X 3= X X

M W Μ Μ M O

Z Z Z Z Z ^3 p m m ni m c*i rt rf rf rf 30 Jp* te -----=--£ o o <r> o o Hl x χ x — — h·- M MM rn O O O Λ

y-s I O P

7 1'? ffi Ό *9 0 * £ » s 1 S-

_i______I

-σ -o t> x ·« ^ O O O O O 59 ^ 3 3 3 3 3 ω rj

__!_____S

CA CA CA CA CA X [-^ »-•60 te— ►— CO te- ·— te* X ·— te- X — te- CO — £j O (Π «4 * N· OJ s Λ N· s te »- 05 -g te 7Q 55 CJ1 00 <0-0-0 M O CO CO NS» O O 00 —4 ·· p\

O O CACAO CJ1 O CJ1 O OXO CA ΓΟ CO O M X

« « « · « « « « « « — — · · · · - yy «y*s ^ ►— Co w *- CO te* te* te* CO «O *— X <0 »— *— CO Λ ft O 60 CO "O CO O CA -O CO 00 93 CO OO X —J X X (-1.

«o co 93 o* -o » N (n <o —j -o -o x to x oo o »n cno o o o 91000 · -o x ' u o en — w *— te* *— te- ro *-· — to ·— *-* — x m 93-0 N* en (O CO 93 O 93 00 ·— 9S CO <3 O CO -4 X 03 s o oo rococo a m 091 91 O O O O O — 91 ΓΟ O O I ^ ...... ......s-

------R

te— X X te— M ül N (1 »- y—s N y^s μ 93 ΓΟ CO ·— Λ NU»- ‘

X··· χ χ x rt «* x * · · X * O. X · W

w 91 CO O w N w · O * w · ® C0W93O · w χ O

• CO -O CO * 93 · 93 β * en en * ·— 91 Λ y—N y»“* y—> ta y«“S Cm CO «-S y—S * y-S Cm * y-s «.

X er a rf X X I rt I X X rf <λ X ++ I 9l rr • -T * · · GO * 00 · N_y - « * χ - oo * CO * COM CO o X X CO - x · ‘ 00 ·

-4 " CO «— X^NCm MO X *-» 93 OO X O X 00 X

y—s X· N y~s " « - y-s X x - -J * X « ΓΟ

O. tO W —4 - O. X M X W y—s S N 9> y—s -O

" χ · x -cox ·— - XX - CA»· - · > ·

w N *— XN X X N · CO X O X X

c- · Λ» · X X w " W tO y-s * 93 <0 0 X te- te* 0 X

I · w | - - x Μ x - Μ X y—N - N

GO X X X * X CO w " X CO y—s * w 3

X * X X X CO X o- X CD > X X

N 93 /“*s w X N * w * row y-s 03 * X ICO

" CO w * · " X " O X X - rr j3 M s X *-· X

ί X -O X * W --00W X X W

te* X te* tO te* /—s te* y—N X - te* * - W - X * X * Λ ï I» ' O. X * U u ie *o w te I N oiw-te* - /—» 4* (O I I X X te* • te- w O · » X o. " ro -O 93 N · XN· z y-* * y-s N Λ X O.. X «*-> ' X * tO * * tO 3

3 M te- 91 X O. - OM X N CO CO tO X

- X · X · w " co y-s - K * N ^ tV5 ro y-s • W ro - XImM N XM y—sSM n-

Jte O X -X U NI" X · ro W - ^w· w XXX y-s CO » - XX X- ·- y-s

Wy—SW XX* X X to W te- W X x Ci -0.- · 1 X X te* N X - x-^x —XX o * te» m 00 N X-w w * w x * W n X to CO - y—S - w - to - XX- w — - — * U * y—si» * U *X *tO «

tolte* ^ ro O X X te- X te- y—s ro y-sro W

XX-S - X *9 X X ’ O ’ S A» * X Q. * _ y-’s X * wrrw X O y—s ^ y—* " ^ * * te- CL.

Μ N ΓΟ N X O ΓΟ fi. -O te* O T3 - - · I rf * y-s e y—S O. «M y—S te— Cm y—» 3 x xx-te- au— c*"ixj y» xï - te- to X * te* · 3 * X C rf x s X X y-s ΝΧ^ΓΟ X y «μ X —* * * — wwa " -J to w Cm r» C.IN3 03 "·· y—S x y-s " rf lX"rf ï— X r» te- y» x Μ X" te* as 1 iNrt ΧΧΓΟ x " N " XX O N ·— y s · r • · X w * N t— X * X * teb»—w " ro co x " i n w en te* COX" X te- x x X · t- · u X x c- yS } XwXW y-ste-X I I Nw|

rf X CO «*w* mXN X —J · · S

- * · O" - w - X O * ’ xx -ax to - wXte»x »— x x

wxco y-s * Jte · te- ΓΟ N —Λ X X * X

I y—S y—S CL· CO * CO X X X *y—sN wtON

-4 3 Μ " ΓΟ CO —J w*w 9* " · -4 · X * <—s X y—s "tO" te--n y-s

N «— O. y-s Λ X X m tO 00 X tO

" toto *a»MC X y-N X W · X M X

xx «o * * — · er · * w ro"w WW x 3 4te -I 60 · —4 " NX yf. X Μ ΓΟ

" I I

? P P p ψ ψ w w w sw> w ^ V ipl -r x ro ss

w s—y O

830 0 3 0 4' -31- S __ 5 _«____^ 9 = *=

„ u Μ M

χ 2 * z » H

' ----—----- (-1 ™ ” - " ” > --—-:--- 3 = = ? ? W- 0 O O O w s o | „ « . B· ' 1 i ? s - „ ® - “ *< e m p?

- — o O

^ -t g 1" _ - 7“ S » ^ ® m 3 =* “ < co co co 05 * „ ___ rtl co —j λ* cn —* λ. ΓΓΠίϊί μ m od n *s eocnoo ** £)

cn -*s o ce o . ^t«4cn ^ O

* · - * * ~ s « ►•►—ca u o H.

o o ca *» e* os O) w 3C (T

3 ” α e m -a co SiS — φ- οαοο moo F5 F5 “ m * - L L. _ ~ — ~ B* SS S3 SS 3 φ o o oscn cn 1(0 * ' * {ij- u ui u i- s «- *-* cn .-* »- p> λ *- co »— ^ “ Γ π 5 ö 1 ó ^ i1 i “ β β β ». » · o o co co rr cn o 03 i'S i § · S ~ g ^ F 5 = 2 j= ® ® 2 _ * A t__ m O po 3 j~s /% S N ^ N ^ ^ ^ oio- « \ s: >· « ^ - Γ ' “ *T . üï • - « · « S -N ï' j j _ t - i — 2 «*. ® «- o 5 ? - <- > « » = ï 1 s ï iiSi P ' ~ ~ £ 5 | ö ra o —a ra sc n “2 o° ” i* M s ί ï — O co · 35 N * ?* * » ~ 3 " * ” co O co * ^SiSs?

• c_ 2« Λ CO SCN >^ϊΕ<β® λ Μ A β1 B

M I w w* .Bk W N " CO BB w *-s CO α.^*β5^^ O) X m X · <-s I w BB ~ 5-9 5 ^ μ 5; •Scow <- * cn ecw · ®- 22 .Γ* _ ^ « * · I * * MS* cn O* «— BS 7-

. ja q) λ v w QO * t· »· I N

*T ._ $ · M x (o · * <0 1 /™v oe c· ’ w C 511 ? · obcnk · ω cn * > * ·* eco z Γ « - m S o - C ω cn ►* λ · os co wi wn ^ ^ 3 rr s ff - · * S ^ o. cn a n s SB as- * * 5® u i M S · — tO^-H O. O. BB ~ ^ N N w CJT - 1 » BC W σ> = f- OO a. i* ^ i" ff <o °* ~ ^ \ CO ® e- t- I ·« «è. cn " S ^ f = f- § =% r ~ % l 2 A § » I “ « g ï “ s .

• * g * * * g 2 2 ® §r §' ssr £ 5 2 * 5- r* ï S S S 5? -N -N 50 -N £ -N « - ^S?g s^2i?' -hss3 =£*9- |~ Λ O " ^-s. βι · W CO BSC-^SS'-N =€Π*Λ 3 s® r * -g Ï5 -Mg ^M®3 ΐ * t 3 M S=*i*= F5 _ ^ i SSi1? «e 5 Λ S ?* ' · n a 5 « Ξ “

F-r' 2· -«„„ge = m - row^ N

„ m « · 2 ' £ -N Ü = ^ Μ ΪΓ ^

**“'-* NOspacs i" ^ ,_ F1 ~ 'F’SV

« « *- « * m S -N sc * "-S - - ï <5.

01 ΐ λ. 1 *-oja- ~—' ω PSSS* ν’ 5= 2 = g - r 5 “- i= g ' -N 5 Ίτ = 2 Χοιλο ^ μ = ί2Ν * VFï'Sï1 “<0 Β — ? c; S -apse - λ. ο» r — 'r'f^ ^ ω Ο ν ^ *“ = . g 05 - tO J-' V ° CO _ w ^ w w Η σ t ; _ g 8600304 * -32- * ΐ

to co to to to 2K

cn . ·&» co to ^ x x x x o x § M U Μ N T] W Pj

Z Z 2 Z « Z » M

fft «► U

o . > rn m rn rn m

«— ft «* »»t ** X fA

- H- ______cn O O Vi o o g*

S X X X X ÏR

Μ Μ Μ Μ M

cl in ο ο ο o ., — ^ λ λ d rs 7Γ » *— ο ο ο o 0 N - Z Z Z Z 3 Q to s = =3= fn β. Μ Μ Μ M 30 Vf I CO Μ ΓΓ ?i s ·< = ft- - ΐ s

------I

-ο o m -a "u 3 Ο Ο Ο Ο O 79 zc r* m m z ω i-t) CO CO 01 CO CO x

--;-----Q

b- b* ς*5 *-»*-· CO ►— »—· CO > — !2 9) —0 4b CO —4 CO CO —I 4b 3ZM.

o co —a co —4 co co os 00 a) .. fr o o cn o cn o o cn o — « H- ««· · , g» ·** β>Γ0 «1 bj .-·» 5¾ CO »>* NM * N* ►· CO 3Γ ft U| CO —4 GO 0-4 CO —4 CO R X g

9) cn co -o to »— s co 4^ co Π o (D

ooo -ooioo #r- ooo (D —

,-- -- g y ,., S' ^ (D

to ►-*· b- b- to JB §2.

b~ 9) CO 9) O 9) CD g ft fT

►—->4 9) 9) 9)-49) Pi 3 m OOO O OIOO ^ 1 3 9) ^*s ►— »— cn co ·— c- a. cn <ft /-s *- ft ►— Q ** σ\ • σ* V» · z··· · · a · o 4« cn ^ * mo —' 4b - o W o 4b ® 9) O C Ο « * X · O iX ·* OM 9) * b- CO -4 X 4b — 9) Ο N 00 ^ · /-» * CO /-v ✓*»* " /-s N I »*s 3 9 *»· * c_. «—»* Q 33 ft 33 rt 9) M ft · Wi > ft it w 33 B ft 3 w , CO w - · - CO ' Z CO Λ - W PO co - A. · a- co · b- n λ »- -as W*z l w Cm cn to cn z * - - «— w n w« id ·

R - 4b R *~n X 00 R w i 9)-- M 3 O

00 00 ftw^oO ·*-«— *--bj 00 Γ. - zcnoa - - > SRix co cn to z ·

N · ON WO r-tw^b-ON 9) · X N CO

• oo-· cn a X o - cn a - *-n ® w “ m * - N OXN f-tO)· “*1 b n A (O 00 o * O 9) N - CO - /-N GO « XM’X x cn «- — · x cl co x w - M W Nf-slco W CO W W *— - - w ..

- O - -O-b-X + Ο) ΓΟ X - N 4b · tO /-> * 00 w <-J /-V X W 00 C- 4b oox>b- ►- * oww*»— x - b* o <n • ww· 33 <— <9 *»-· · >’ cn · *·

m * ja N wixto O CO CO - SUN

9) - o * cn N c? cn * O N * O 4b 4b z /—s cn x · b wf X 1 cn *— · cn r—^ 4b x

Q. * «Μ <Λ N -b| wOOrt X CO Μ * X

- co a · - to · co f—% · Wb-^-%· ·— o »— x μ * σ* - x > ocn-* L ^ cd (Ο N- w * 9) -» «— wOcO -· -· ^ cuss a- -cnwiR o> · a a ^ COO.NW w co CO * * —4 * -w a a o a--· - 4b is oo a co cn - -- o

N * w f—» Ο) P9 N CO * Ϊ-, O

- U N M Cn—4- f^f-sS- * OO « »— Λ- 4b —

133· -tO -POW -4 N- * ·· M

^•cnw^ oo · pa x - co -4 - oo cn σ>·β» w SB-co <a «- cl x x 4b ro 4b n^»n ^ /-s cn co a«^.w o cnN/—i .... Q.

- - cn a cl * cn —1-- ro · - a. *9 • C "Of—* X tM CO /—s CO - ZZ 3 00«_0— 9) A NRPOt-b to ro to --

R 4b 3 Cm «>-s C - CJl /—>% X/—vXW

cn<o^>^ R>— XAcn apowji M

to x a. ft cnws *- n - a» -x-cn coo f—» N X A ft χ- -f-N a. X ·

(Λ * N 3 ft w C— a. - 4b N 00 N

, <m * Cm ft - I— R - - — (O OO

>— m <— I x -o cn c— oo -* ,.

f— X cn R b-t 9) W x Cm XNOCO

x '-f x oo x co c— · - n I n cn - x -n -n w * N z w * R 00 ·9) * X w - • · n - cn oo 9) cn X n cn - 9)" x - * CO N 1- 00 00 • ·— 9)N® 00 X - X ® to *

CO X ΓΟ · - X 9)9)W w*— co* 4b CO

•e»wX CO N · · - CO *Xf-sCO 09) *«—* - w coco- co X w>cn · M - /—» X —4 cn 4b w n · CD /—*

- cn 5Λ w CO f—» · Cft A A

CO - - X CO CO QO X9)-e t— CO · W X ® co to o- — zwen - A^—*- — CO^-3

W9> -toco « O) R

- x cn + I

^ ^ ? w~ N-* *b% b- b 0

W V *m/ v—f W

tr ^ · __i__ g 8800804 -33- g I s _s____ë__E_ * ar sc = =e * m

» M ·* “ “ _ FH

2: z . z z 35 Λ - p ____> 3 π tn tn ^ | - - - ï *§ 7___._-.__:--tf * 0*0 O o Q,

—~ rt- as rr 33 Z

«» j» a- ·· . sr ·· " (D

„ in — en — en o. en

-i a- O. « O. ro Sr* R

al — I — I N X

N 33 t» = *? £. Γ3 fcj .5 &.=? -8. Λ ei. V ύ

cit? *1 ·— l* ' Z. R

•o en * en cn ·< H.

«< x I Od 1 ΓΓ 1 1 1 ^ w“ ffi W w I w 3 _ — w *, 5 .

g g g * rn U Hi en en cn en w ^ 3 ------| _ a. to » ca i~» >— n u . a. po co Ξ! ΓΤ X a ΓΓ 2 C3 -J X. os ai Ja 33 CS «3 35 03 CO Λ. 0&3 0J 3» Z g.

o cn oo — cn o o o) a ω w °* 22 X ^ ?? “ ** (-ίο ο ο ο ο ο -ι ο ο ο -rcnoo 2° Ρ 55 ^ ρ, * * * ... * ~ω

_ c_ _ t.3 a- a- en a. — cn c-' co ·— ·— co o Q

05 co cn O) <o βϊ W JCO 2 P 52 ® i1? 5 P* SS £5 -* -* po oo a. 05 01 £ ΪΞ 55 ° m ot o o cn o cn cn o o cn- o * 2®ίΡ?* 3 y oo w (t) * _ a. a- ►— «- ►— « a· »- « 03 a. a- — 01 os a» 03 —4 cn-J— en-ίΓβ Γ* £? SS S 2 Cf ^ <n m co co jb to cn en ►* ^ m o> s rt\

o® o® o cn o pop P p p «H

* * " * .... - Μ

5?ëï? Pirr* « ï; ï i = ? Ξ S

S3 * ? 8 S ' 5 «23 S S 2 ~ § w — Xi i X , n « ~ λ λ ; a c r* . .. = ~ S"S?r 2 *r ?sr * “ L sis?: S^rni ™ en « en - « == P P » P ,N "Τ' “ . J Saai 1 · CO SS oo W * * co Δ ~ 2»· • £n a* * 00 35 w 4t* SC - 00 35 * ?* 5"^?? Sn * * N ®ON ï . 5 a μ to i o* o»*.—.* 7- 5> - cn® 33*. 03 03 ' vt *— 22 *, Γ4 . v

Ja X - co O · cn --tn «cn*® ooz-n*en

, . - a. C « A Ï7? cO S <0 * S NS S

X 5 S 3 α 5 m ja c n « M x o. - N N “

*τ Λ T - o -— * Λ * - «·« = - _ S

..cn * 3 λ Μ • — « - — * en a- ^.S*r* ï* S K “ I S 2 to ^ Μ M «-»tc « Λ Λ. PO a-

Λ T* r* ,. -a- CJ t 03 O CO O S * * W Z

= =«*X “ S " <5)"S S —·" N 03 cn 3

= = ^ C* -V S-» NC--J» - .ene.*» PJ

rf “ „ - N *.*« -* en · ^-v · co 3·*· * cn a-«®o* o» a-COS® ~ · CO I® — SSJfcCO ^y-va-ltj. _ S S W S * ΓΟ 33 — — z SN-S aj -j-v»3* ^ O O · v-j en s ω x- χ ’ ® χ P- Zi g • a * rtj I * 'w' 33 * N X 5

• cn · Ja -N co P— ION O

OJCn'a. «*« ' P ΡΞ«ϊ° cn S V w <T* • < λ * cjj * 05 · · s-1 00 cn *·—^ H ^ *· (n m μ * ^ ω Q * re ω *-*jaoa o * gi * S£ w 05 cn j—* ->«* rf a» «aj U XUl CO * GO /^v 2C S - Ï ï A Zs « A. cn W Λ yi A» ;#» <35 N 3Öa W B~ 050»··^ "JO α·*Δ ^ Δ m ^ . S ? «- c Μβ-cotc ω o 3 o · w a 1^.— ’ cn — o ·— -*

«η 1 · CO 35 3 *3 c* ^ ^ 3 X ^ X

^ ZJX Swr» *— O «* W^w cn aisw n* '* scno cod.n'» • co S I ^ ^ Ά r* S * * ^ ^ x - «g cn*. & * n * ^n p* M u m ^ * * Ca Μ I Oï S*^-N SO<- Λ IS<- 22£rO.

5 5« wS* σ *— ^ cn w * =«>2:^· « c-w y—a 00 O « 00 SS*« N 2 B t •to »-^ a. s — cn s w n s ff δ o CD O* S o - N - = « · · ® .N _ ; = • 5· fr» w Q IN —« ·* ” tO N * * O O · *-* O S *j“

Cs - 03 — « KJ O KJ

X O pn a cn 33 * a- * ®^v3I M *-* ω fi. a. X · I 33 w 0*w 3CO. W 33 « =

-330· « ON* o v^- N

w η O β * w * N

c. · m Sj u 03 * co *τ!* » ι - σ* α *— * cn* *— j * λ. cn m oo -t σ s «o ‘03 s«n«o ^ λ w-*wto «o cn w o A co ^ » * · cn * "O n ^ vs ψρ ϋΓ"ΊΓ V W W w w g, __3 8600304

-34- I

....... 'I II > co co oo sas ^ 4* CO PO — ° SB SB X SC OÜ Μ M *4 M Ü.

Z Z Z Z X gj

_____I

•o n *+ “o o — u-u -* «< i ·* v: i x o 3 O 5Π ft “O ►* y r» i e i -« p -----en 35 * 53 35 35 £j i 50 <! " g

Hl -o U -o -O 8 O O O O 33 ff 2 5E 5E 3 u ff P· -----ro cn tt> ΙΛ ce te X 03 o J+ fc?* -----m Π) η Μ u — — CO — — CO — — co — Γ> — «O 4* — *>4 Λ» n>« >1 Λ o> -o o» 50 Cm PO A. 00 PO 4>» 00 N » tt O O» 00 ·· oo o> cn co cn o po cn o o o o ^ •«•co ►-co — co —co cï 52

O) CO 03 CO O) CO 03 CO X

-4 CO -4 CO 03 CO «O CO O

(O O 00 O 41» O O O — « « · · · * « « « ' 03 ««I 4» ««4 03 «4 03 *«4 ft O 00 CO GO O CO CO OO 3 — ^ O) co o ^ Cn O · 00 03 -—v f—* CO O t— **» »-»-»- ►— «f-s ch — — O - Μ M *- ». · · > 09 * · · X X * X y* · X CO · XXX* . — οι QO *» »· 03 03 ^ 'w' t—» w * OO * cn —» —* 'w' o * A» <J1 .O O >C» t · X * ' ΟΟ · 4» * 00 t ' * ' 03 /—s «—» * — —. ·» o S /-s — X — <·» a.*+ Su* x · cn co «* χ cn n 03 cn cn au - * <— a» o. co n · wcn*-o * a oa * /-s » v. — cn - · o co cncoo «. <_ cn x 3 i co n q to w ^ co 03 <=> «— i * w u - — oo ^ /-N x o) co /-v > a « >-s a x —a cn * a a * cr α v * *—* fl. ' σ> a. a. ^4

• * x -4 cn W cn -1 Q» ' 03 > ' O * Qm ' X

cn cn n —XX · x y* ' — x —«o» -4 ' n XX* X N W N - — £3 u- 33 CO W ' N N w *· 03 - X * fl. ' » w ^-s «— a • » PO * * PO PO Q. cn 03 ~ 3 B cn 03

x <— — ·4 — X O — ' W X X * XXX

— — w cn R * A* x ' *—k «—n | N w — X N w XX* · — PO —n w · y» fa- Cn ' — N * WW O CO PO fl. ' > ' · PO X* • * 03 03 x «—> · cn X CO 4* — — O W »- — * «-SNM 03 4 X CO XXXX^-S fa- X *

03 O fl. » «- · ® * x N N w w VI I w M

* ® · icoo w ...·» -o cn * po z 03 «—s »-(, to OO C5 * «- * *X «—s 3 cn x /-s ii u n üi u co cnNcnt* x /—n O- w cn m cn a· co ix**X -4 * * * ··

Q. - cn Q ” X*··· -4 —' CO 03 W 4» CM

flu X— N 0004». X » Ο O *· Q. — CO CO W

*c-N tvO · — X X cn N /-sy-k -X^-sX —

a->· X f—s N f—v * 9) O’ Oi N wo-w O

c-. cn x co — w > - q. * -» a. * -* * a a x — x o x * 03 a. ^ o ^ - o a «λ o

Ak N X W /-N w Λ " X CO * i X 03 * PO

X * w ^ a. * 03 * I f-N U N X* - N · CL * ro > Ο Qt Μ I ' N Μ N «4 w * t— — * 4» t_ O — Q- X CO cn - PO x CO _ cn X — B * O * w x x-s w f β.» <— X * wc— /—V cn O — > * N 3 — Q. * CO 73 •CO»· <Λ ’ X 03 t— * X* * 3 -j cn — -a »— cn n :» x « cn w cn — x x «—« co · XX' w wcn*^— L- · co

N N O* ’ cn w N X *XXRX IX/-N

* » “t 03 X * * — » NO — W --3 m 4a» N X — * '« «3 * — * ·

/*» — * «—H * 03 PO n—» t— X Q. * X

xx a. x * ii w t- · oo co Ncn —

wpofi.*— cn *w- 03 · Μ X* * · X

o ' x * a x ' cn * cou.N4* <o w — w -O y-s O ® X ' PO — ® “ 03 - <—, · cucnox * n — y-s x k

3> · I cn fl. * «—* N O'— /—k fl. W > CO

x co cn x 'cos.' 03 xxa. *x*

X CO * X N 00' — N ' PO

w /—\ GO N ' ^ CUX'O 03 ' PO

* <λ 03 ' g a ^ I -w —» «— · i

' ' PO 4fefl>>PO * — 1 CO CO

·_* «— x 4k Ο <— X > -4·' X·— cnaw o * 03 w x x /-s cn —j w x * »— · X^-cno co · * x n yi x -o •w^kCO N I X X XCO W' ' N « * 03 X ' NN NCO' '3 N fa.

* 1 ^ Μ H W i~ »1 — jl *1 y

W W w w M

' Q, ^ ·σ ^ _ s B 5i 0 Π 1 n / -y v N:> 4.J “.J Jjf

-BB

SS g __J»__« ° | = = * £ ra

Z Z = » F

> 22 "OO ^ ft 3 5' «< " - * ? · * II 3 i 35 l _!__—______03 o o * x Q* ? 2= Hf

0 S

S S g* S = 50 3 “ ** M 0J_ ! ________ s

1 I i i * I

_____Hl oj co Vï w x pj ** ip· u u ^ ga ^ W !!! S!

^ N ω o (O N A. es ω 2 «O !Ξ 2* 3 · (D

ίο S Si S o to ö o M o en tooi» ^ u ----- . — <+ mm m M> G3 «*-*« »*· co co 5*3 2 H* o — cn — * 2S 2 « .3 oo o Ctt o po cn co co 22 3ï5S SS— Ω

o co ao co — » o PP P . „ IU

— . w Φ co 5 05 ω g -> SS o S 3 (Ώ COC0OOOCO o s o <o ® 5 - *, w g S S ® r*“ p r* rPioi * " * * f+ -------2 mm ^ Lm mm -a cn I-* u ►* o φ en »- « j- C ? ίί Ï1 5 Γ rn m» v-T a . * · a: * m» * * «o * * o. · 2 co c» Wi 5 - cn co «><öwp-m c* co 2 o co · « N >< - s Q0I2M ^ ö. Crt 00 v> X» O. <Λ * * £2 ^ " ί* Ci !! ~ « - - p ^ = ï- p s -°- .® 5ï 3 2 cn <p · ^- ao - cö *·* co co cn ^ “ g 2 CO 2 | <— 2 ** 2 to O Cm 2 2 2 22 ^ Q.N2W CO 1 β* CO w 2 w —* w NwOï 2^ * - w - -01-I2- w · >· O» · * 5” N * • en 2 w w 4 co > w « = f * * r* P-f> g g r s?2S«r = -g® -ïs;? s a ï ? | ·α " 2. -¾ * ??? £ P * PP £ ΡΞΪ“ M m ï · «η en o · oiw^-co ’ » > ω sc o » w = · ® ς> V P ' 2 ” . SS'S? w^-w-as N cn 3 t-*N as ^ ï * * 5 ? _ . CÏ - en o * i tn N 3 inn — a -pa* *-» t— oo* . .. po * * _ 3 S· ^ ff λ o οι N O , 22 70

ω w ba 35 -t »· 50 UI 5Π 3C PO /-* CO *i ï1 C C S

— - · '^r m CO v—' S N v—^ .«“v ^ 5C 3 P 3 3 —* o» £ A --.0- N - * O. w _N » w w - ^

PP Φ n pa — cn — 2 P G

ai co - * «- · — **«- po «-.aepieo* e P 2 ω po — j -j 3: ·— co a »· * »·-*» <r> OT P P £ - _ cn w - oo in s u ω · ω m ei — 2 ΟΙ .-v -Al * /-c*X«5 · °° ,< " 7 ? s PP1.P ? ï s ^ 2 S = ? ï “ 7 •to> 22^- cr> - n ^ n ^ a* 5“ u α t- po n ro ° * — * " “ ° ^ — Λ J3 «-*·-» <-*»-* _ , C' = μ ^ « #A a a. i ·— w <_ λ 2 <m 3 5 go * cjï co a. cn 2 * ^ • a t_ cn * 2 - * ^ —j co m. co ·* 2®w^- cn * co · e cn w · ~

05 — N OO * 30 V- * '2 — C* — S

» t_ oo * '— I N cn 05 35 fl.3^* cn*3 3- λ. * ω - * PO N >* Pi*

A) M ^ O · * CO Λ * V«tJ

s δ co ω 05 <— ro ο. x «--· ^ «Μ « w · OO * 2 1 ^*V St Cm *rn* C5 *

^ N CO * N 00 cr - I

• M JV Cv3 * * a O ►· <0 w 5 OSI-- cn y* C- · m x en « 7 m *Ά * · a* c-2*ecn 2 n ca <5tS co <_ 03 a n CO 3= p * 2 22 -p • O a. e-ca a* 05 - m ' .Ν _ίϊ5 cn * λ s si tn · —23 . ÏJ a - 2 co μ n 2 co ej *· w s -a2i» 'r* ? ?« - · i* s S=5‘*NS « ^ ® -> 05 OO. — PO CS -- W <35*3* pa * == Λ «-* ,_a w- w - ' a \Τ —.

ÉT' ¥ ? ? ? c - c w & ·' w ', i ’* "* -v Λ / .

* '» v '< ;; ^ * i » -36- C9 ΓΟ ·— 5 jg 09 09 09 Ξ o α o t1 rs o o z

z z z CO

as z as ----$ x 3 s 01 ^ <* *> 73 w- - cn ----£

c* o x (D

z x MM H- o. cn o w — ^ o m

a» — o P

n * z 03 8 Γ* = (+

I CO M B

cn i 3.

i = §

_!____I

-o "O “O ,n O O O » 'jé X X X w g

CO CO CO X £jL

►— i— »— Ci3 ►— *— CO *-* *— ^- CO — W

»- UI -4 ω S W ►— 05 -O Λ. x Xr o cn en tvs o co cn cn -j oo ►- ♦·

0 o cn o pop p p p p ^ TO

^ Hl IN9 «— »-* CO N· U Λ Λ* u ^ <o ·— o ja* cn **j n· x c

»-* «o co -*4 cn >i »- o o **h Q

cn cn o cn cn qq cn cn o> o — 3 1 111 1 1 11' ~ %ss 2 <o co 05 -o cn -J ro-j o .1 | *ü cn o co co ^ oo oo to 3 Up I h.

• O O p p -4 op · \ I (T

»-0=0 rn ----a jl η oo cn co ►— 05 ►-· <— ►- *- o cn w *— O 7

• · · · o· · x b · x · · b · —^ 3 CD

m oo o n -* cn w . ro w ja* o cn co Q SE

cn 05 05 o «Λ CO ' Ό ' Μ M a O U / m

/-v /*—k * y—t * \ · «-S I o-N N /-* Y ( TO

ü o. fc* «o cn o m 05 ^ * ;* * I I ul ^ X ON .05 e- 525—1 Ö*

Cm *-> <o w t_ cn * o to ¢- a o /· \ u/ b «- » χ * ^ x ^acoz O—\ X Π co B ^ w -*4 ia co w 3 cn 4 w ö 'λ rn x cn » · z - - X «o - H ' n x es ow n x ga / - na»-* x to * — to * n *- ω 50 - * - N Z Z to »* cn * w «i ςη v I- ei w X U. o - »-* * X *— *— we·*·"» ►— co «-% w z i—s - oo »* ut xcnwM 05 * w cn X CO * w * * - * -· 00 N X · 00 05 cn

• * N CO N cn (O CO * CO uJ

cn » z 05 i-"s x oo · X __

(S3 »* w *uiow m cn 05 W Z

^ S μ - —j * cn * * ^ *- * x

UWX CO^S M/-\ Z

- « w S3 ^ ^ > to W « O. to ·* - m x cd · x a. · •-*05 O *w^O w to · o

X * cn 05 * * to ·χ Λ- "-S

w cn /—*. *— X—» w x o *0900. X cn Cm O. OO * O. C7 ^ w ' W ‘ I · O Λ coa·’-*' · co *— o cn —» , — * o. w »— co «— *— * «— «

O *· I ^ · · W

cn w *«-4 * o. m s α,^χ-4 _ k-SiWX co&x· *^-NXX ^ —4 * N O ‘ NO O. " N Ό -» x cn * /—s - x c-a. · 3 MNX O.W N * *— • * N CO * I ΓΟ - CO II co * X Λ. X X «- co z »Μ> N* w W w CO N B X w XX«m·* i cn · x *cnN* wwx XX W X* • · w co · N cn * *— N co • · cn x * u ’ 05 Cn X O CO w 1 9k * cn 4^ n «— to * * c. co to -O * «-N * * v-N CO »·Λ toooo* co o. <o co co <o Δ.

/—V o -» ·- · * · *XXQ- M <»->. M X cn 05 N N * * M * -w x «M. to * • * N Λ > •m. to ·Λ*— o“ — —

X ΓΟ z 00 * CO -IXXO

w x ·—' · *— cn «λ 'w» —» - w* ^.χχ> * * -4 W N » >

* " A OO

* X

f P FT" s_ w ^ S' M · _s g y y v y o 9 4 _______________.--**#&* -37- ___—---- tü

st S

-j φ cn ·* ° ffi

03 oa 2 S

o o o 2 _ ni 0 <n 2 2 50 ro 1 I * - ^ ----------- « 5? ™ " » ra .___:__~ §*

_-— ---------(D

= - * * * η-· ft- s " i i . ....... ......— (Λ

O o o o » S

S = m =c « g -- ------& ζ/i C/3 CO W X m

o ' __ (D

C*3 — Q, 3 g S § 3 3 Ξ ® o co cn cn o o o O ^ jr ~ “ Sa S> S £ 5

?"f r r ?? p £ I

^ on —* A ËL

5 P 2 p F * £ -----s* ^ o, ffl -o r- V = ; 2, 2 r P “ g r ? i, 5 - ®

- 2; CO O cn O 00 3 03 NO tn N N N N O Φ ZZ · o fD

= · i1 S * 2 S2Ï37 2 2 -N ~ 2 CO

5 x oi 5 ‘ ” -·*_.>« §g r ? -“· ^ !* M 5 ·" ST

• O x m cyi | w w Cn Λ S H

?;s*w5ï s s ί: I« S lipsff ? 03

ÏÏSSAcog s» * F F s F s S « f1 M !' S o>o?-N W

?«-=»- 2 κ N C 2 u · * co CO 3 rt *

wii-na «»u o = « o. = “ ς· „ X §: 2» S

• r* i ’ £ ë ? - Ï' 5 ’ ^ “ S- ? - _ = ? ·αρ Ξ S S= Ξ * ~ S «, ® =* - ë ~ 2 ï ~ ï * r· ^ ~ OT ^ M -X CO N i - ^ ^ ~ - — Ξ g £C CJ1 — rc 2 A * S —4* CO 0>*fitCn* ' S 3ï C*3 2 co <- 2 n X cc ~ -4 · _· = cn - NW^ 3 . O - »-» · | O. *-* 03 tt ‘ O Λ N 03 ** 5β (o 05 * > ^ α s x * » s * «- * ^ Γ*«_^ 2 ►-· 05 v* K * ^ ^ N ^ I *Λ *”· ^ Os —. u m 2« m · CO ^ * CO te 03 " **4 1 ca

Cl · - 5 - - <_ U.S CL /-v \ cn co co 2 - na* co a cn 3 w · p* λ o to » 2 co ^ <2

—.cS <- 2 w <Si · · V. * 2 2 2 Q.N/-S- O

t_a"e.«w «=<=>= «-M NWW a. n • w CU · — - N » U N - S ï , _ Γ° „ S · P· S ώ - Ê 2 cn 5* ï' i - M - i S Y S - ï ’ ï ~ |«g«gg f * a ~ i- „*t * λ - jo *-* CO W *— ** N * 2 2 O CO N _ — " 2 _) A * >>-v a s | a * * CO N '—' /*» /—v Oï N 3 2^—s.· U M W n cn * co **oo- · w**cnc-t* * * s «bo <o = ta ft S= «•si»-* N22 "s* Λ 2 CO »— 2 nT ·— COCO Cft »— · N >—1' 03 " 2 · 3 '—' »_««»-— · s · * S ' co ** * Λ i en co ’ -o w «— ww-eoa?* C. 2C X · co * S Μ N - I \ *t * OO 03 • | N N * «-N w 2* O) O) fi> * O * *“ tn 0 · · 03 4%β4* Sd» 2*** SS Λ ,, * T- »«r- · · · · ^ - O' Cn N 03 GQ CO 03 μ μ u »n ςπ 3« ’ cn «*b C3 2 co *— - 3* ^

- - I 2 03 »· OI 1 U 3 ON i —4 ^ N O

S^-bCO-β —u-03^’C*3 -t * S

t* · - .□ Vu/ c*3 03 2 ’ · cn 2 (Λ Cn s 2 cn s ···►—» ^ ·— O en 2 ^ _ 3 WW203-* ^-v ~ — 2 N - =S!r " *n-3 -a cn o. ra ' 2 ? ί1 ' .. 5^*2 - CO ··» Λ3- CO tc ^ cu ai ai ρα<» 03 co co - _w- S'3* ^ _ S ' • · to· u-s c* 00 = 0 \ -^0·ρβ ‘-»ω = α-* --.N ®"r SS s: Ε22ί c*a oo '—' o. ft. * * = = SC * - *_

• * r_ · w W W ΙΛ U CO

i? i- y ^ T- Λ — cc ro y ^ ^ ^ w g- ^ ^ Ψ - - “ g ^ ή ^ λ o ' -· J v Vi -,· v *f ƒ % .

-38- ^-j —η “ ..... Z Ö

ο co αο tPJ

S3 03 03 S3 Μ ο ο ο ο *- Ο C5 <Γ3 Ο Λ ζ ζ ζ ζ

χ χ χ χ CD

-------w αι m m rn Tm

<t #♦ <-r 30 UJ

- μ.

03 = * = S' ί 03 50 (1- " ft § -----1 λ σ m Ό χ ο η ο τα .η » ^ ΓΠ dl ω ysi m Uj in ζ/t in in x fn _____;___s*

^ ►·* a-a CO *-· *-+ CO m* CO - (D

o cn «4 a» to oo ^ a- x -j po —4 a· so H

-4^X1— co n μ o χ χ x po co to »— ·· q.

χ ο χ ® ® po ao oo cn o x o ox o ^ ^ /-s i— PO *. *— a- to *— a- »— fO a— a- ·— O Hi to *4 CO a— 05 —4 PO O ¢0 -4 CO « X ^4 X Qj

co co co cn co tc ao -4 co x x -4 os o C

ooo co o co o oooo χ χ x — H · ... -·- O- - * * - <* g

|M »· a"* a·» »«· " N— ►— >»· M Q

»-» x -4 x -4 to x -4 ο x -4 o m O) 00 CO PO to CO-OX -4 Aa A. m }£

000 ω cn o cn cn ο χ ο ι H

a·· «· a a a · a a aa (f H·

_____CQ

— x a. ^ o *- X X X -4 »— ,ο x x ►— o. ^ — co — Q» X * Ο· X * 1 * N ·· - * N 3 X X - £

w · W 00 co x * ο χ ο JS* CO - O -wwo CD

* CO - CJI * X -a 3J -a| CO A· -4 *mm * * 00 r*“s U ) O *·“* a- N /-% /—* * CO /“* a— /-% /is n I CO »*· . X Q- X > " rr tn it X rr CO X X PQ ** 'χ

-cn·· NO-wcD - χ * x w - x w · W

X po co - -- xpo n * n - <o ro rf- N-« n o cn - x <— - fa«o w * cn cn «- m x - i N-xcn w ι ι o ro ι x /-* ι n ΰ w CO 3 X · c— - -4 a- —4 /—« ’ -4 a·· · o. ro αο Π

a «_ · wool * x x ro co x x -o a. * x CO

1 00 · —. ^ u CO cn WNXON w A* * ON

x co ® *— /-% * * x · · a. > · «-* cn*.

* X a. ao > ΰ. ο ά n * ro «λ t— /-%

CON3X *S3a.XO* -4 a— · CO * R 3 CO CO

to * * w -4 X - N /-» · X t- X X Cn * X <w/ - - ro* -O.CO—IWIOW a-Xw — to «— O.X po * cn ✓—» * X n po * OXX^· cr * W X3 w-x * w w -t I cn · Ο. Ο) N · -· * w *—i co - * O W CO · ·— >> · · * · «- *

CO *4 ►— * o CO ^ PO CO Ol PO

s-sO^j-N X O X · O * <- O X O * co CO o z

ΓΟ··«·* W X N O —» cn IIXW/-S CO X * ^ X

X Aa CO * ' N * x PO CO O W · rr Ο N ΓΟ <Λ X

OCOPO * x·· - * * o " — * ^-c. W * x M NO) CO » rt ι t- ι x- · ω cn · u 05 ω cd w c- * cn ® <£)►-* ^ · - ι x x ^ · X ->4 · X CO *— 3 ® O -O cowxw o en<— on aowc«x x * cn t x σι * ο * σ ΧΙΟ* οχ-lw w - CON --K y-v r> Νββ/-% X N -4- · ·— * PO σ> 3 — * x^co n * - xcnw X··· « nxx * · o ro w«oco ο a- cn w a— - O. W ►- CO X * -CO^X - O PO CO _ X - - *— X —4 N cn 3 ^ X B- w a- x W /—* - -4 Oa—v·* c»^wui r? - x fc· ·— w - (λ * po **· a wi* - * U M -4 X ΓΟ ·— —4 —4 - cn cn O) COO.X·· xua«»co

* X co <y> ' po /->o»wcn n * X

-4 Ο N /Λ * Ob X CO CO M-~CO "«COW

Ρ0·*ίΛ '-4COW-X * X -4 * - 4>-«<-t*OW ♦— N - 00 <-%rr x- »— * * * X* *— -4 ) x co W» * cn n x cn po w» cn * 03wX - PO WXOCO - ►— · cn

-4 * - w <— ο · * N X x O CO

Aa cn - — O ►— CO * O w -<4 W PO <“N

\ x cn x -4 xx x · - <** cl po /—> * ro w*ca-w/-s Aa co* xaoo· -X-- 0 «|C-a- oxx Q. - ro a— X e A. CO * ’ * Q. «—

* -cn -4NC—CO— -X-4X Λ * I

I— ) · * I * S NXX -4 X X

«— x cn co -4 cnx** x · n · t «— x

|w·· 4a. Μ- * ro Ί * * Q. A. X I N

CO - CO X ^-S x o y—v -t CO — * x*x* x x in Olw ο.* o x ro /—» x x

N /—\ * Cu ^ ' x L_ to CO N

* PO 3 · C— PO*w| X

x - II X * X

P i ? FT” -4 X X 4¾. ö W W W W ft.

cr __w β % il il o A - 'V WWW y · ^ ·ƒ -39- ~ Γ H — — =: O» Λ. « M P ^ os oo oo £ ίτί Ο ο Ο Ο Η Ο Π Λ Q -=1 Ξ ζ ζ ζ S Γ1 SB SC * = __;__;_____03

Si Si 2 " » % 01 Η- ---;-------—--—- 01 ο -λ «. <2 Q, * * = — ** “ “ Φ ο ο ο Λ I ο οο

Μ — ae R

ι ι Q

β "β _ 3 2 » a η θΓ 3 5· ^ 3 Ο Τ3 "Ο g ’ _ ί§

s § i s « I

u t/j tn 2 ί§ _________cn >.ω — — 03 «ο- ·— »— «» — φ __1 — ot —3 οι —ι λ. oo ο» oo w ss fg

to ►- po 2 oi »- en oi to 2 £ S S ·· R

cn o poop pop -prop « ^ ^ ft) ·— — ·- — » io — ro — — ω 2 05 -j o 03 —J CO u ί o ^ "2 = Sl-h -400 co 05 po 05 —3 03 oo ·; 5! 25 — ni

α in cnenpo pop 7* J*1 ® MR

-t w M

*- ·— — ~ — — — *-·—*' _ £ij -J — 05-3 ·— 05 ·— -j 2 n g ggg gg§ s £ * 8 ...... ' ' " &“ --------—--H* -i ai u » — ^ — S 7* ’ 313:227“ i? ά u ö o 5 -N 3 5 O S5*o -t^epo B* i“S5 * v. · · S - **2 · s ? ? S φ.

« p p i ^ p p g r - ·" o> j - φ x ω ^ «4oow s ’ ~ rn* <- m » c- Nooi*- ωο-ι- ρ'-ο 'ρ r+

CO w w M j3 QB M W 03 08 C1 ® Γ** (D

j? * - j? 5 * £· 3? * ’ « 35 « § ~ s 3 - 2 « * ^ g 5 ' 5SX ?? « ϊ 01 5 ? S5 £ * 5 5 - «* 2 « Λ - 2 * £ 2 ^ * r* a g * 5 ?V* 5 «. » /-50»·— -JCO-^— "i?5* Ο M fr cn CO * —4®· _ 3 ^SCO * *—» S ^ ^ 55 F* 7* -r 9 w os o. n cn β.α.090 V *£ z M I ^ · Cji m 09 M 9> tO 50 *»· ^ * a w m * v» os * ^ = *· SIS ι «- ^ ? 9t w· C9 CO N cn «0ΙΜ <0 Λ • S3 · 3 · & ?r 5 =2-32 g 2“* 5*“n *i*S* 5^Λ3 g w ^ cn ' ►- w ·* <o 09 - — .

Μ M · « S CD K U · ^ * “ ^vscn w ^ GP5 wi cn 03 fl. M - w Γ ^ « 2 * -" * * =7“ «5 ? Ϊ O, a.

m -j cn * adNtssM ^ - 03 ^ ςπ * cn · ts3 * * co m ^ 3 I* ·—v « K »—· cn ^ Q. ICC» «4 o to ms ' * q «ι <o cn s x ^ s · /-^ * w '‘v s * s . 1 ^ ,Λ n -w m to σ· >—* s—' V S s - a. * m~ - QÏ ^ ~ to - IS s * S*MMS h- n CO w co 0¾ * * <39 ^ CO o * · a u ' - so * * -j

<w> I CVS /*V CO m ^ O *— β> M

cn -j -4*ms x u ui cn s * ^ * a < · w w /-> · /—\ N ^ cn os n ro scn*o* * ο <fi -O*^— ·«· ο · 0Ψ · C9 C ^ ο) «*ν (o ^ μ λ -· ρ» o cn & co ·— ο α.ο^ρ* c^o»s ss* β χ /-ν * >-ν * ςη ί * ^ WNO—* MW? O.S S ¢1 ~~S3 · · - W Ο» W. —5 X L· It Ν |·|Μ Ν " m» tjj to s s * * cn * S *** s*s s^-s s<— cow^·-

*w> m v NIN NI C5 " S

• C9 * * cn * * ^ ? : w4 = = = p & ¥ ‘· s g ^ „ » */ " V , i v -40- ·— as ι—, ¢0 os -4 a » »2 03 03 03 03 ΠΠ Ο Ο Ο Ο Μ ο ο ο ο » u Ζ 2 Ζ Ζ w a a a s: Co -- Μ m en cn m ·+ ~ ^ ^ 50 jÜ.

CO

-- o λ <r> a η κ as x x x ©

Μ Μ Μ M

o o o οχ O O O ^ Π o o o po 0 z z x ft 1 £

a a o ι-p —* CO

μ m ar — jo rt << s w qj x-r * s.

-----Ü -σ > ns -o

O O O O 50 |Q

x en ss 3 U g 'ca ca ca ca x rn _____x a h* μ ω co a <— ra ·— -4 a en s po en »— «4 50 r{ *· N N a O» «4 Ö1 Μ N ·· n« co po o a ro o © en en o -

• · · **<7 0* · « * ^ W

*f * y—x *— »-* a n— · * m t- o Hl OO-e- ►— -4 05 -4 a Q)

S_ «40)0 OI CO CO -4 CO O H

o co cn <0 o «4 o» «po — μ

, · - · · · CO b-· ’ - « P

o cn w U)

~ *- *- * O

cn -4 o en «>» λ m ^ -4 «4 * a 9 r* o oo co co en 1 pf.

μ -------co »— cn *—> -4 ►- »— x * co co »— «4 en ro *— y-x /—χ po oo *— ü» x * co · *Nk n a * * o. · * » o» a a · «

v u 1 en o fo λ» w o « ol © -o* © * · wno (D

*OCnX-4 a 4b · O) N * 4 & A ---4 a N Λ W »-* /«» .**—x y—S \ *·» ·—· PO /S Λ t4 O. N * rr * S σ N r 0. «— » A rr S S <b N «t CL - · w -« · * - * 03 C * WW* a - Cfi -4 * PO -4 - <Λ jw Üt Δ - - * en W # (T“ 4* ro a «— · - en t- u ** 3 u λ - <— m y-x t- a w B «405 /-si I O rt· «4 a /~χ > ü Q. 1 w - -4 05 * PO A -4 CO a t"- η CO * O. CO 00 Π

* en* · r«» -4 a C * * N R rr * CO O 't ' S W

• co cn o. po w — en o - © r— ·β« - en n «— ©a-a *<«x*3a se ca a »—χ «—x « - I a * A. N Ut rr N N *—rn *— N p. Q. <— y-x

a n o o * <— * a. λ - * a a · * α. a <* co UI

po* a rr a a a λ* - a >— en r-x « a - co *- · n a c. * w z «- o. a x · a po a s o * o s ι ς- a po * n * - * w o w i w w a a ' a r x x

- CO en* a - cn * * N t\3 N * a ^ N W

• «-oa N «4 * a * N * - - · μ- en ·— - a a * ·«· a w - en po X X en >· * * r- en · * - po * x c u n z w n · a po r-a^-sa^ -4a ana ^.nr·^ a * * e a a a a 3 N a a w cn w a*^a«* a a * /—x w r-x - - s /«x - · * ^ x—» 00 OO · ·· eo *-* n <λ · a a. 7 ο m * «- a <-x —.

a*c·- - cn ΓΟ * 05 PO CJ " R N CL a b-w a a \ ut ' ^-x * aa*«-fa r-x - »— m a u w n u * a» a. co a * a - w o /-» aaa r - a i a a en n po - o

Maw*w a wa *— *w a - a «— o - - O * * CT\ - X rf «— - y-χ WR— — ^ a ο · o w · ι co x - ro * « ►-**-* en N fc-* ao)poa * cn * *— -« x * cn w a r«* n a n c· · en * &·» w ςη cn po λ

w rr o a * i a - r o a a - - * x r-χ LL

· u P9 ^ a o a x x co ον«λ ό /—X a r-x w * ^-x OO N > -^x ·— a - 3 e— oiwm "'N.co.aa o*av« x * rx a*** popocw a a* w a* <— a

«4 X r-x — * Nr-” * 4» - R X

• po*»<o was -a a xcow ax*a w «- a r* o - = w-4w *1· »--ew *aa N-<0* «4 r- ΓΡ a a ►-* N P3 - - · a · *- w a a · - · a to Owr-x - * · P3 R a J*· ^- · a * 4» ~ m ao* a x pa -4 x a * o* r-x a* a a x o xnx^-x x—* -4 o «4 λ a -4 * y—x n a N-wa.

• /—x -4 /—x -«*CO «4te*y-x - *A

«Λ y—x A a a X r- - M r- a “ > c «—ax*—/ r-x to- ^-ao* • as — a /—1X N * Μ P3 a X W * »— «4 po a o a ^ * · x —w - 4b. a a x * τ * * po w * a * poa

y«xwft OP3· *— * w a r-x X

V> - c— ^ a \ o X Ό» a * 4* N

• · m r po a w a · · a - - «4 a --*x - * -4 «4-4 c— * >w (λ oo co a C» a a · ce · a _ _ - _ —

po a ·— X

*w x—/ ' <-/ w ^ IfJ P* PO *—3!

w *-» O

8600804 « Λ -41- 2 ' ΕΗ ίΓΊ ϊΊ s * --------Kj 03 CB 03 CS SB Κ O O o O 2 _ ft o o o o 5 5,5 ra z z z Z Z i-,

* as * = = L

______;__ ft « 2 2 2 2 z 5* w ____________— - — -— - H* o* O O 2 S o -e as s s - κ m 2- » 2: g . g o g φ » — » — S 2 ®- ' S*

N * N * Z Z Z O

oro o co as — o* o- « ** "rag 4- ω T* m "21 cn 1 cn 1 ΓΓ

Ir» 1 ·* Qj *<=··<=· 5 “ ï “ ’ Éf .-—--------:-------< - ra -o o m -5 g « o o ci o ra 3 m 5 c- ra ra «

Vt CO CO CO CO X

c«3 bm 03 *· r-· r— »—* U r— »—* »-» C«3

cn » cn-J» oco-o-icn e e> -«j cn ra W

cn cn co cn cn co —J -o co as co -o -o "O o ·· EU

000 000 en o o o o o o en o <; hj ' ' ~ ........ ^ Dj

^ (sj M Μ ra— » *«» CO ••CO Λ CD

U (O CO -O CO (j O) * W1 '"J S

s u *4 «4 CJ 09 PO -Ί 9 ►* CO *» O (-}¾

ί—. cn o cn cn o o cn o o o o o .*® J" ÜJ

w w y ^ ^ n» in »« f— po to 3 ra- 09 ~o ►- 09 -o ►- cn s e ·— -oco 2 8?

Φ o o 0» a (o cn » ω φ cn po o s Q

o O cn o o o o o O O o O O l (g ....... & " " H·

a s u s »- ra-· 35 35 »- scenaoW ·—«*«*· *e ^ ^ ^ ï° Γ CO

ΐ * * * ó Ξ -N -N o -N 5= o o 5U? o - -3 - o a ®„SMS * - co X ~ * 5= g ' ? Ξ ^ 5 δ mens»* es e e ** *5:”!* P* & £ Γ * :r * ~ * ^ ~ ~ ^ 5 M -o - ~ ^ ^ -o m

b_ M <_ u t. - = c— ~j 3: <— e-'oo o <- M

3 ^ 5 ^ Λ ??*?»£. 5*„~ά ~ ~ i ~ ^ ? i ff * 00 «1 3 « * · 35 A. := PO A - K . [ü CO CO N O CO N CO CO CO O S* !* ** ί* 5£ m ** t3' A » · A 2· H π* (· *>% CO N S 01 O w X .

S - co o co 5“?co - « - - - ω g i « ^ g Λ a «η μ. ® * Μ S Λ y“*v S *' X ·* — <«· s-s. 3 W PO ’ w * «o ^W»w A Ϋ fj ^ 0> »«δ»»- oeas ' = co * = ?»-***? “ p3 —» o 3 «· — o · = — ^ “ ‘ » * P" r r-.. -N ? o “ ω S en m -o w?“ ' 52 “ “ _ r', K 1» o _j c_ _ o. · co · en ' z <32 i— co ~ “® 2 n B- X I b—* » 00 X r—» —J CO —Ί w I Λ ï M D 2 2 x 5 i » Oi·» —j co ω o ca -r ^ as * “ ra ^ B · Ca O * O * ^ O Cn S * ^ O ** N IA.O “•C'ïïi'1 5 571 ^ Γ4 c^ ^ cn Os po*«— <oa.-<o *fiuco* * o «-· 3g 09 S t 35 * e ^ Λ 00 · 09 «*· ^ * v to «j m ^ w u * 1λ (O · aJ λ tO ^ £9 -%a - S S · u · k *= λ > X X -η te 3

55 C M | _ (OU» W PO O- ® ' N 09» O

S cn · · ·— cn 09 ·— 35 e to * ><·Λ·* Jj-vwj- J- M « * X ^-V *MCnS 09· w «* “ o co co W N >* cn - 3SWN- x «- , ω ω ’^?i w <β*Χ * * S3 PO N Pilt· » ^ *2 . q M X η w 3 ^ ^ · cn · <n i *. w h* * ^ ï fl. M · CO U * « S ACO » ^ 09 * =2i* a w - yX 1 - wtA-y-* ίΤΓ*Η2 ^9 3 • u m cn co w * i m * x x ^ * _ ^«r ss*«3 «o»- r' r* « · eggi ? ’ gi1 cn-N-“*S - 5 co S 2. eo ë' ~ !.“? „ S -N ra S - ~ ^ S * 5 x “ f?- 35w · . O' X X . 0 09 - CP -a-* • _ ^ irt · C\3 A». *«wwro — · .fi CO ' «»► -T- · a- · — a t» · · * « ^ cn · 35 ra— cn cn L ^ r» Q w 09 w ^ ^ + CO * ^ O) X * * · ij co · * Δ 09 cn cn λ o «— · C' w 4% · S ra- · * /-v Op*PO! 3 *

Sen >— M M cn - -ΧΛ^ΟΛ - · * Mr *,„2 (5*.^^ μ /-. · o wcoco x o o* cn o * m · cn /—v y» o ** * —· » t— cn » cn ^ „ s s s O- - ~ » r i3- 2 “ i o -N S 5S?

Sa —^ a μ ^a O· · O 35 CO ^L· i

_ -r-C- - 1 - Ny-vPO· 09 CO

^5 ifc- « * - · «O S * 53 — = <-> 00 o *-*ssn»co ‘r- O. « ej o* a» *-* - ot “ 05 pi ¥ ¥ S" f ^ ra— 09 cn «rag - w ^ W ö.

^ - ω Ζ

w O

w ~ ft " η Λ < V < . · .- < ' y -.* -42- PO PO CO «o co 22 50 00 —4 05 cn » 03 33 03 X 03 0 O O o o

<n <Π O Λ O X |X

z Z Z Z Z Q

X X X 33 = fcw —- 3 m en m

1 1 ·* ·* *♦ 30 t-H

-O Ό N- LU

-:-1--1-----£ SC 33 O O O rn x «f x ^ x r.

M T M O* M r1· λ co — co — w en *f .—s CA /-» SA Λ -* —· cu χ Ou po >-t* » i — « — « fó

NX ® X S» 3 'U

0 o N M NO X

-Cl. o o z o i m kV

1 X 0- I 0- — o

Cn m I *— I · »S

i o en * en x k ·< x i co i - ïï.

— « *< - << ^ rr w 1 — .£* — I 0)

W I 'w' R

------ff -o -o Ό X "O Jd o O O O O 50 X 3 3 3 3 ω <« .------§

tri tri tri tri Cri X

_____;__'Q

» O) *-**· X u- ►- X *·—►—»—· X u— »— χ “ 3S

o **j en 05 -4 en en n ^ 05 -s λ cn *4 .** X yJ

-4 oo o 05 oo o a. cn po en o en o λ» en re ·· CO

en en o en en o o o o o o o o o o o « X*

—* ►— x *— h— CO u* u· tv? »— *— PO N- N— ce Λ VU

O) ft 05 -4 ^ X -4 X «ISO CO —4 CO X Π X 4fe O ft en O -4 X 00 ft N O) S N S O Oi en en o o o o en o o o o o en en o — m • ' · · * * «·« · - · * ··· w '*' co u* CO *—*-*— ·——»»— *—*·»— Hl S N S N *— 05 S CO 05 S M 05 S O 0)

(S) CO co O O) S (O -4 -4 00 05 -O 00 3 K

oo oo o en o o o o oenen ι H

8 ---.----- /-» po X ►— u (η N o *—s *—» X ·— ►-/*>!·-* oo u- en x ri 3 X · * ^ Q- N * er X O· N * B · N · £+.

- w co o co oo ft (ó * · * o -* w* *< · o cn oo o * o }' • -4 -4 X 09 O 05 05 W · <A 05 CO X CO -*4 Γ1" ·— { \ n · ,»—* U· l— ΓΟ ^-n * * PO *·“·* «—>» N <·*“\ NS <*—s (/5 X en CO 3 * 3"** * 1 X «* 05· X ** σ“ " Q- X *-r λ

w · -- »- «ι i · oo en w ^ *- · co w - -i * w · LL

- cox x · iQ xx* x ·*· . x * (* — * 2 -4 0(- w X " «— NN <— w O w <— * X <— (— m 05 ^ * *0 I * * X « «^-V-CO· WBN31 o. 3 -s /—% c-. -«4 x f* · co ►- * en x rfv •4 o. * x cr>>ix ^ x * en x x x x ~s x co* N *X«4N ΧΧΟΝ *4ftN w 'ONNdN 03 /-K co* en λ X * w w /-v · «mX/—s* * * - /*+·

M Cm X PO * N * * <Λ CO W» 4ft«» K

" i w 05 « *X * CO X **CO X ·-> * CO

«*x 05 <-« x xen x x x ' x x Π •—33 w · I CO S-» * eva W N en PO W rt w CO w ΓΠ X N en - 05 05 X * ^JXX* *'X* **x* w · XX w «O 00 w X w w ' o *— /—s n · *- <** λ - i—o*»** c— en * ft· *·»

«_ CO 3* · (Λ (Λ · X · · O-J

-4 I ^ N * X PO · · X PO w >► A. po XXXN9 • cna.0 ΓΟ * PO O «139*0 X co * o z 05 x -*-* — x PO * ►— CO X ^ A +- N**4^ 3 «4 N W Xwxv» x X en Μ 05·05ίΛ * PO ü» x - <— - w-ι- w w < - * ^ * en * CU 1 * X ««ft* -4 «- 7 ·— * «Λ ^ « *— en x en * x · co ena-tco xco*co ^ XXX 05 · -4 X —4 en *— X /-Η05ΪΛΧ wx X #-s ax*4w ••cnw w»X-w · po w <n

| · ' · -4 s --V * X ® x-s - "N * 5® X · O

CO en a X053 ’ PO 0503w o x 05 n— »— Om ►— /*. /-> " *— N— X>-* .'«o*»— — Ν ’ X · (Λ a. · O. Cu · X PO w · -4 · · ** •xwen **xcn * o. po en ^ 3 · en <j> λ* en w 0*X XX * X O -w o ✓—* c~ * o «—n /-s ·— u. w /^s u. w#-> - en "-N w * x s *Q.

X cu en sa xi*m 1 u. · m x · v% · x aft ό w*·* w x ^ x· * en o * χ·* 3

• ® - x en XXA* o * x *— N

C.XX N X N X * X XX^X x - 4ft x

X X «4 * O X - NPO X ^ O Q. X w X

• 1— *—' · PO w» * O 3 *^*« * * ΓΟ 05 w x»— en * · en t-· · »— ♦ * o. * xo* X X 4 OIO. X «— Out— -4w^-s (*> n x po <*. en * *· w b*po u. · in * * > po er * po · o. x * «en*** 1 en· co x · -t ,-x -4 * n «— ft x en en x c— s ft» pocnx<a* * I O XN*—SO X I N X ^*·*χ • X x ί «— eni 3 n en * <-s ο. x

wxx B —· X ·— o *X * X X · PO u„ X

PO**' ® X N * O*— SS NP-C /-sBe 3· ·— Xw*X . E ft - —.«3C—. u-Q.*— —- W x C- x N* X 0“ s—' X 3 X w3 BO.^3 • · I x-> · ·— -f * w WC— · «-r X * X ^t en en 3 XX3 v> ’ o -1 x n*> q s · w- · * x *r x en nu-* — in x^* * en xx* * ·«

05 N— s—f X PO —i ^ * N X X PO

• X · r—v x x o O U- PO X u- ►— X X U-

XW rf W w x M en R XNWR

en « x co w--x l5 ψ Ψ ? ? i- w V—^ *w «w >—s x & • 2

O

Q <5 η, -Λ Λ Λ / ‘V “J V J y -J ^ .

_________________«j&ê.

.-43- « ^ΓΊ « “ §

Cd cc ** 1 I 1 i * b * = = = e _,„ n -o o nao Ir* 3* 2 7 - >< -**«*>

O 03 30 O-W

_!___ï--.--.-------Hl « = = = w éf H-

o W

<r> d 0 tr 1 ro = S3 ** »* Ur* ff

CO

-----1 s o 3 3 *, » S 3 =c a - << ζ/1 M M ¢/1 X ^ ___-______ C3 ►-· ·-* C3 »H Üj Ar 73 m

ai -4 ai »--a^ SmS«S

oa ^ co cn m ·- °! S2 ΪΞ 01 co o o ^joïcn ^ ^ ^

- * * * e " ^ (D

»-*»*C3 ►— *·* *-* SÜjSÊ »m «4 Jfe O O 2 m 5 ^ cn ro oqa<o ^ 2 m 2 o o p co p ^ P “ ~ (ΪΓ —. — ·“ ►· — — _ Hi

o» -i en -> 2 S 2 K

-J oo *. en Si 2 , R

e n en o ? ? " §

____J___O

- Λ ^ t- m' — t— en cn sr — o) ^ m « o en ►- 03 o jB

•‘Mi8 r 3 k " k s r g -è s s hfs? &

• r >? I-N ·“ ï?· ? ·;ï-N r ï,ssö I

• £t p- 5 - w 00 · W N ω P ‘ w tc ö* S 5? 3 ~ :§ — i cÏt cn s ^ ^ o 'j· ? ® F - - 5όο?^ ^-N Ï? 31 £ - £ ©

e_ en i -XX* g>* “2 ' “ ï ^ i CO

xi»P· O, -N -N - ^ ^§?ïg? t f SI* ff

—- * oo cn en * 35to 2 " . I ? J. . . “ IH

• en ^ re ca -1------ en V _ . , „ “ * 5· ? ς* 255 T 2oii."gr * J. - «- · co “ ---00-00 x x x 1 w

"m - - enenX ONNw—N

.— s co enenene V ω i? -N 'T ΪΓ aiéT 00

w 2 « w 35 Ah 00 /"H w 00 & * «n * Q $5 ?* Z

» Ci - w»-»—Q.- Q. /—* X — 3 • - o. cn - co cn cn co ' o e — o> — h - — as x - χ x 0 ' C Ξ • ene* -j-en * n e— w o n — i" ·* 0» co - ~ ω · -een - ena.

yj GO * O —1 ·— e ts3 e*3 __ 3l,rt ® — r-» — —4 < σι x o o j--en>-^*- 2 2 t. Γ 2 s, · η η /-v —' ^ — trt as o> · os x e *r _ ,_ 2 » - - - 3- - —> ae co x — cn ----» * ;► cn 0 en o o - cox - N — w <n — - o.oi»ea -- - -1 —. 01Λ03«0 · —' L. „ .1 ÏF £ Γ w e a s t_--xx oo g. 22i* X i*^i" ^ u ^ · I cn * w c Cu 35 ï -O— S > O CO * <- O P ^ g I 5 5 5 g N 03 * 35 o fl* ai * cd ^jSSSo 3 ·«— *· N ” CJ! * C3 “* 35 cn ·^ > * SOOO Μ N m ··* as t- ·— po xns—> ' Neocc ® . ? 2 S° £e'-Nè - « ' S “· « ®r * cn οι ^ ^ μ * s x c a > a ® w ® ^ o i S 2 c.cnp^p 3 i* ‘ 1. ?°S*£o * « t ^ **· · N -“· * ____ t\3 05 oo-oi-— > x cn " ^ »toX— ca en ®NX — <— 2_.ii“'g' -as—'3 ^-5 t_ o x »- x n X SF 5Ï a !· ?

“-- ori—NOJ —· - —’ -J NXMCO

= ' en - 3 S- & * ^ 'x-'L, ^ 5= =a - £^5^5= £ oi n 5 co*·* — n «— — « — _ * ^ Γ* ~ 2 S'"'?5 5" ^ S5e_ 2 O cn W~ ^ f — ^ §

3 w w w S

8· _ w ' ; .Λ- r> ri λ

• . ^ O V

* V · -44-

CO CO CO CO SS

-5 cn cn «* o (-g o o 2 5 Él * <=* 2 2 — ra

Cl N O O . 50 I—I

z Z 3 3 L

3 SC 32 S j.

CÖ m en =c 3 -o o .1¾ 0 z o - Ö3

1 Λ I

-----m * = s g.

o (D

n 8 ff - 50 3

*» OJ

ί _____3 O Ί3 "O "Ό <3 O O O O 30 0} 3 3 3 3 w g

---,---IQ

CA CA CA CA X j| ♦— n* ^ h- n> i— U *— *— ·-· CO *— mm CO —· ΓΛ N S Φ *- 05 -4 A O en -4 CJ1 — -4 4·· 50 Hf- co o -o u s φ »- μ en ro α ^ en m ►- ·· o p en O 0 3 0 0 N N s pcocn ^ Φ »—»«** CO (O h- I- ►- OJ m* m* C“i y mm Ci mi o en -O CO CO co -o A. o> -4 S yj

co co co «ο en en ^ cc n n n >* -<4 3 o (D

o O O C71 N Ö O 4 N- —i 00 CO O* -4 — . - · - 4 σ* * * * * * 4 «- j.

-* co w rt)

M> tav» Μ H* * 00 ·* N· ►— CO N* ►- QJ

en *4 n «4 *-« o co ο m cn —* o R

enen coco · «o eo —ι e ** en 9 M

op o oo co p p co pp i P

-----|

4 « W ·- K*-=CS2CO*- ^ £2 *- u m s s CO C

• 3*· N 3 N N ’ * s* B 3 * N N * ff CO N -4 O 4 w 4 4 CO O · Λ w PO ao ft * * -u M I_1.

CO * CO -4 * O CO * 4 CO * O PO — E, /-N rs /—% *— ro u f-s f-N toen «—* en -*s n /—*—/— uj

Q. ·— 9 et 3 3 3 « O. «** 33-^m 3 O. 3 3 CL «* O

- E 4 4 w · w ►— sl 4 w N * NO.'—' Q- * H* w ·. O* 4 3 4 4 4 «** 4 4 4 O 4 H\

U " N ^ CO * U COCO —* CO vU

I 31 <o <-> en (O > i o ►- *—s 3 — en «-3 CO 03 W oo * rt * 3 -4 * 3 O. w* 3 * ^ B w fl)

E * 4 3 4 -4 N O · . WW' w CO CO 3 3 4 rX

N 4k. N Cn 3 4 — CT» -Ni* * * 03 X 3 «f

- CJl Λ> * y-\ C_ 4 3 /-N mm 3 /-% W N — (T

^-s · cpb »· > n ft en ï * »30.· (D

#- <-p <o co -9-001334 * ' en en * n o* co L· 3 4 -0 3 w * * w X ►— * PO o* 4 4 *- u. O Π w w · en co · ' eo e- o cn * ao 3 I i 03 • <— a. - 3 cn 3 i *—» 3 v» w *- *- i *— m /—»·*» t— w en o* n 4 3 b b * co · ooc© ·— 3 4 * B 4 * “t 4 i 3 ^ 33 .-, • ze W w 03 CO 03 en W 3 ι» E * CJI N CO w 4h. N ro · ·- .o 3 3 w 3 4 to 3 · N Cn * 4 <—< <o4cno 3 4 «—» n · n 3w 4 3 o a z y-s B A w Q. 4 fO 4 N W *— N CO /—* 4 ΖΣ M »— N «* 4 *— 4 O 3· 4 3 /— 4 ^ 3 • 3 - - c_ y-N w co w x Q.3 W 05 λ u « M 3 4 ^ ’ 4 4 o 3 Q, mm · pmm co i ·—· - -w * CO O I —»w w 3 33 —4cncn3 "cn-4—ι —> 3 t_ 4 y—\ w O w *«w 0 3**3 —4 f** * · > Λ • *—*» n en co 3 x -o 4 « >» en λ. 3 *— σ

en M43Ssw> O) 3 4 ©33*X* O

o en n 4 n n 4 · λ en χ n cn ' en — | · · M 4 3 O. * CO w434 ro «# ai CO OS »— 3 W ro CL O 3 4 N <-^w • to-ο 3S w = * y-N4^w m- * ^ » - a> w433CO «λ /-N 4 fc-3 3 W· PO «Λ O 4 V—' w 00 4 <— 3> 3 mm *0 y—-C en44/-* >33 W-3J-3 a 3— -O * Λ ·— Λ Λ * 4* w 3 · co s * co en co £ 3 ‘ 4 co en 4 co w 35^ co po * * — wen cn 3* * *— wn o> /-> *— en o 4 3 w- 4 * o*, cn 03

33 · r+ yS O. en — rt NB —4 CO · ►— CO

w 4 M o, ' y—s f> 3 4 mrn eo -4 /—* 3 <*—* * • Cn 4 4 flu rt · «O* * /“* r» >{kb O. Ak • «— en Q. 4 CO c— 3 cn <λ - 4 CL 3

0) CD II en *— * 4 Λ» B N -4 4 ·/—V

• to co sbco /—* 3 4 /—* w en o.

-4 y—s E W0103I 0.3 > r— B · C— Q.

-4 o. (S 4 * /—*> —4 4 N PO CO 3 3 CO B * /—s o. 4 cn > o * 4 3 0 >— 3 ro co

Irt 4 -433— cn «— w 4 4 N y—, · t—

4 ro -ΝΛ 3 B ·— 4 > en B

t-E 00 - - 3* N 33^- -433® ^•|w CO 3 4 3 w H *wj©N3

E en 4 y—* CmWX N4*·— 33"4N

w3 Q. B 4 PO 4 33 4fcw - N CO -OO»— 3 U133 y—» 4 C— <—

·· E CO <— w mm · y—* N fi. I H PO

ro c- N B 3 3 Q. 4 4 — 3

«— o B 4 O CO wen4 co W

B ί 3 * en 4 g ^ |T-

W N—' W *W H

tr ___Έ λ ft λ η λ λ ί 0v) ·,; y y U 4 -45- co οο ο ^3 ζ " |, ο — _ Μ μ · η α τα μ Ζ Π "Ό Ο X u ' * y__i Μ __ Cd 5? 2? » -v? cn Η· ----οι Φ ϊ 50 Ϊ3 Μ 01

_____ I

•Ό λ!

Ο Ο W ÜJ

3 3 ω ρ ---<α w 05 χ m -— ----— Β ~ 09 *- ►- 03 — 03 co 03 α ί «π X 5^* ^ -α *— » <ο ο ·· Ö en οι ο ρρρ ^ ^ ►- a— 03 Λ δ ο -ι -a 03 x y-·

CO 09 cn -ο ο (U

οι cn cn ο — " * w £h w »* ς* Ρ} cn —ι ο co ο Η CO ^ 09 09 3 ρ ο 91 91 Ο 1 Κι

-U--U—L I

• · a. a - ϊ s t · C+ μ m o. · ·— 22^i^2 W· ►--0* *· x · · « r« ^ CO ^-v N *-v y* * V» «Λ w 3 «> - Ci Ü1 « Π • - * W - * * y cn · ·— λ* o m m» 3Z U S N u *u x s m cn « ^ ^ ~ λ w w · -* · ^ co (y •ox · · x m

WON N JIL

• o a. ii (1) -οχ- ω o cn ο ^ μ N X XXX Tft

* w w N N w UJ

CL I * --- - h- 91 x x s; X Γ° -a

- - co wwro __ O

o to * * cn X ' X 03 *-· > 3

N * X M 03 cn CO X

- cn - · * ' —j * cn ao ο qi i <0 cn 03 03 x 03 cn . x i —*· ^ r*

w * · V-» 03 m S O

• 03 X * * " g CO «4 03 a , 00 * CO a— CO CO — 3 ^ X X “ - cn cn a w w w 03 * 03 --- • «--CO ^™*· χ -*1 ,fi a-· cn 09

CO w ^ · X ‘ * I

• · > w CO CO

03 S3 «— * O 03 A. 03 O t · - -4 03 O. 03 »03 X ’ CL * e co w n ao * —a a ^ * cn oo .

• ft 91 Λ o ^ • x co «« ϊ a W NX ’ CO - a w *· w x

CO I - N CO

S -4 N X · x N X X 09 ^ --- N w · · ^

* * PO

Α» 09 ·*! cn Ά» X i— 03 t * X *

w X · 09 -Ο N CO

• wo· CO · -4 • 09 X λ CO fi. ** “ ? TFT ..

- & ' ^ V v V V .. V i • ►

. V

-46- --- cn λ cj ro o ρζ χ χ χ χ χ μ

KI Μ Μ Η Μ U

Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ 70 ^ ______*_ cη m cn 3 χ χ ^ «-* *+ "> O ** 30 p_ X X Ci c-) X 2?

xx (D

w w a- cn o » N- o Pj N · Z p

Ο Μ X

ί' ω ’S Hi cn I Qj I *·♦ w *< B· £j

___1____ I

» » -ο X T3 lJ.

O O O O OX £ π x xx x ω (Π ------. 8*

cn cn cn cn cn x CD

iTTW"^! ΠΓ" $

See e s e e 8 H 2 • ö* 3 xxx xx xx c3 CD Η I IHII lj. 7_7 XX XXXX H *“4 xoo ooo o ft rso ο ο ο ο <—* ιΩ w <o ζ z zasxxB, Y__^ en χ x χ χ χ x m · /£=25 co *— ►*· ►— ►— *- w x Ψ OX O GO C71 Ο Ρ» V—-4 C*9 ΓΟ Ο Ο O «* ΓΠ --------- ï-s:5 I . '!_&€ o § - ' ' ' - ^61 %?

________;_L M

> -H —I —I —I tfc —) 0~Λ "Τ' ο -η ~n ~n "n — -n S3 w_/ 3 > > » =- 2 > Qi-^ -, j— co pa ra *· <*» ** >— en a a a cn a cn a 50

« “ 3 O

s ma» — m |M> /*1 cn & r* o pc a» M . 3 8 «

- O

I— cn *- c

o p X

a x λ m a» 3 m — r> a --------^— ro o o ^ H’· * *- ·— * N3 ·— ST t*_|.

X 00 »— -n 'χ" w JDj 3 $ έ $ 3 f —* >§ CO X ® X Cjl ^ x J-< C£* C*J CO X cn A* x w r _____________ · n> o·—* n

C*} —J τα -*4 3 X

xxx oo cn t\a o « (D

_ I I_ ~ 3 a <5 Λ A n ^ /, ο Κί u u ο y 4 -47- . _.___ _ I _ I - 3- Ο <0 <33 *«ί ^ * = = = == ? fc3 ζ ζ ζ 2: — 2= ^ ** g m m m m m ™ τα *♦ <* *+ ** ta.

CO

--------------—- .¾ x = = =c * * rf.

ί m Φ " <ί

S

jf

o es m 2 3 o τα O

* S 3 S - - 3 S «ro > t“ W PI 3 »5 cn __ £5, ca w (/></> v> M><w" 1Γ^ΓΓ^ΤνΓΡ?ΓΓ~^rpSr’TT- % C“Cw iSSiwi iS ^ w · R ra

•ET B

_____________-— —--- Cf T77? ï ï *2 7 7 7 I ch £> ts ή ® z w « £ = 3g H-ra 0 O O O g O SC g g r-t S rh 3395 ** ^.^SzSSzsiS· —- 1 = = = =o § ^ = = ω« = __ ^ ejfc x

s 2 S g o 2 I § S

α ® o e 35 p , pS

3 3 ^ 3 § =n ‘ ’ ‘ 1 - ~ r- - ~ C*g «η r 5 5 i ï i"~ | | j§ 2

> > > > H

**OTï. SS*? ®53 5=ï- ,8J

? “ a 'S

n * ot 3 ~ ^ « 3 ffl

i> |— W

β α 2 ·“ o

A

Μ < τκ s Μ ? . rt· ffi m3 _ a

to Η o m‘ — § B

Q < « o » d IP S - h 9!ib g P 3 Φ *0 ra wot w ra 8 b ~ i ~ fè - * 5 % ?

Q

* — ® ® ® 03 Off I * ‘ ^ ΞΓ Γ1*

Ol 00 OT ·— OT ^ t_l.

______;____;__.__cu— σ /F ' o oo^T F f 2l ---:----H------Z78— 8 8 2 5 3 S S3 £ - s. § 3 Sp* | CJ <-v ?

as jm *- ot cn -ί -e·· <5 ·— 52 ~ I V

55 go co ω oa od <q ο o cn o « (D

1 I I I 1111_L__J_£_ 8 ^ 0 Λ -5 ·Λ 7.

** J -i * .* ' J

-48- -* ·? .

ΙΌ ΓΟ *- ·— *— 2S

»— ο . co oo -si o> cn λ co ro o o a: as x x x x x x x x

U Μ N Μ Μ N U MM M

β 2 Z 2 Z Z Z Z Z Z Z X *fc· m * & o 5

o » E

-----:-------t*i m trt m m m m m mm m /-» r·» r* rr r* »*t <-* 73 < -

___________CD

OOOOOCJO ο ο ο π x as as s x x x as— — E.

MMMM MMM M LL

oooooao a 7

ο ο ο o /-v i o (D

ο ο ο o co to — x rn z z z x o III «* »i acasx^r^-^xx 'y MMM y — n ^ 70 *< C Ο μ << — o x g

3 B

V- 3 M> X X > X -0-0-0. “OX X 8?

OQOO OOO OO O 70 Q

x x m x xxx xx x w φ .......... cl· C/0 CO CO Cfl CO ίΛ CO CO CO CO XUi.

_____;_____° __w s ' ϋΓΊ '5 ? ϊ 5 λ ΤΤΤ 'ϊ "FT? ΓΤ §

Sm» W 0_* Sm» W ^ W Sm» Sm» Sm» Sm» Sm» O Η • tr cd • w ...... ..............................................- » — — " ' ----- — rt 70 70 70 70 707070707070X70 G Φ

INI· NHIIINII UJ. W

OS 00 03 W 03 09 CO Q3 03 03 C/3 05 ' Π.

SS Q O O OOOOOOOO CT W

v μγϊοο ο ο ο ο ο ο η λ 1¾ Z 2 Z ZZZZZZtJlZB·^.

ro SC 3S X XXXXXX»— .S94" / t

Co -w W

vi ο μ cn n cn <s w u a» O CO O 00 O CO CO o o α ο ο σ <T3 OOO 5n =,,, =,,=,,=, age •Os. o *— to — QJj ^ « w· ω —1 -H «H -Η -H—J—4>^H—4X*-4 -*i m -*i m m-nm — mmwm >>>> η- cn p »— p »— co m to ►- N- BO)· COBB-OCnBOCn 3 — — CO — — 03 --¾ \y _ , a L g

M S

r» to Δ

22 S » » tA

(T |D 3 3 3 * N) H -* -* to J. iA Vi vi r*

w <3 OOO

H V V- f- δ β $ op- β ^ jij ro co ^ H 3 “ to & l tva O tvS ^ ft I tO *— tO · M M *— *— PO 3“ lj.

cn ro cn jJj ; γττ γτττττι ττΤ w *o ------------------

ao -o o cji ooAscoaotoroooo^e O

co σ) λ* ro -o -o co 03 o cn co λ* w^j* • ro ro — ·— ΟΠ·* co co CTi oo λ ro co ro -c*. -o 3χ o o co -e- oorocn*-oo*— oe^to % >2 »\ 1 Λ .f\ /, 0 Ό M V 4 v % -49- g s ~ S S 5__g s s ^ ac z == = = 5= * ? ' ? ' É z z z z Z z zzz » Ë is __._____,____tr a m m m m m S £ S =o ° -a *“ Cfi _2-----------'t S O O £2 2 2 2 2 Q ft* w f J ,* J ? 5* * ??? Ö* iss 8 3 7 2: *? 2: f 8 ~ . 5 ~ I | 1 © s.s 5¾ s*? Sr*^ t*? ” | 5= J- Λ fl* r* T X ΤΛ 8 I O Cjt * CXI CJ 3* *< 5Γ

y* 2 * ( Cé3 f · · “· ** M

*< **· w tt w» π»

-n -O 13 ^ ΓΠ 2 £? £* ”9 — Q

oaoo oo £ S S ” £ __;__________.rt w ca w co w w w ww X g ^ ^ ξ ^ ^ 5 5~ V 3 § $f

C C C C C w-w3C“,f^.(D

tr gr ______— . --!- (+ » W » » » 7 7 7 7 3* <3 $ DJ DJ e i i SSoea tm 0 o o o o o Q ? ? 9 - ft η ώ Q 3 2 zzzzzi'S'-" 1 I I I I i l.il is- a _ - Μ* 2 22 Si μ A O 0»«*»~9)0 w 2 2 CO o? §* . en -o o en ro f ' ï : M~ i i t i i i ' 1 1 2P*t*

Q

____? ~I i i 3 Γ 3 s 3 3 i >— oo po ω po pa·*»— $opo * ^ ^ *» i g * 01 i {f ” i * 2. * — P» PO g 2 ra :· -s

*- I

* I

8 ra _ _ e -o o po p ^ p·.

“ P» ** “ lo W ω «i "“ oo - l-J.

os __**** Qi

£ £ £ # £ £ 8 g £ ? II

------ - _►§ OS OS 03 OO -t». ® ~· " 2 i: SC* o o -S- Si ω CN3 1 <=> =° ï.

§ 2 S “ « £SSoS ”, flfc o ~i Λ η λ a ' V J 'j KJ 4 v -f .

-50- ω u> ω ui ω.ω ωω =£ χ Ο) U1 A U ΙΌ Ο a: = = = = sas* Η.

Μ Μ Μ Μ Μ Μ Ν ♦» Q] ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Λ 5 ________Η 3 3 Ο Ό Λ ·ϋ Ο 3 η «* 3 0 — Ο

ar» 3 *< a ·< 3 *< -* << I -» *< I το KJ

ο 030 030 03 Ο Ό *· Tf I ΙΟΙ ιοί β it Λί,- ---------*g 00=:* = = == η- C Ü fif SS jg ζ ζ 'y 35 __ j Μ μ 70 " Β Ηι -Ο-’Ο'ΟΌΌ “Ο “Π -Ό Ω ο ο ο ο ο ο Q ο » m

2 = = =Ε = = == UC

_________ft

U) £Λ CO. Μ C/3 CO COCO X

___;______:_ Ω

V4 - ^ ^ Φ ^ ^ ^ w < ST

w W w 'w' ««/ <w> S_/ W W O O CD

• & a ____________y ft

50 Λ 70 70 70 70 70 70 70 CH

a u> H· u.rn 03 03 3 I 09 03 CD 09 03 \T Ui ο ο o s ooo ο o rr o co o ooo οο«^ι.0λ z z z *- .z zz zzaT' rn 3 3 3 O 3 3 3 3 3 *» * *- ΓΟ Cf3 ►— CT* 3 cd ►— o ** o w co ao t» 00 O m 05 03 03 «"► σ β β 3 Ό Ο 3 ο p-^d =* ι . ι 3 ι ι . S& Η ΡΟ ΡΟ —* Ο

w W

______I

—I —I -Η -a —I C/5 -Η -Η —I

-π *η -η ο -π 3 -π *»ι “η > >· »· 3 >· ο >· >> CJI ΡΟ ΡΟ * ►— ΡΟ ►- ο a a ο Β -Sr a ena Κ » “ ” » “ £ ” “ η, “ — ~ <9 ^ ΡΟ « ΡΟ κ ο (Ω Ο Λ •Ο 7Κ » Ρ ω S» 5 έ σ> {L g * a ώ « ώ te g 05 ΡΟ Ο Ο ft • · ·— ΡΟ ι— PO *— c*3 y u,

to tn -J

wU- s i? cf ® ft s ΊΓΙ iT& él 05 -%* co ςη 05 oo cd cji —j p^'u PO 05 É— UJ CntflO COO'— O PO 00 O to -* ·&» 05 O 3 Π'

00 -*i O CD CJl CJi O CjiOOAV

- ^ r\ P\ t V ^ J 'J ij 'J 4 -51- I Έ cn Λ ω to — ρ 3» CD ΟΒ t» g Ö

0 ° O g S 50 iS

1 I I i * p : 5 5 * ' * ίΓ £ ------ 3 * - * £ £ “ . ff m ** * 5λ 2: 2 S ω » r 1 cd S. 5® 5= 50 <

I W M S

T X 5 — Ξ* ,n w fik m ___:_!____ |

Si s s § =s § -------- & ΕΛ O» W «> W X φ

"ITT vj" ft ft ft νΓΓ¥""ΤΤ I

ω Λ»Μ *- *- ««-WW J

------:—;—£- I

7 ~ «“ z .“ e - tr

= ® * = ~ & ^70 S

·— «e to t» — 5 -· V—r>; O

5 £ o 2 *S s § " jp β 8* _____;_:___— ^0¾ β

1 1 i i i i i |t ' * % - I

___;__i.__1___L M = 6 S3 s i i 51 i Ij-** ~

-* m O -¾ , t S ^ , , «O

o =: *r r* * Λ g: hj

cS *- »- o t *— t CD

o «n t- * ^m Z. ÖJ

fc o co _ n iS

— ^3 9* Δ 3 (B

— Λ ï* 3 Λ tn o Cï

O o O

_____________ * Hj * 3 2 3C 9C ΜΟΠ « " " s q s sa c 8 a 5 i ? S 5 = 3 S ïï ïï. “ g ~ 2. i ~ <o a S ü X 1 « = « " " ϊ Μ 8$ £- ~ ω co I ff ^ co Λ w 3 g * 2 „ O — g

J-----------I

— p pp p o C; (+

ên “lo in -o ö’ Z. ,'Ι' S

________is±_ P| « i iil< ii ^ r* 5? PO cn o ω co PO “ o 3 ö

O O o C71 O O o w ^ S

----l_4-----zrin ^ r.-ι co ^ U CJ1 Cn 00 ï1^

PO S 00 Ζ*«ο CftOW jCT

--co I - ~ - - ~ ff

g SS 2S

5? , ·. V U J ‘i 4 - « -52- ' t <1- ΞΙ ω M«-o<o oo —ί σ> c> cats co co cd ra CD so ra h3 oa oooo a o o _oi OO OOOO O O. O 73

Z Z Z Z Z Z Z Z Z CT

= = 3: = 30= = = = CD

__________H

mm mmmcnm m m U

---------U—i. ί

OO O = = = 35 = = tL

= = — £5 MM »_) 9 2 (0 IQ w T ? ro 7 = >

" I

•otj ra o a m -a -o = ^ oo oxao o o o = m z z z>r-mm z z “ φ ..———. .............. ............. b m w on co cn on cn w cn x &

ο o CD

$ wtb s s 5 g si- g1 *— *— ra —a Cfr cn 4w mm *-* *— *— Q Ο Π w W w W *w* W W W W W W ( N a tr g x so x so so 50 sc so x so x x {—! ^ ω Μ I M <tf W 0> Oil Ml M >r< H_

RNCOIIII -lt/?«V>M Η* (T

XX X X X X X XOX ft H- co ^ ih rn m- ►— m- ·►· to n- ro ro o *— o cn B~p « ro cn ο o *» ·»» a» a. o -o ►— -*a « · U.

o co cno^te o o cn n - $Y

? (D

: m J!-1-1-1-1- -I-1-1-1-1-1-1--§— β tj ft -., m ϊο n ·—· »m JW Γ9 ΓΟ CO CO CD C*2 09 09 ^ ζβ ζβ

po cn p· Pi ^ en I

--— "I---—----------NJ

-d'tjg χ λ e? m >» x a x x x ^ OO I 0X00*0 I oxo xxrsx^p-ra— mQ3*n x — — "O — m X 03 — X — M — s — ^ ^ X w cn -o 3* co > σ> μ- ro cn -a oo co *- ►— ct co co ro > * ^ » cn o cn o *-· > * co Q) * * -o * cn co o ^ o co ^ ^ 3 3 3 — ® ffi 3 W tl a* >— m— ·— x ro uj • · o λ cn cn m r* o o o rtf* μ α o

CO

ro o

XX X X X X X X X

mm mmmm m m m

ΛΟ OOOO Γ5 O Q

OO oooo o o orn

UM MMMM Μ M M UJ

•—00 Cn »— CO M- co CO & : cn **. cn co co co co -o ro u co _ ao ao oo · co π 3 Λ « 3 « 3 3 1 3 Φ in w w « 3 Λ μ) λ μ m Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο /-* Ζ pm* · · · · * |_* · CO* mm3"* co —j ao cn cn ro cn -t t-J.

cn w Qj II II III I I I Ή coco o co co ο μ- coro ** ro co co Λ· o oo oo o oen W ο ο o a 3 i w -r ---------------— co co co cn a» ο cn co ® ct O O 00 -^1 CO O CO CT 00 w ζΓ MM M-. MM CO MM -C*. 0 Ö

^ -J co -o cn co <0 ct —a 0 cn 00 3 X

0 co cn cn ¢0 co *— cn co m> cn >* Ψ ^000304 I I I I I 1 I 1 w < -53- ______________ j-3 5S ~ o s s _^__» £ ^ g 33 03 » § § § § § ^ ii i i § 1 i§ 50 0 = 3=3= 3==: — = — ___________'§ _______jjf 00 0 £3 £= = ro

0 0 O ° 0 o°° I

11 111 §-»?:? <

= == =3 ?? ^ — t » Hi iQ

- - “ vjeo Η η I

W η Λ Π P

:_______Li__-II

1 a 1 11 i 1 1 * -------------' fi> tη χλ in w «ft tfltowx^

^ I vf\ Ψ\ ' W f} ? W] S~" ? ^ 3 g I

S S . 2 ~ ~ ? 8 g __________.------4£-·.

=5 ? =5 ’S ” 2s * ”2 ? <3 —* iSi iiSii § i i EI-£ s a ' s i S' s as" = — » rr ~i s- g i§“ = “ o '§ i _»8 Ü £ 3 ^ ^ S ^ =n 3. -i-π ω - ~ «o os - « *» ~ d?$

en · vU

tn I

s -o m g g 0 g g ΰ *2 S 0 1 " i I I g I i I I - =

-S3 S 1 - s 5 β· Ξ ? S K

** ω _ “ ~ a a r* M 2 ^2 - - 8. ~ 2 « 2 -° λ a ft • £2

A

A _ “F HF F~ 3* ' δ 'S' ' S' 5 £ £ 8 8 88 -" 88 =- S 0 m i- «· *» «* 1* 4· ft*- - a· e> *— tO CO S3 CO C> » ββ 5® 0- 2 to S <J1 CO Λ -0-4 ^

* J **-* i * * J

1 - S

— J- 01

M

A

en Λ to s_ s -- ξ: - s: - « - _«__ <=ώβώΛΛά°ώ 5 Sêd| ----f---:-------7gr— os —J en *» -i en e«3 co iT 2 SS wtJ1 i: Μ Λ. en -o· j». o> » 00 — 01 ,· m * * m o qi qo ——j to en W 3 m

Som Sgooeo o 0 00 s '. . Γ M 4 % V w -54- co co ro po po 1Ό r\3 po po sz m O CO 00 -o CD CD -te CO O |gj 03 030300 03 03 33 33 33 Θ oooooqoqq “ o o n o o o o o o = Z 2<2Z Z Z Z 2 2 n 3:=3:=3:=:3:35=: ^ __________m o o o3 o — 3 m in m m rn -I '< O '< 1 I r» r» *♦ — · — = = 00-0-0 ** Cl O I I -i -t ”J*

----------(D

= = = = o o o co o CD

= <*=·» = = = m ro Η 3S“ *J ' 3Γ w » o

f» CD — CD — CD O- CD Q. CD

Γ* «<—*» &} Γ\ V /^> ·»» ^ *->* -t «— a. ro a. po b *— » o- Oj

BI — I — I N * N * P

N= »= » =S O PO «PO _ ^ (3 O Nu NO H.' *· * = *· o o 3 ff· I co ico »t/3 I = i **- _ cn i οι l m cn ** i ►— i I ό i Vi l rt cn * 31 ω ·< =r ><3- rï

< = I CO I · — -· — — J3J

— m Oi 1< 3b w B c-/ B rn

w 1 — &. — I i i cL

w · S

--- ra 3 Soa o o o o 3 » Bi

= sc se sc =c SC =c co SC U(D

:----------Hl

CD CD CD CD CD CD CD CD CD X ÜJ

~ü i Wi ? W * B £ f

O = = “ ~ - - w ? 8· B

•' r+ — ------------ 30 =33 = = = SJ X =β — 55 gj <j <# «« μ μ μ I μ C_J Π H I I C/5 H Lj. *-t*

= = = = = = = o = ^ rf B

. oo ro to ro ►— to oaiQ

cn cn oo s <o ό Λ #* Λ

0 co co <e CO vt «o o o w ζε W

» Cf __________‘ , ij 1 111 1 I 1 I 1 " to CO *» A· CO U CD Λ- CO —* Q ^

w 01 I

SD3-OT3 “O 33 = "O ~a O O O O O O CS o Ξ Έ Έ Έ — 2 S m —

en ·-*··* po » en *— cn *— H

— » —4 o *— co cn cn com

*. oo o o po » o T- oiK

1 ft ft ft ft 1 ft 1 ft $ — ” PO ffi · M >3 ro 2 rn ro Λ w o

J3 O

A

τ: t: « 9¾ p: ?: w Λ M Kt M U Μ Μ M ·«

rsOQQQQQ Q

o o o O O O O O

w mmm m m m **C0

O) »-·»-**·· »-· 00 50 *— C

orocooipooos ·λ· rr* co oo to po 3 g op^ ΙΛ3333Λ»» 3 Φ

« 39 M « ‘•'OJ

«Q

8

CD

----------rr— o *- po P S?1 O P- ςη ςη ω cn o -ι J I I I II II II I I ^ —» cj cj cj ro to»— to·— ω μ po X 2 • o o o o oen o cn oen cn en cj g * i t ^ ^ , co cn en cn cft to ^ «jcoo cn en en co <©w g-.

en toooo co to co o o 3 Q

a co en *— oo co en cn -o ^ fD

_ 111_____ w «3- 80 0 3 8 04 ή -55- g SS S ' S g 'SS g 7 § 2 2? o § I I - jl

£" 8 2 2 2 2 2 2 2 S

I z *. = 3= = * — = R

m tn m m =:= 5 2 7 5 7 Λ σ - ~ ~ ~ °S) n 5:^ i “rn 1 __ "I c__(Φ s = =S UX o g = == ?£ M M ö* 2 5 Φ «O Tfi o o ft

z z (D

s * _ =¾ | - en •o -o m m -o 2 2 2 _ ?7 α o o o o o o o se m § 5 5 5 3 3 3 3 “ fó'

_________H

c/j ui co en en en enen ^ (d i I vpi S ? W) i f) ΊΓ | * J. * λ 2. j. Λ a o 5 w w w w w w w w Q. M g

— --------—--— I

m mm» as 33 mm CC

u t "ψ· t I I Βί Η* (T

* ~ » = * S 3SB rJ-H- 35 Z 2 ^ ς*3 ΓΟ t\3 ·— 3 * Π en en en en -o co Si?5?iL ü o O O 09 ^ 03 e o w -g ff

___*_ (D

______- ω 0 C3 o o σ αβ 3 0(+ 1 s , 3 5 * * - $

co ►— co «ι ω eo m —· O W

< T_ _ n s~ i ΊΡ i ϊΊ Γ I ~ 33 O 03 w -o oa *. !3 ÏF 8 PO S m 00 -aeo }?,

ei o cj> .s ° ft t? S

S ” * - I - - - « ro m r* ï" b

“ t “mm W

** P Λ Λ 3 13 > ^ 5¾ ^

y v* n M M *i M

O n «* fi t> Q Q Q

. — o o ** e oo ro

2= 2 5^ - 1“ S

g gfg = 5 82 5* Ξ s " * I ^ * * g

Po tQ

3 — aa rt? * 8- § p - « en ^ .

Ü.

-------— f+ te pop 7- ^ P ^ y H- cn en en en en "* 3

a. j I I I 1 ^ —I

g to CO I ** OO co 2 q « q -«4 en o o ,3 0 r.i to CO -4 -£» ·»* eo CO ï"< trt S Soco eo co oo^^g.

ro ·— O R- S - 2 5 ' S 8 S ss«g ·“, . ’ ’5 2 f% /, — J ' v ; -j ” »

Claims (11)

1. Farmaceutisch aanvaardbare 7beta-/2- (2-amino-4-thiazolyl)alkenoylamino7-3-cefem-4-carbonzuur- 5 ester, die beantwoordt aan de formule 1, (waarin R amino of gemaskeerd amino is, R recht, vertakt of cyclisch alkyl is, dat eventueel door alkoxy is gesubstitueerd, R2 waterstof of een cefalosporinesubstituent 10 op de plaats 3 is, R3 een farmaceutisch aanvaardbare ester rest is en X zwavel of sulfinyl is).

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R amino, t.butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, formamido, chlooracetylamino, of p.nitrobenzylamino is.

3. Verbinding volgens conclusie 1,waarin R' methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, 20 t.butyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl of methoxymethyl is.

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 waterstof, chloor, methoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, propenyloxymethyl, fluorethoxymethyl, 25 acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, 1,2,3-thiadiazool-5- yl-thiomethyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-ylthiomethyl, 2-amino-1,3,4-thiadiazool-5-yl-thiomethyl of 1(2-hydroxy-ethyl)tetrazool-5-ylthiomethyl is.

5. Verbinding volgens conclusie 1 , 3 30 waarin R 1-acetoxymethyl, acetoxyethyl, pivaloyloxy- methyl, pivaloyloxyethyl, cyclohexaanacetoxyethyl, ethoxycarbonyloxyethyl of 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxool- 4-yl-methyl is.

6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin 35. zwavel is. ύ ό u y ij D 4 -57- ; -

7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een eventueel gemaskeerd 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-alkeenzuur met de formule 3 , bij voorkeur de {Z)-vorm, of een 5 reaktief derivaat daarvan amideert met een farmaceutisch aanvaardbare 7beta-amino-3-cefem-4-carbonzuur-ester met de formule 2 of een reaktief derivaat daarvan,

8. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat men 10 7beta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino/-3-cefem- 4-carbonzuur met de formule 4 of een reaktief derivaat daarvan omzet met een veresteringsreagens met de formule 3 Y-R (waarin Y een af te splitsen groep voorstelt).

9. Werkwijze ter bereiding van een ver-15 binding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een gemaskeerde verbinding door behandeling met een zuur, een waterige base of een Lewis zuur in een inert oplosmiddel bij -50 tot 50°C van maskerende groepen bevrijdt.

10. Antibacterieel preparaat, in het bijzon der voor oraal gebruik, gekenmerkt door een verbinding volgens conclusies 1 tot 6 als werkzaam bestanddeel.

11. Werkwijze voor het bestrijden van gevoelige bacteriën door deze in kontakt te brengen met 25 een verbinding volgens conclusie 1. % Λ Λ /, ·'« ‘ 4 * 1 · V · * -J.a W J V V '* i