DE3486259T2

DE3486259T2 - Carboxyalkenamidocephalosporine.

Info

Publication number: DE3486259T2
Application number: DE3486259T
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1983-10-04
Filing date: 1984-10-04
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2004-10-05
Also published as: IE57744B1; ES8604602A1; DK171043B1; IL84653A0; IL73159A; CA1272713C; GB2198727A; FI82057C; FI843871L; PH20223A; CA1238910A; AU601842B2; US4748170A; EP0136721B1; IE842524L; GB2190914A; PH21766A; DE3486259D1; GB8424923D0; GB8726623D0

Description

Die Erfindung betrifft antibakterielle 7β-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der folgenden Formel I
in der
R ein gegebenenfalls geschützter Aminothiazol-4-yl-Rest,
R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R² eine Methylengruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine carboxylmodifizierende Gruppe,
R&sup4; ein Wasserstoffatom,
R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Vinyl-, Trifluorpropenyl-,
Methoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Methylthiomethyl-, Cyanomethylthiomethyl-, Thiadiazolylthiomethyl, Methoxy-, Fluorethylthio-, Trifluorethylthiogruppe oder ein Halogenatom,
R&sup6; ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Atom oder -Gruppe, oder eine esterbildende Gruppe, und
X ein Schwefelatom ist.
Zu den Schutzgruppen in der geschützten Aminogruppe gehören vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Aralkylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Nitrobenzyl, Methylbenzyl und Dimethylbenzyl), gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Trichlormethyl, Trichlorethyl, Trifluormethyl und Tetrahydropyranyl), substituierte Phenylthioreste, substituierte Alkylidenreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituierte Aralkylidenreste mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, substituierte Cycloalkylidenreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acylreste [z. B. gegebenenfalls substituierte Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl), gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen (bei denen es sich beim Alkylrest um Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropylethyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Trichlorethyl, Pyridylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolylmethyl oder dergleichen handeln kann), gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylreste mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen (bei denen es sich beim Aralkylrest um Benzyl, Diphenylmethyl, Nitrobenzyl oder dergleichen handeln kann), Succinyl und Phthaloyl], Trialkylsilyl, Alkoxydialkylsilyl, Trialkylstannyl und dergleichen.
Vorzugsweise bedeutet R&sup5; Wasserstoff, Vinyl, Carbamoyloxymethyl, Tetrazolylthiomethyl oder Thiadiazolylthiomethyl.
R³ oder R&sup6; bedeuten im Rahmen der carboxylmodifizierenden Gruppe vorzugsweise eine esterbildende Gruppe oder ein salzbildendes Atom oder Gruppe, die jeweils als Carboxylschutzgruppe oder als Derivat für Arzneimittelzwecke geeignet sind.
Die vorgenannten Carboxylschutzgruppen sind auf dem Gebiet der Peinicilline und Cephalosporine bekannt und können ohne eine Beeinträchtigung anderer Molekülteile eingeführt und wieder entfernt werden. Repräsentative Beispiele für die Carboxylschutzgruppen sind anorganische Salze (z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze), Salze mit organischen Basen, z. B. Alkylaminsalze (wie Ethylamin, Diethylamin-, Triethylamin-, Piperidin-, Morpholin- und N-Methylmorpholinsalze). Salze mit aromatischen Aminen (wie Anilin- und Dimethylanilinsalze) und Salze mit aromatischen Basen (wie Pyridin-, Picolin-, Lutidin-, Nicotinamid- und Chinolinsalze), gegebenenfalls substituierte Alkylester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie Methyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Ethyl-, Methoxyethyl-, Trichlorethyl-, Jodethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethoxyethyl-, Methylthioethyl-, Methansulfonylethyl-, Methansulfonylmethyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.- Butyl- und Hexylester), Aralkylester mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen (wie Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Phenethyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Phthalidyl-, Phenacyl- und Di-tert.-butylhydroxybenzylester), Arylester mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Phenyl-, Tolyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichlorphenyl- und Indanylester), Silylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- und Dimethylmethoxysilylester), Stannylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Trimethylstannylester), N-Hydroxyaminoester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Ester mit Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid), Alkenylester mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Vinyl-, Propenyl- und Allylester) und dergleichen. Anhydride mit Kohlensäure oder Carbonsäuren, reaktive Amide und dergl. sind gleichwertige Carboxylschutzgruppen. Diese Schutzgruppen können weitere Substituenten aufweisen.
Bevorzugte Substituenten R³ und R&sup6; als Carboxylschutzgruppen sind Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, tert.-Butyl, Phenyl, Indanyl, Benzyl, Cyanobenzyl, Halogenbenzyl, Methylbenzyl, Nitrobenzyl, Phenylbenzyl oder dergleichen.
Die Struktur der Schutzgruppen ist nicht von spezieller Bedeutung, sofern sie einen guten Schutz gewährleisten. Die Schutzgruppen können durch eine Vielzahl von äquivalenten Gruppen ersetzt werden.
Besonders wertvolle Carboxylderivate sind für medizinische Zwecke geeignete Derivate, einschließlich der Salze mit Leichtmetallen und pharmakologisch verträglichen Estern. Zu den bevorzugten Leichtmetallen gehören solche, die physiologisch verträgliche Ionen bilden und zur ersten bis dritten Gruppe und zweiten bis vierten Periode des Periodensystems gehören. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und dergleichen werden bevorzugt. Die pharmakologischen Ester zeigen bei oraler oder parenteraller Verabreichung eine antibakterielle Wirkung. Hierzu gehören bekannte l-substituierte Alkylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B. Alkanoyloxyalkylester (wie Acetoxymethyl-, Acetoxyethyl-, Propionyloxyethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyethyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranylester), Alkoxyformyloxyalkylester mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie Ethoxycarbonyloxyethylester), substituierte Aralkylester mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen (wie Phenacyl- und Phthalidylester) substituierte Arylester mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Phenyl-, Xylyl- und Indanylester) und 2-Alkenylester (z. B. Allyl- und 2-Oxo-1,3-dioxolenylmethylester).
Beide geometrischen Isomeren bezüglich der Doppelbindung in der 7-Seitenkette sind antibakterielle Wirkstoffe. Darunter sind die Verbindungen mit R und R¹ in der cis-Stellung stärkere antibakterielle Wirkstoffe. Die anderen geometrischen Isomeren (trans) sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden cis-Isomeren wertvoll. Nachstehend sind Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt. Diese sollen nicht als erschöpfende Auflistung der erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen werden.
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-cephem- 4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methyl- 3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-vinyl- 3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl]-4-carboxy-2-butenoylamino]-3- trifluorpropenyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-carbamamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-cyanomethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-thiadiazolylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-chlor- 3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-fluorethylthio-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3- trifluorethylthio-3-cephem-4-carbonsäure.
Einige Verbindungen, die eng mit den Verbindungen (I) verwandt sind, sind in der japanischen Patentveröffentlichung Kokoku 10 996/1967, Kokai 57-93 982 und in den belgischen Patenten Nr. 816 408 und 888 389 offenbart. Sie sind den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihrer antibakteriellen Aktivität, enteralen oder parenteralen Absorbierbarkeit, Ausscheidung oder ähnlichen Eigenschaften nicht überlegen.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um antibakterielle Wirkstoffe gegen aerobe gram-positive Bakterien (wie Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphyloccus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, und Enterokokken) und gram-negative Bakterien (wie Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilis influenzae, Klebsiella pneumoniae, neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia Marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), unter Einschluß von anaeroben Bakterien (wie Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp., Peptostreptokokken und Veillonella spp.).
Insbesondere die hohe anti-gram-negative Wirkung, hohe Absorbierbarkeit, Ausscheidung, Verteilung und dergleichen sind bemerkenswert. Als Arzneistoff zur Prophylaxe oder Therapie von bakteriellen Infektionen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oral, parenteral oder topisch in Tagesdosen von 10 ug bis 6 g verabreicht, wobei sie gegebenenfalls mit herkömmlichen Zusatzstoffen oder anderen wirksamen Substanzen, z. B. anderen antibakteriellen Wirkstoffen, zu Präparaten verarbeitet werden.
Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als bakterizide, bakteriostatische, desinfizierende oder verderbnisverhindernde Mittel sowie zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen bei Menschen und Tieren, unter Einschluß von Geflügel, die durch empfindliche gram-positive Bakterien oder gram-negative Bakterien unter Einschluß von anaeroben Bakterien hervorgerufen werden. Ferner eignen sie sich als bakterielle Wachstumsinhibitoren bei Menschen, Tieren, Pflanzen oder verderblichen Produkten, als wachstumsfördernde Zusätze für menschliche oder tierische Nahrungs- bzw. Futtermittel sowie als Mittel zum Testen der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber den antibakteriellen Wirkstoffen der allgemeinen Formel I.
Die geschützten Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer antibakterieller Wirkstoffe der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Therapie oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen bei Menschen oder Tieren bereit, (z. B. Abszessen, Bronchitis, Dermatitis, Ohrinfektionen, Empyemen, Enteritis, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Pneumonie, Pustulose, Pyelonephritis, Infektionen des Atmungstrakts, Rhinitis, Septikämie, Tonsillitis, Geschwüren, Infektionen des Harntrakts, sowie Infektionen von Wund- und Weichgewebe), die durch gegenüber den Verbindungen der Erfindung empfindliche Bakterien hervorgerufen werden. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Erkrankungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer wirksamen Menge verabreicht, beispielsweise in einer Tagesdosis von 10 ug bis 1 g bei externer Verabreichung, 0,2 bis 5 g bei intravenöser Verabreichung und 0,1 bis 2 g bei oraler Verabreichung. Die Verabreichungsabstände betragen 3 bis 12 Stunden. Die einzelnen Verabreichungsbedingungen hängen von den infizierenden Bakterien und dem Zustand des Patienten ab, falls erforderlich in einer Formulierung zusammen mit einem herkömmlichen Zusatzstoff.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Carbonsäuren oder deren Leichtmetallsalzen können intravenös, intramuskulär oder subkutan (z. B. als Injektionspräparate oder Pellets) injiziert oder infundiert oder auf oralem Wege (als oral verabreichbare Präparate, wie Kapseln, trockene Siruppräparate, Emulsionen, Granulate, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Tabletten und Pastillen) verabreicht werden, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Trägerstoff (z. B. einem Emulgiermittel). Pharmakologische Ester können intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, extern oder topisch (z. B. als Ohr-, Nasen- oder Augenpräparate, Salben, Inhalationsmittel, Injektionspräparate, Breizubereitungen, Sprühmittel und Suppositorien) verabreicht werden.
Wenn R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe, R² eine Methylengruppe, R¹, R³, R&sup4; und R&sup6; Wasserstoffatome und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Methylthiomethyl-, Cyanomethylthiomethyl-, Vinyl-, Fluorpropenyl-, Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Fluorethylthio- oder Trifluorethylthiogruppe bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel I sowohl oral als auch subkutan resorbiert. Pharmakologisch verträgliche Ester davon werden auch durch die Verdauungsorgane resorbiert.
Ferner werden erfindungsgemäß antibakteriell wirkende Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I in verschiedenen enteralen oder parenteralen Verabreichungsformen, in denen der Wirkstoff allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder anderen Wirkstoffen vorliegt, bereitgestellt. Die Präparate können 0,01 bis 99% der Verbindung I enthalten, wobei der Wirkstoff in festen oder flüssigen pharmakologischen Trägerstoffen gelöst, dispergiert oder suspendiert ist.
Bei den Präparaten kann es sich um feste Präparate (z. B. Kapseln, trockene Siruppräparate, Granulate, Pellets, Pillen, Pulver, Suppositorien, Pastillen und Tabletten) oder um flüssige Präparate handeln (z. B. Dispersionen, Elixiere, Emulsionen, Inhalationsmittel, Injektionspräparate, Salben, Suspensionen, Sirups, Präparate in Ampullen oder Fläschchen, die gegebenenfalls kristallines, lyophilisiertes oder pulverförmiges Material enthalten, das mit einem entsprechenden Lösungsmittel zubereitet ist). Die Präparate können mit Aroma- oder Farbstoffen versetzt sein. Kapseln, Granulate und Tabletten können mit einem Überzug versehen sein. Die Präparate können in Einheitsdosisform vorliegen.
Die Trägerstoffe verhalten sich gegenüber den Verbindungen I unschädlich und sind für die Patienten unbedenklich. Spezielle Beispiele für derartige Trägerstoffe sind u. a. bei festen Präparaten Bindemittel (z. B. Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup und Traganth), Füllstoffe (z. B. Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz, Sorbit, Stärke, Zucker und Talcum), Verdünnungsmittel (z. B. Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke und Saccharose), Sprengmittel (z. B. Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat und Stärke), Gleitmittel (z. B. Borsäure, Kakaoöl, Magnesiumstearat, Paraffin, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Stearinsäure und Talcum), sowie Netzmittel (z. B. Hydroxypropylcellulose), bei Lösungen Lösungsmittel (z. B. Alkohol, Puffer, Methyloleat, Erdnußöl, Sesamöl und Wasser), Emulgiermittel (z. B. Gummi arabicum, Lecithin und Sorbitanmonooleat), Suspendiermittel (z. B. Aluminiumstearatgel, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Sorbit und Zuckersirup), Puffer, Dispergiermittel und Lösungsvermittler, und für feste und flüssige Präparate Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat und Sorbinsäure) resorptionsfördernde Mittel (z. B. Glycerin-mono- oder - dioctanoat), Antioxidationsmittel, aromatische Substanzen, Analgetika, genießbare Farbstoffe und Stabilisatoren. Sämtliche vorgenannten Arzneipräparate können auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Die Erfindung stellt auch Carboxyalkensäure der allgemeinen Formel (10) bereit, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen
wobei R und R¹ bis R&sup6; die vorstehend für die Verbindung (I) definierte Bedeutung haben, und R³ und R&sup6; vorzugsweise die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben und vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Trichlorethyl, Benzyl, Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Trityl und dergleichen bedeuten.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

(1) Salzbildung

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Carboxylrest am Cephemkern in der 4-Stellung oder im 7-Substituenten können durch Umsetzung mit einer Base oder durch eine Austauschreaktion mit dem entsprechenden Leichtmetallsalz einer anderen Carbonsäure Leichtmetallsalze (I) bilden. Das Verfahren kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, z. B. durch Neutralisation der freien Säure (mit einer Base, z. B. einem Leichtmetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat) und Abdampfen des Lösungsmittels, oder durch Behandlung mit einem Leichtmetall-niedercarboxylat in einem polaren organischen Lösungsmittel (z. B. einem Alkohol, Keton oder Ester) und anschließende Zugabe eines mäßig lösenden (d. h. mit sehr geringer Löslichkeit), weniger polaren Lösungsmittels zur Abtrennung des Salzes. Das Lösungsmittel kann durch Filtrieren entfernt werden.

(2) Entfernung von Carboxylschutzgruppen

Eine geschützte Carboxylgruppe in der Verbindung (I) kann auf herkömmliche Weise entfernt werden, z. B. folgendermaßen:
(a) Ein hochreaktiver Ester oder Anhydrid als Carboxylschutzgruppe kann durch Kontakt in einem wäßrigen Lösungsmittel mit einer Säure, Base, Pufferlösung oder mit einem Ionenaustauscherharz entfernt werden. Wenn die Reaktivität unzureichend ist, läßt sich diese auf herkömmliche Weise erhöhen, um die Entfernung der Schutzgruppe leichter durchführen zu können (z. B. durch Aktivierung eines Trichlorethylesters mit Metall und Säure; p-Nitrobenzylester mit Wasserstoff und Katalysator z. B. Palladium oder Nickel); Dithionat oder Metall und Säure; und Phenacylester unter Bestrahlung).
(b) Ein Aralkylester kann durch herkömmliche katalytische Reduktion mit Wasserstoffin Gegenwart eines Katalysators (z. B. Platin, Palladium oder Nickel) entfernt werden.
(c) Ein Aralkyl-, Cyclopropylmethyl-, Sulfonylethylester oder ein ähnlicher Ester kann durch Solvolyse [mit einer Mineralsäure, Lewis- Säure (z. B. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Titantetrachlorid), Sulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure), starke Carbonsäure (Trifluoressigsäure)] gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenabfangmittels entfernt werden.
Eine Aminoschutzgruppe in der Verbindung I kann auf herkömmliche Weise entfernt werden, beispielsweise folgendermaßen: Substituiertes Alkyl (z. B. Tetrahydropyranyl), Aralkyl (z. B. Trityl), Alkyliden, Aralkyliden, Alkanoyl (z. B. Formyl), Trialkylsilyl, Trialkylstannyl oder dergleichen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Säure entfernt werden; Alkoxyformyl (z. B. tert.-Butoxycarbonyl), Aralkoxyformyl (z. B. Benzyloxycarbonyl oder Methylbenzyloxycarbonyl) oder Aralkyl (z. B. Trityl) können mit einer Lewis-Säure in Gegenwart eines Säureabfangmittels entfernt werden; Halogenalkoxycarbonyl (z. B. Trichlorethyl oder Jodethoxycarbonyl), Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl) oder dergleichen können durch Reduktion entfernt werden; und Phenylthio oder Acyl (z. B. Alkanoyl, Succinyl oder Phthaloyl) können mit einer Base entfernt werden.
Die Entfernung von anderen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen oder ähnliche funktionelle Gruppen in der Verbindung I kann nach auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie üblichen Verfahren, die in der wissenschaftlichen Literatur sowie in der Patentliteratur beschrieben sind, durchgeführt werden. (3) Amidierung
Eine herkömmliche Reaktion des Amins II oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Carbonsäure III oder einem reaktiven Derivat davon ergibt eine Verbindung I oder ein Derivat davon.
Die reaktiven Derivate des Amins II sind so beschaffen, daß die 7-Aminogruppe durch Silyl (z. B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl), Stannyl (z. B. Trimethylstannyl), Alkylen (als ein Teil eines Enamins der Aminogruppe mit beispielsweise einem Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetoacetat, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton), Alkyliden (z. B. 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1-Alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden, Alkyliden oder Aralkyliden), Säure (z. B. Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure als Salz mit der Aminogruppe), leicht entfernbares Acyl (z. B. Alkanoyl) aktiviert ist oder daß andere funktionelle Gruppen des Moleküls geschützt sind.
Die freie Säure (III) wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels [Carbodiimid (z. B. N,N'-Diethylcarbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Carbonylverbindung (z. B. Carbonyldiimidazol), Isoxazoliniumsalz, Acylaminoverbindung (z. B. 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin)] umgesetzt.
Beim reaktiven Derivat der Carbonsäure I kann es sich um ein Säureanhydrid, z. B. ein symmetrisches Anhydrid oder gemischtes Anhydrid [mit einer Mineralsäure (z. B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure oder Kohlensäurehalbester), einer organischen Säure (z. B. Alkansäure, Aralkansäure oder Sulfonsäure), ein intramolekulares Anhydrid (z. B. Keten, Isocyanat)), um ein Säurehalogenid, um einen reaktiven Ester [Enolester (z. B. Vinylester oder Isopropenylester), Arylester (z. B. Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrophenylester), heterocyclischer Ester (z. B. Pyridylester oder Benzotriazolylester), Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, Diacylhydroxyaminester (z. B. N-Hyroxysuccinimidester oder N-Hydroxyphthalimidester), Thioester (z. B. Aralkylthiolester oder heterocyclischer Thiolester)] oder um ein reaktives Amid [aromatisches Amid (Amid mit beispielsweise Imidazol, Triazol oder 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin) oder Diacylanilid] handeln. Beim zusammen mit diesem Derivat zu verwendenden Säureabfangmittel handelt es sich beispielsweise um eine anorganische Base (z. B. Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetalles und dergleichen), eine organische Base (z. B. tertiäres Amin oder aromatische Base), Oxiran (z. B. Alkylenoxid oder Aralkylenoxid), Pyridiniumsalz (z. B. Tripyridiniumtriazin-trichlorid), Adsorptionsmittel (z. B. Celite).

(4) Einführung der 3-Funktion

Die Verbindung I mit einer 3-nucleophil substituierten Methylgruppe kann hergestellt werden, indem man ein Analoges der Verbindung I, die in der 3-Stellung des Cephemrings eine mit einer austretenden Gruppe substituierten Methylgruppe aufweist, mit einem heterocyclischen Thiol, einer aromatischen Base oder reaktiven Derivaten davon umsetzt. Dabei kann es sich bei der austretenden Gruppe u. a. um Halogen, Sulfonyloxy, Alkanoyloxy, Dihalogenalkanoyloxy, Trihalogenacetoxy oder dergleichen handeln. Dieses reaktive Derivat des Thiols kann u. a. ein Alkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, einen Carboxylatester bedeuten. Die Umsetzung kann in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel bei 0 bis 60ºC durchgeführt werden. Diese Reaktion kann durch ein Dehydratisierungsmittel, ein Phosphorylchlorid, Rhodanat unterstützt werden.
Die Verbindung I mit einer 3-Acyloxymethylgruppe (z. B. Alkanoyloxymethyl oder Carbamoyloxymethyl) als Substituenten kann aus dem entsprechenden 4-geschützten Carboxy-3-hydroxymethyl-3-cephemderivat durch Einwirkung eines Acylierungsmittels zur Einführung der entsprechenden Acylgruppe hergestellt werden.
Verbindungen I ohne ein mit der 3-Stellung verknüpftes Kohlenstoffatom können aus den entsprechenden 3-Hydroxy-3-cephemverbindungen oder deren Oxoformen beispielsweise durch Aktivierung der 3-Hydroxylgruppe (durch Acylierung oder Halogenierung) und anschließende Substitution mit einem nucleophilen Reagens unter Bildung der 3-nucleophil substituierten Verbindung hergestellt werden. Eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht in einer basischen oder thermischen Eliminationsreaktion der entsprechenden 3-(Hydroxy-, Acyloxy, oder Halogen)-cemphemverbindungen oder in einer Reduktion der 3-(Acyloxy- oder Halogen)-3-cephemverbindungen unter Bildung einer 3-Hydrogen-3-cephemverbindung oder in einer ähnlichen herkömmlichen 3-Modifikation. (5) Isomerisierung der Doppelbindung in der Seitenkette in der 7-Stellung
Die genannten geometrischen Isomeren können durch Isomerisierung ineinander umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel unter Einwirkung von Säure, Base oder Licht durchgeführt. Bei der Säure kann es sich um eine Mineralsäure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure), eine Carbonsäure (z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure), Sulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure) handeln. Bei der Base kann es sich um eine anorganische Base (z. B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat) eine organische Base (z. B. Triethylamin oder Kaliumtert.-butoxid) handeln.
Gemäß einer typischen Bedingung wird die Verbindung I in Form der freien Carbonsäure in Wasser beim pH-Wert 8 gelöst, auf den pH-Wert 0 bis 1 angesäuert und zur Bildung eines epimeren Gemisches 1 bis 10 Stunden bei 0 bis 100ºC belassen. Das thermisch stabile Isomer ist die trans-Form. Durch übliche Abtrennung (z. B. Kristallisation, Fällung, Hochpräzisionsflüssigchromatographie, Adsorption und Elution) erhält man die geometrischen Isomeren in reiner Form.

(6) Andere Syntheseverfahren

(a) Sulfoxidreduktion:

Die Cephem-1-oxid-Verbindung I wird auf herkömmliche Weise mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung, einer niederwertigen Metallverbindung, Jodwasserstoffsäure oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel 0,1 bis 10 Stunden bei 0 bis 80ºC unter Bildung der entsprechenden Cephemverbindung I reduziert.

(b) Doppelbindungwanderung:

Die 2-Doppelbindung der entsprechenden 2-Cephemverbindung wird auf herkömmliche Weise durch 1- bis 10stündige Einwirkung einer Base bei 0 bis 80ºC zur Wanderung veranlaßt, wodurch man die 3-Cephemverbindung I erhält.

(c) Ringschluß:

Die Verbindung I kann nach einer herkömmlichen Ringschlußreaktion unter Bildung einer heterocyclischen R-Gruppe auf analoge Weise wie sie unter Abschnitt (7) der Synthese der Seitenkettensäuren beschrieben ist, hergestellt werden.

(7) Herstellung der Seitenketten-Säurebruchstücke

Die 7-Seitenkettensäuren sind neue Verbindungen, die durch eine Reaktion vom Wittig-Typ aus einem Formylacetat IV oder einem Enol oder Acetal davon mit Alkylidentriarylphosphoran V unter Erwärmen, z. B. 1 bis 10 Stunden auf 30 bis 120ºC, hergestellt werden, unter Bildung des nicht-konjugierten Esters VI, dessen Doppelbindung wandert, wobei der Konjugatester (VII) gebildet wird:
wobei R²&sup0; Alkylen oder eine Einfachbindung bedeutet. Alternativ wird das Oxalat VIII mit Alkylidentriarylphosphoran IX, z. B. durch 1- bis 10stündige Umsetzung bei 30 bis 120ºC unter Bildung des Konjugatesters VII umgesetzt.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Seitenkettensäure besteht in einem Ringschluß einer Halogenacetylcarbonsäure X mit gegebenenfalls N-geschütztem Thioharnstoff XI in Alkohol unter 1- bis 5stündiger Umsetzung bei 30 bis 90ºC, wobei gemäß folgender Reaktionsgleichung ein Aminothiazolester XII gebildet wird:
wobei R²¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.
Wenn R³ und/oder R&sup6; der konjugierten Säure VII oder XII eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann diese Schutzgruppe auf herkömmliche Weise durch Behandlung mit Säuren, Basen, Lewis-Säuren und Kationen-Abfangmittel, Wasserstoff und Katalysator unter Bildung der entsprechenden freien Säure, vorzugsweise durch 1/6 bis 10stündige Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei -60 bis 100ºC, entfernt werden.
Ein repräsentatives Beispiel für die Herstellung der Seitenkettencarbonsäuren ist unter dem nachstehenden Abschnitt "Herstellungsbeispiele" aufgeführt.

(8) Reaktionsbedingungen

Die Reaktionen (1) bis (7) können je nach Reaktionstyp üblicherweise bei -60 bis 120ºC und vorzugsweise bei -20 bis 80ºC 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel vorgenommen. Auch übrige herkömmliche Bedingungen (z. B. Rühren, Schütteln, Arbeiten unter Inertgas und Trocknen) können angewandt werden.
Beispiele für typische Reaktionslösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol), Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan oder Chlorbenzol), Ether (z. B. Diethylether, Methylisobutylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon), Ester (z. B. Essigsäureethylester, Essigsäureisobutylester oder Benzoesäuremethylester), Nitrokohlenwasserstoffe (z. B. Nitromethan oder Nitrobenzol), Nitrile (z. B. Acetonitril oder Benzonitril), Amide (z. B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), Carbonsäure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), organische Basen (z. B. Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol), Wasser und andere großtechnische Lösungsmittel und Gemische davon.

(9) Aufarbeitung

Die Produkte können aus einem Reaktionsgemisch erhalten werden, indem man verunreinigende Bestandteile (z. B. Lösungsmittel, nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien und/oder Nebenprodukte) auf herkömmliche Weise (z. B. durch Extrahieren, Eindampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren und/oder Trocknen) entfernt und das Produkt durch übliche Aufarbeitung (z. B. Adsorbieren, Eluieren, Destillieren, Ausfällen, Abtrennen und/oder Chromatographieren) isoliert. Dabei kann auch eine Kombination der vorgenannten Verfahrensschritte angewandt werden.

(10) Orale Wirksamkeit

Die Verbindungen I mit einer Methylengruppe als R² werden durch die Verdauungsorgane gut resorbiert und wirken daher als orale Cephalosporine. Besonders wirksam sind Verbindungen mit Wasserstoff, Vinyl, Cyanovinyl, Trifluorpropenyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl oder Thiadiazolylthiomethyl als R&sup5;. Es ist festzustellen, daß Verbindungen I mit einer Einfachbindung, Dimethylen oder Trimethylen als R² oder die keine Carboxyl-7β-Seitenkette aufweisen, enteral praktisch nicht resorbiert werden. Eine Verbindung mit einer Aminogruppe im R kann durch Vermischen mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure (wie HCl), einer Carbonsäure (wie Trifluoressigsäure), ein Salz bilden.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
In den Beispielen beziehen sich Teilangaben auf das Gewicht und Äquivalentangaben auf Moläquivalente des β-Lactamausgangsprodukts. Die Symbole "cis" und "trans" geben die relative Stellung der Amido- und Carboxylsubstituenten der Seitenketten-Doppelbindung an. Die physikochemischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen zusammengestellt, wobei bei den IR-Spektren die Werte in cm&supmin;¹, bei den NMR-Spektren die 5-Werte sowie die Kopplungskonstanten J in Hz angegeben sind. Im NMR-Spektrum eines geometrischen Isomerengemisches, sind die chemischen Verschiebungen von zwei- oder mehrfach aufspaltenden Signalen durch Kommas getrennt, wobei die Aufspaltzahl und ein "x"-Zeichen vor dem Multiplizitätszeichen angegeben sind.
Üblicherweise wird das Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Zugabe eines Lösungsmittels (z. B. Wasser, Säure oder Dichlormethan), gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird abgetrennt. Sämtliche Einengvorgänge werden unter vermindertem Druck durchgeführt.

Abkürzungen:

AOM = Acetoxymethyl; BH = Diphenylmethyl; Bu = Butyl; BOC = tert.-Butoxycarbonyl; Bzl = Benzyl; Cbz = Benzyloxycarbonyl; ein Kreis in einem Heteroring von Strukturformeln bedeutet, daß der Ring aromatisch ist; exo = Stellungsisomerie der 3,4-Doppelbindung in der 7-Acylseitenkette; Me = Methyl; MEM = Methoxyethoxymethyl; Ph = Phenyl; PMB = p-Methoxybenzyl; PNB = p-Nitrobenzyl; und POM = Pivaloyloxymethyl.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 (Natriumsalz)

1) Eine Lösung von 1 g der Carbonsäure (1) von Tabelle II in 6 ml wäßriger, 0,5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt, mit Essigsäureethylester gewaschen, entsalzt und in ein 10 ml fassendes Fläschchen gegossen. Nach Lyophilisation auf herkömmliche Weise erhält man das Natriumsalz (2) in Form eines Pulvers.
2) In entsprechender Weise wird eine Suspension von 1 g Carbonsäure (1) von Tabelle II in Wasser mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt, um die Lösung auf den pH-Wert 6,5 einzustellen. Die Lösung wird entsalzt und in 10 ml fassende Fläschchen gegossen. Nach Lyophilisation erhält man ein dem vorstehenden Produkt entsprechendes Natriumsalzpräparat.
3) 1 g des unter sterilen Bedingungen hergestellten Natriumsalzes wird in 4 g sterilem Wasser gelöst. Das Präparat wird 2 mal täglich oral oder intravenös einem Patienten, der an einer Staphylococcus aureus-Infektion leidet, verabfolgt, um diese Krankheit zu behandeln.
4) Die in Tabelle II aufgeführten Carbonsäuren werden jeweils in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und als Natriumsalze der Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gemäß dem Standardverfahren der japanischen Gesellschaft für Chemotherapie unterworfen. Es ergeben sich Werte von 3,1 bis 0,2 ug/ml gegen Streptococcus pyogenes C- 203 und von 0,8 bis 0,025 ug/ml gegen Escherichia coli H.

Beispiel 2 (Amidierung)

1 Äquivalent einer 7β-Aminoverbindung (2) wird mit einer Carbonsäure entsprechend der 7β-Seitenkette (3) oder einem reaktiven Derivat davon unter Bildung des Amids (1), beispielsweise gemäß folgendem Verfahren behandelt:
1) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, 1,1-Äquivalenten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,5-Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 6 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt.
2) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureethylester, 1,1 Äquivalenten Di-2-pyridyldisulfid, 1,1-Äquivalenten Triphenylphosphin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 2 bis 6 Stunden bei 10 bis 50ºC gerührt.
3) Ein Gemisch aus 3 Volumenteilen Dichlormethan, 4 Äquivalenten 1,3,5-Tripyridiniumtriazin-trichlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei -10 bis 10ºC gerührt.
4) Ein Gemisch aus 30 Volumenteilen Tetrachlorkohlenstoff, 1,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin, 1,1-Äquivalenten Trisdiethylaminophosphin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei -20 bis 10ºC belassen.
5) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Chloroform und 10 Volumenteilen Dimethoxyethan, 1,5 Mol Triethylamin und einem gemischten Anhydrid von Carbonsäure (3) und Isobutoxyameisensäure wird 30 Minuten bis 6 Stunden bei -5 bis 10ºC gerührt.
6) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureethylester, 10 Volumenteilen 1,2-Dichlorethan, 1,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des symmetrischen Anhydrids der Carbonsäure (3) wird 10 Minuten bis 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
7) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten des gemischten Anhydrids von Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure wird 1 bis 3 Stunden bei -70ºC bis Raumtemperatur gerührt.
8) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureethylester, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten eines gemischten Anhydrids aus Diethylhydrogenphosphat und Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei 0 bis 10ºC gerührt.
9) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Essigsäureethylester, 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1 Äquivalent N-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des gemischten Anhydrids von Carbonsäure (3) und Dichlorphosphorsäure wird 1 bis 3 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt.
10) Ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Lutidin, 10 Volumenteilen Dichlormethan und 1,1 bis 2 Äquivalenten des gemischten Anhydrids von Carbonsäure (3) und Monochlorphosphorsäure-dimethylamid wird 1 bis 4 Stunden bei 0 bis 30ºC gerührt.
11) Ein Gemisch aus 5 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid, 3 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt.
12) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,2 Äquivalenten des Bromids von Diethylhydrogenphosphat, 2,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 3 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt.
13) Das Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in der 4-Stellung des Cephemrings wird in 10 Volumenteilen wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2,5 Äquivalente) gelöst. 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3)-chlorid werden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei -5ºC bis Raumtemperatur belassen.
14) Das Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in der 4-Stellung des Cephemrings wird mit jeweils 1,2 Äquivalenten Trimethylsilylchlorid und Triethylamin und sodann mit 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3)-chlorid 30 Minuten bis 2 Stunden bei -30ºC behandelt. Anschließend wird der erhaltene Silylester mit Säure hydrolysiert.
15) Eine Lösung von 4 Äquivalenten Picolin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3)-chlorid in 20 Volumenteilen Dichlormethan wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0 bis -30ºC gerührt.
16) Ein Gemisch aus 2 Volumenteilen Dimethylformamid und 10 Volumenteilen Essigsäureethylester wird 30 Minuten bis 3 Stunden bei 0 bis 20ºC mit 1,1 Äquivalenten Triethylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3)-chlorid gerührt.
17) Ein Gemisch aus 30 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Cyanurchlorid, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 5 Minuten bis 2 Stunden bei -30 bis 10ºC gerührt.
18) Ein Gemisch aus 3 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,5 Äquivalenten Triethylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 20 Minuten bis 2 Stunden bei -10 bis 10ºC gerührt.
19) Das Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorid und einem Säureabfangmittel unter Bildung der entsprechenden N-Trimethylsilylverbindung behandelt. Diese Verbindung wird mit 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) und 4 Äquivalenten Dimethylanilin in 5 Teilen Dichlormethan 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur behandelt.
20) Ein Gemisch aus 8 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Thionylchlorid, 2,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei -30 bis 0ºC gerührt.
21) Ein Gemisch aus 3 Volumenteilen Chloroform, 1 Volumenteil Toluol, 2 Äquivalenten Picolin, 1 Äquivalent Oxalylchlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 10 Minuten bis 2 Stunden bei -50 bis 10ºC gerührt.
22) Ein Gemisch aus 20 Volumenteilen Dichlormethan, 3 Äquivalenten Pyridin und 3 Äquivalenten Benzotriazolylester von Carbonsäure (3) wird 5 bis 30 Stunden bei 10 bis 50ºC gerührt.
23) Ein Gemisch aus 20 Volumenteilen Dichlormethan, 2,5 Äquivalenten 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin und 2 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
24) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dioxan und 2 Äquivalenten des Phthalimidoesters von Carbonsäure (3) wird 2 bis 8 Stunden bei 10 bis 50ºC gerührt.
25) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Methylisobutylketon und 1,5 Äquivalenten Succinimidoester von Carbonsäure (3) wird 2 bis 9 Stunden bei 0 bis 40ºC gerührt.
26) Ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Carbonyldiimidazol, 10 Volumenteilen Tetrahydrofuran, 5 Volumenteilen Dimethylacetamid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 1 bis 5 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt.
27) Ein Gemisch aus 5 Volumenteilen Dimethylformamid, 1,3 Äquivalenten Dimethylanilin, Carbonsäure (3) und 1,1 Äquivalenten des Vilsmeyer-Reagens aus Dimethylformamid wird 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
28) Ein Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 5 Volumenteilen Dimethylformamid, 1,1 Äquivalenten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,1 Äquivalenten Picolin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) wird 2 bis 24 Stunden umgesetzt.
29) Eine Lösung von 7-Amino-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 50 Teilen Dichlormethan mit einem Gehalt an 1 Äquivalent 2-(2-Benzyloxycarbonamido-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure wird mit 1 Äquivalent N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester verrieben, zur Entfernung des Feststoffs filtriert und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 7-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-(1-meth-yl- 5-tetrazolyl)-thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure-dipheny1methylester in einer Ausbeute von 90%.
30) Eine Lösung von 7-Amino-3-pyridiniumethyl-3-cephem-4-carbonsäure-chlorid-hydrochlorid in einem Gemisch aus 10 Teilen Wasser und 15 Teilen Dioxan wird bei 0ºC mit 2 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat, 1,2 Äquivalenten 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure, 1,2 Äquivalenten 1-Hydroxybenzotriazol, 1,2 Äquivalenten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 5 Teilen Dioxan versetzt. Nach 3,5stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch mit 5 Teilen 1 N Salzsäure angesäuert und filtriert. Das Filtrat und 50 Teile durch Waschen des Feststoffs mit Aceton erhaltene Waschflüssigkeit werden vereinigt, durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und lyophilisiert. Man erhält 7- [2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 50,8%.

Beispiel 3 (Entfernung der Carboxylschutzgruppe)

1) Eine Lösung des tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylesters von Tabelle I in einem Gemisch aus 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan, 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teilen Anisol wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40ºC gerührt. Die Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels und des Reagens eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzol oder Ether unter Bildung der entsprechenden Säure in 70 bis 90%iger Ausbeute gewaschen.
2) Eine Lösung des tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p- Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylesters gemäß Tabelle I in einem Gemisch aus 5 bis 9 Teilen Dichlormethan und 2 bis 8 Teilen Anisol wird bei -10 bis 10ºC mit 3 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 24 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält die entsprechende freie Säure in 80 bis 95%iger Ausbeute. Die gegebenenfalls vorhandene tert.- Butoxycarbonylamino-, N-tert. -Butoxycarbonyl-N-methoxyethoxymethylamino- oder Benzyloxycarbonylamino-Schutzgruppe wird unter Bildung der Aminogruppe entfernt.
3) Eine Lösung des tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p- Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylesters gemäß Tabelle I wird mit 5 bis 6 Teilen 90%iger Ameisensäure und 2 bis 3 Teilen Anisol versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 4 Stunden bei 50 bis 60ºC gerührt, wodurch man die entsprechende Carbonsäure in 40 bis 50%iger Ausbeute erhält.
4) Eine Lösung des p-Nitrobenzylesters gemäß Tabelle I in 60 Teilen Dichlormethan wird mit 10 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Zinkpulver versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch zur Entfernung des Feststoffs filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure bis zum pH-Wert 2 gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Säure in 60 bis 80%iger Ausbeute.
5) Der gleiche Ester kann durch 2stündiges Schütteln bei Raumtemperatur mit Wasserstoff in Gegenwart der gleichen Menge an 5% Palladium-auf-Aktivkohle in Dioxan verseift werden.
6) Eine Lösung von 7-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)- 4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiom-ethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 12 Teilen Anisol wird mit 9 Äquivalenten Aluminiumchlorid versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, zur Entfernung des Feststoffs filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester gewaschen und durch eine mit HP 20 oder SP 207 (synthetisches Adsorptionsmittel der Mitsubishi Chemical K.K.) gepackte Säule gegeben. Das adsorbierte Material wird mit 80%igem Methanol eluiert. Man erhält 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 65%.
7) Eine Suspension von 7-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-pyridiniummethyl-3-cephe-m-4- carbonsäure in 2 Teilen Anisol wird bei 0ºC mit einer Lösung von 9 Äquivalenten Aluminiumchlorid in 2 Teilen Anisol versetzt. Nach 3,5stündigem Rühren wird das Gemisch mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Schicht wird über eine mit Diaion HP 20 gepackte Säule gegeben. Das adsorbierte Material wird mit wäßrigem 5%igem Aceton gewaschen. Das Eluat wird lyophilisiert. Man erhält 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-3-carboxymethylacrylamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 55%.
8) Auf entsprechende Weise wie gemäß 1) bis 7) werden die freien Carboxylverbindungen von Tabelle II aus den entsprechenden carboxylgeschützten Verbindungen von Tabelle I hergestellt.

Beispiel 4 (Entfernung der Aminoschutzgruppe)

1) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten tert.-Butoxycarbonylaminoverbindung in einem Gemisch aus 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan, 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teilen Anisol wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40ºC gerührt. Die Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels und des Reagens eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Man erhält die entsprechende, in Tabelle I oder II aufgeführte Aminoverbindung in 70 bis 80%iger Ausbeute.
2) Eine Lösung von 1 Teil der in Tabelle I aufgeführten tert.- Butoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Methylbenzyloxycarbonylamino-, Methoxyethoxymethylamino- oder Tritylaminoverbindung in einem Gemisch aus 5 bis 9 Teilen Dichlormethan und 2 bis 8 Teilen Anisol wird bei -10 bis 10ºC mit 3 bis 12 Äquivalenten Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 24 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird über eine mit HP 20 Absorptionsmittel gepackte Säule gegeben. Man erhält die in den Tabellen I oder II aufgeführten freien Aminoverbindungen in 60 bis 80%iger Ausbeute. Eine gegebenenfalls vorhandene tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylester-Schutzgruppe wird unter Bildung der freien Carboxylgruppe entfernt.
3) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Chloracetamidoverbindung in einem Gemisch aus 15 Teilen Tetrahydrofuran und 15 Teilen Methanol wird mit 4 Äquivalenten Thioharnstoff oder N-Methyldithiocarbamat und 2 Äquivalenten Natriumacetat versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung der entsprechenden Aminoverbindung chromatographiert.
4) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Formamidoverbindung, Schiffschen Base, Silylamino- oder Tritylaminoverbindung in 10 Teilen Ameisensäure, Essigsäure oder Ethanol wird mit 0,1 bis 3 Teilen 1 bis 3 n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf herkömmliche Weise gereinigt. Man erhält die in Tabellen I oder II aufgeführten freien Aminoverbindungen.
5) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Benzyloxycarbonylaminoverbindung in 30 Teilen eines 1 : 1-Gemisches aus Ethanol und Essigsäureethylester wird mit 0,5 Teilen 5% Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird mit Wasserstoff geschüttelt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Feststoffs filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende, in den Tabellen I oder II aufgeführte Aminoverbindung.

Beispiel 5 (Veresterung)

(R³ und/oder R&sup6; = Diphenylmethyl)

1) Eine Lösung der Verbindung I, in der R³ und/oder R&sup6; Wasserstoff bedeutet, in einem Gemisch aus jeweils 10 Gew.-Teilen Dichlormethan und Methanol wird mit 2 Äquivalenten Diphenyldiazomethan versetzt. Nach 1stündigem Rühren wird das Gemisch mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristalli sation aus Essigsäureethylester den entsprechenden Diphenylmethylester.
(R³ und/oder R&sup6; = POM)
2) Eine Lösung der Verbindung I, in der R³ und/oder R&sup6; Kalium bedeutet, in 2 bis 5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird unter Kühlung mit Eis/Kochsalz mit 1 bis 2 Äquivalenten Jodmethylpivalat versetzt. Nach 15minütigem bis 2stündigem Rühren wird das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Eiswasser und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält den in Tabelle III aufgeführten Pivaloyloxymethylester der Carbonsäure.
3) Das Kaliumsalz des vorstehenden Abschnitts 2) wird durch das Natriumsalz ersetzt. Unter den gleichen Bedingungen erhält man die gleichen Produkte.
4) 250 mg des Pivaloyloxymethylesters gemäß dem vorstehenden Abschnitt 2), 150 mg Maisstärke und 5 mg Magnesiumstearat werden vermischt, granuliert und auf herkömmliche Weise in Kapseln eingebracht. 2 bis 3 Kapseln werden oral einem Patienten verabreicht, der an einer Infektion leidet, die durch empfindliches E. coli verursacht worden ist.
(R³ und/oder R&sup6; = AOM)
5) Anstelle des Jodmethylpivalats gemäß vorstehendem Abschnitt 2) wird Jodmethylacetat unter den gleichen Reaktionsbedingungen eingesetzt. Man erhält den entsprechenden Acetoxymethylester gemäß Tabelle III.

Beispiel 6 (Einführung von 3-Substituenten)

(R&sup5; = H)

1) Eine Lösung einer in Tabelle I aufgeführten Verbindung mit Methansulfonyloxy oder Chlor als R&sup5; in 13 Teilen Dichlormethan wird mit 10 Teilen Essigsäure und 2,5 Teilen Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 50ºC erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Feststoffs filtriert, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester gewaschen. Man erhält die entsprechende in den Tabellen I oder II aufgeführte Verbindung mit Wasserstoff als R&sup5; in 50 bis 80%iger Ausbeute.
2) Die vorstehende Reaktion 1) wird 5 bis 10 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 4 Teilen Isopropanol als Verdünnungsmittel durchgeführt. Man erhält das gleiche Produkt in 40 bis 60%iger Ausbeute.
3) Eine Lösung von 7β-[2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)- 4-benzyloxycarbonyl-but-2-enoylamino]-3-hydroxycephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester-sulfoxid in 13 Teilen Dichlormethan wird mit 6 Äquivalenten Pyridin und 6 Äquivalenten Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 13- stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch mit 3 Äquivalenten Triethylamin vermischt und 24 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7β-[2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-cephem-4-carb-onsäurediphenylmethylester-sulfoxid in 40 bis 60%iger Ausbeute.
(R&sup5; = Cyanomethylthiomethyl)
4) Gemäß Herstellungsbeispiel B-4 wird eine Verbindung mit Brommethyl als R&sup5; 2 Stunden bei -65 bis 70ºC mit Natriumcyanomethylmercaptid behandelt. Man erhält die entsprechende in Tabelle I aufgeführte Verbindung mit Cyanomethylthiomethyl als R&sup5; in 50 bis 60%iger Ausbeute.

Beispiel 7 (Sulfoxidreduktion)

In ähnlicher Weise wie in Herstellungsbeispiel B-4 Abschnitt 2) wird unter Verwendung des gleichen Verhältnisses an Reagentien und Lösungsmitteln das entsprechende Sulfoxid zu den Cephem-(sulfid)-Verbindungen von Tabelle I reduziert.

Beispiel 8 (Wanderung der Doppelbindung)

Eine Lösung von 7β-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)- 4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-chlor-2-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester wird gemäß Beispiel 6 Abschnitt 1) reduziert, um die gleichzeitige Wanderung der Doppelbindung zu induzieren. Man erhält 7β- [2-(2-Aminothiazolyl-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-cephem-4-car-bonsäure-diphenylmethylester in 53%iger Ausbeute.

Beispiel 9 (Aminsalz)

Eine Lösung einer in Tabelle II aufgeführten Aminverbindung in verdünnter Salzsäure wird mit Acetonitril versetzt. Die ausgefällten Materialien werden abfiltriert. Man erhält die entsprechenden Salzsäure- Additionssalze in guter Ausbeute.

Herstellungsbeispiele A (Herstellung von Carbonsäuren)

Herstellungsbeispiel A-1

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonyl-2- butensäure (3)

1) Eine Lösung von Formylacetat (1) und 1,3 Äquivalenten Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 8 Teilen Dioxan oder Toluol wird 1 bis 6 Stunden bei 80 bis 120ºC gerührt. Nach Kühlung wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält das Propendicarboxylat (2) in einer Ausbeute von 87%. Es handelt sich um ein Gemisch der geometrischen Isomeren mit 34% cis und 53% trans, die durch erneute Chromatographie getrennt werden können.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3410, 1730 cm&supmin;¹ (trans)
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1730 cm&supmin;¹ (cis).
2) Eine Lösung des Produkts (2) in 10 Teilen Dichlormethan wird mit 2 Teilen Anisol und 2 Teilen Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diethylether und Hexan gewaschen. Man erhält den Monobenzylester der Dicarbonsäure (3) in einer Ausbeute von 89%. Die geometrischen Isomeren lassen sich chromatographisch auftrennen.
NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) δ: 3,51 (d, J=7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 11H) (trans).
NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) δ: 3,73 (d, J=7Hz, 2H), 5,13 (S, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 11H) (cis).
Auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel A-1 läßt sich ein in Tabelle IV aufgeführter Butensäurediester aus dem entsprechenden Formylacetat unter Verwendung der gleichen Verhältnisse von Reaktanten und Lösungsmitteln bei der gleichen Temperatur und unter Einhaltung der gleichen Reaktionszeit herstellen. Der erhaltene Ester wird gegebenenfalls vollständig oder teilweise unter Verwendung eines herkömmlichen Reagens, z. B. Natriumhydroxid für Alkylester und eine Lewis-Säure (z. B. Aluminium, Titan- oder Zinnhalogenid) für tert.-Alkyl- oder Aralkylester, unter Bildung der freien Säuren verseift.

Herstellungsbeispiel A-2

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxycarbonyl-2- propensäure (3)

1) Eine Lösung des 2-Oxoacetats (1) und 1,25 Äquivalenten Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 10 Teilen Toluol oder Dioxan wird 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Diester (2) in einer Ausbeute von 95%.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 21H).
Bei diesem Produkt handelt es sich um ein Gemisch der cis-trans- Isomeren bezüglich der Doppelbindung.
2) Das Produkt (2) wird in 7 Teilen Dichlormethan gelöst und mit 1 Teil Trifluoressigsäure und 1 Teil Anisol vermischt. Nach 7stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch eingedampft und in einem Gemisch aus Diethylether und Hexan und anschließend in einem Gemisch aus Diethylether und Methanol verrieben. Man erhält den Monoester (3) als trans-Isomeres in einer Ausbeute von 83%.
IR (Nujol) ν: 1730, 1710, 1695 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 5,17 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 11H) ppm.
3) Dieses trans-Isomere (3) wird in 10 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,12 Äquivalenten Phosphorpentachlorid vermischt. Nach 2- stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch mit 80 ml wäßriger, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Essigsäureethylester und Wasser gewaschen, in Wasser suspendiert, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diethylether und Hexan kristallisiert. Man erhält den Monoester (4) als cis-Isomeres in einer Ausbeute von 47% vom F. 144 bis 146ºC.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3410, 1720 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H) ppm.

Herstellungsbeispiel A-3

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-benzyloxycarbonyl-2- pentensäure (5)

1) Ein Gemisch aus 6,95 g 4-Chloracetoessigsäure-benzhydrylester (1), 3,9 g Aldehyd (2), 35 ml Benzol, 0,79 ml Piperidin und 0,24 mg Essigsäure wird 3 Stunden auf 50ºC erwärmt. Das Gemisch wird mit Wasser, wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Benzol) unterworfen. Man erhält ein 1 : 1-Gemisch der cis- und trans-Isomeren des Produkts (3) (5,7 g).
2) Eine Lösung dieses Produkts (3) in 30 ml Ethanol wird mit 1,1 g Thioharnstoff versetzt. Nach 2stündigem Erwärmen auf 50ºC wird das Gemisch mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei 0ºC mit 0,536 ml Pyridin und 0,757 ml Chlorameisensäurebenzylester vermischt. Nach 1,5stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 20 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält den Aminothiazolester (4) und zwar 467 mg cis-Isomeres und 600 mg trans- Isomeres.
(cis-Isomeres) = IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm&supmin;¹.
(trans-Isomeres) = IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm&supmin;¹.
3) Die Isomeren des Aminothiazolesters (4) werden jeweils mit Dichlormethan, 1 Teil Anisol und 2 Teilen Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0ºC erhält man aus dem Gemisch jeweils das Isomere des entsprechenden Dicarbonsäuremonobenzylesters (5)

Herstellungsbeispiel A-4

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-6-benzyloxycarbonyl-2- hexensäure (5)

1) Eine Lösung von 7 g Ester (1), 4,8 g Aldehyd (2), 0,15 ml Pyridin und 0,3 ml Essigsäure wird 3 Stunden in 40 ml Benzol auf 50ºC erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,5 n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
2) Der erhaltene Rückstand (3) (6,5 g) wird in 35 ml Ethanol gelöst, mit Thioharnstoff vermischt und 2 Stunden auf 50ºC erwärmt. Das Gemisch wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,754 ml Pyridin und 1 ml Chlorameisensäurebenzylester vermischt und 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 20 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) der Thiazolester (4) abgetrennt. Man erhält 470 mg trans-Isomeres und 1,17 g eines 1 : 1-trans-cis-Gemisches.
(trans-Thiazolester (4)): IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm&supmin;¹
(cis-Thiazolester (4)): IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm&supmin;¹
3) 470 mg des gemäß dem vorstehenden Abschnitt 1) hergestellten Thiazolesters (4) werden in 15 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,611 ml Anisol und 1,22 ml Trifluoressigsäure vermischt und 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wird das Gemisch in einem Gemisch aus Diethylether und Hexan (1 : 1) verrieben. Man erhält 336 mg Thiazolcarbonsäure (5).

Herstellungsbeispiel A-5

2-(5-Benzyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (7)

1) 6 g Amin (1) werden 2 Stunden bei 0ºC mit 1,2 Äquivalenten Chlorameisensäurebenzylester in 120 ml Dichlormethan, das 2,5 Äquivalente Pyridin enthält, amidiert. Man erhält 11,2 g Carbamat (2) vom F. 157 bis 158ºC in einer Ausbeute von 94,6%.
2) Eine auf -30 bis -5ºC gekühlte Lösung von 25,2 ml Diisobutylamin in 125 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 21 Minuten mit 112,3 ml einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 80minütigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch bei -68 bis -64ºC innerhalb von 80 Minuten mit einer Lösung von 11,2 g Carbamat (2) in 150 ml Tetrahydrofuran vermischt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird mit 200 g Trockeneis gestoppt und allmählich auf -5ºC erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester gewaschen, mit 2 n Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Diethylether verdünnt. Man erhält 6,33 g der Essigsäure (3) vom F. 172 bis 173ºC.
3) Eine Lösung von 7 g Essigsäure (3) in 200 ml Methanol wird mit Diphenyldiazomethan versetzt, bis keine Essigsäure (3) mehr nachweisbar ist. Das Gemisch ergibt nach Eindampfen den Ester (4) vom F. 144 bis 146ºC.
4) Eine Lösung von 4,1 g Ester (4) und 3,03 Ameisensäurediphenylmethylester in 41 ml Tetrahydrofuran wird auf 0ºC gekühlt und mit 1,1 g 60%igem Natriumhydrid versetzt. Nach 80minütigem Rühren bei 60ºC wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 2 n Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,76 g Aldehyd (5) in einer Ausbeute von 63,5%.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm&supmin;¹
5) Eine Lösung von 781 mg Aldehyd (5) und 985 mg Benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran in 17 ml Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch ergibt beim Eindampfen 631 mg (Ausbeute 63,5%) Acrylat (6) in Form eines 4 : 6-cis-trans-Gemisches.
IR (CHCl&sub3;) P: 3150, 1730, 1545, 1280 cm&supmin;¹.
6) Eine Lösung von 309 mg Acrylat (6) in 4,5 ml Dichlormethan wird mit 0,3 ml Anisol und 0,6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Hexan verdünnt. Man erhält 171 mg (Ausbeute 75,7%) Halbester (7) in Form eines 1 : 6,45- cis-trans-Gemisches.
IR (CHCl&sub3;) ν: 1730, 1621, 1540, 1280 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel A-6

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-3-benzyloxycarbonyl-2-propensäure (3)

1) Eine Lösung von 472 mg Keton (1) und 467 mg Benzyloxycarbonylchlormethylentriphenylphosphoran in 5 ml Benzol wird 30 Minuten auf 60ºC erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Diethylether und Pentan kristallisiert. Man erhält 393 mg (Ausbeute 61%) Chlorethylen (2).
2) Eine Lösung von 270 mg Chlorethylen (2) in einem Gemisch aus 2 Teilen Anisol und 1 Teil Trifluoressigsäure wird 15 Minuten stehengelassen und sodann eingedampft. Man erhält 190 mg (Ausbeute 95%) des Halbesters (3).

Herstellungsbeispiel A-7

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxycarbonylmethylthio-3-chlor-2-propensäure (4)

1) Keton (1) und Dichlormethylidentriphenylphosphoran werden gemäß der japanischen Patentveröffentlichung Kokai 57-67581 unter Bildung des Dichlorethylens (2) umgesetzt.
2) Eine eiskalte Lösung von 395 mg Dichlorethylen (2) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 200 mg Benzylthioglykolat und 153 mg Triethylamin versetzt. Nach 45minütigem Rühren wird das Gemisch in Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 326 mg (Ausbeute 64%) Thioether (3)
3) Eine Lösung des Thioethers (3) in einem Gemisch aus 2 Teilen Trifluoressigsäure und 2 Teilen Anisol wird 30 Minuten stehengelassen und eingedampft. Man erhält den Halbester (4) in einer Ausbeute von 88%.

Herstellungsbeispiel A-8

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-6-benzyloxycarbonyl-2-hexensäure (4)

1) Eine Suspension von 887 mg (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 3,5 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,2 ml 1 m Lithiumbistrimethylsilylamid versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird diese Lösung bei -78ºC tropfenweise zu einer Suspension von 605 mg Jodbenzoldichlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10 Minuten bei -78ºC wird das Gemisch mit 2,2 ml Lithiumbistrimethylsilylamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 378 mg Ketoester (1) in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -78ºC und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extraktlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 1 : 1-Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 250 mg Vinylcarbonsäure (2).
IR (CHCl&sub3;) ν: 1715, 1540 cm&supmin;¹.
2) Durch Veresterung von 353 mg Vinylcarbonsäure (2) mit Oxalylchlorid und Benzylalkohol in Gegenwart von Pyridin auf herkömmliche Weise erhält man 305 mg Vinylester (3).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,85-3,00 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10-7,55 (m, 20H) ppm.
3) Durch 15minütiges Rühren eines Gemisches von 275 mg Vinylester (3), 0,5 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol bei Raumtemperatur erhält man 95 mg Halbester (4).
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 1,80-300 (m, 6H), 5,09 8s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05-8,00 (m, 10H) ppm.

Herstellungsbeispiel A-9

2-[2-(N-Methoxyethoxymethyl-N-benzyloxycarbonylamino)-thiazol-4- yl]-3-chlor-5-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure (6)

1) Eine Lösung von 115 mg Aminoester (1) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 45 mg Kaliumcarbonat und 0,043 ml Methoxyethoxymethylchlorid versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit geeister Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Methoxyethoxymethylaminoester (2) in einer Ausbeute von 74%.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,25 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,68 (s, 1H) ppm.
2) 1,4 ml einer 0,3 m Lösung von Lithiumbistrimethylsilylamid in Tetrahydrofuran wird bei -78ºC unter Stockstoff zu einer Lösung von 100 mg Methoxyethoxymethylaminoester (2) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15minütigem Rühren wird diese Lösung mit einer Lösung von 22 mg Bernsteinsäureanhydrid in 0,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 50minütigem Rühren bei -78ºC wird das Gemisch mit 0,5 ml 4 n Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Ketoester (3) (64%) und den Aminoester (1) (24%).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,27 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 5,50, 5,65 (2 x s, 2H), 9,4 (brs. 1H) ppm.
3) eine Lösung von 541 mg Ketoester (3) in 5 ml Benzol wird mit 1,81 ml einer 0,485 m Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Nach 5minütigem Rühren wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 0,149 ml Benzylbromid vermischt, 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält den Ketodiester (4) in einer Ausbeute von 33%.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,26 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,55, 5,63 (2 x s, 2H) ppm.
4) Eine Lösung von 284 mg Triphenylphosphin in 4 ml Tetrahydrofuran wird bei -15ºC mit 1,27 ml einer 0,85 m Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff, 0,152 ml Triethylamin und eine Lösung von 160 mg Ketodiester (4) in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 6 1/2 Stunden gerührt und der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält den Chlordiester (5) in einer Ausbeute von 67%.
Bei diesem Produkt handelt es sich um ein 1 : 1-Gemisch der geometrischen cis- und trans-Isomeren.
IR (CHCl&sub3;) ν: 1720 cm
5) Eine eisgekühlte Lösung von 109 mg Chlordiester (5) in 1 ml Anisol wird mit 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 112 mg Chlormonoester-(6)-trifluoracetatsalz. Bei diesem Produkt handelt es sich um ein 1 : 1-cis-trans-Gemisch der geometrischen Isomeren.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3350, 1720, 1680 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel A-10

2-(5-Benzyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-3-benzyloxycarbonyl-2-propensäure (4)

1) Eine Lösung von 1,012 g Ester (1) in 10 ml Dioxan wird mit 0,66 g Selendioxid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 100ºC wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylester gelöst und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3 : 2-Gemisch aus Hexan und Aceton) gereinigt. Man erhält 1,025 g Ketoester (2) in einer Ausbeute von 98,3%.
IR (Nujol) ν: 3380, 1720, 1240, 1085 cm&supmin;¹
2) Eine Lösung von 1,025 g Ketoester (2) und 1,06 g Triphenylphosphoranilidenessigsäurebenzylester in 20 ml Dioxan wird 2 Stunden bei 100ºC gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 3 : 1- bis 3 : 2-Gemisch aus Aceton und Hexan) gereinigt. Man erhält 1,24 g (Ausbeute 93%) Diester (3) vom F. 173 bis 174ºC.
3) Eine Lösung von 3,48 mg Diester (3) in 4,7 ml Dichlormethan wird mit 0,35 ml Anisol und 0,76 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 147 mg (Ausbeute 58,3%) cis-Monoester (4a) vom F. 201 bis 202ºC. Die Waschflüssigkeit wird eingedampft, mit Hexan gewaschen und aus einer Mischung von Diethylether und Hexan kristallisiert. Man erhält 98 mg (Ausbeute 38,9%) trans-Monoester (4b) vom F. 155 bis 156ºC.

Herstellungsbeispiel A-11

2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-methyl-4-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure (3)

1) Eine Lösung von 628 mg Acetat (1) in 16 ml Tetrahydrofuran wird auf - 50ºC gekühlt und mit 282 mg Kalium-tert.-butoxid versetzt. Nach 5minütigem Rühren wird das Gemisch mit 0,32 ml 2-Formyl-2,2-dimethylessigsäurebenzylester versetzt, 20 Minuten gerührt, innerhalb von 5 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, mit 10%iger Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Benzol gelöst, mit 0,36 ml DBU vermischt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10%iger Salzsäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft, in 10 ml Benzol gelöst, mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 250 mg Natriumsulfit vermischt und 24 Stunden gerührt. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Diester (2), und zwar 431 mg (59%) cis-Isomeres und 158 mg (Ausbeute 22%) trans-Isomeres.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3410, 1725 cm&supmin;¹ (cis-Isomeres).
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1720 cm&supmin;¹ (trans-Isomeres).
2) Eine Lösung von 431 mg des cis-Isomeren des Diesters (2) in 8 ml Dichlormethan wird mit einem Gemisch aus 1,2 ml Anisol und 1,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch eingedampft und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 242 mg (Ausbeute 77%) des cis-Isomeren des Monoesters (3) vom F. 158 bis 160ºC (Zers., umkristallisiert aus Benzol).
3) Eine Lösung von 237 mg des trans-Isomeren des Dieters (2) in 4 ml Dichlormethan wird mit einem Gemisch aus 0,6 ml Anisol und 0,6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3,5stündigem Rühren bei 0ºC wird das Gemisch eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 98 mg (Ausbeute 57%) des trans-Isomeren des Monoesters (3) vom F. 175 bis 177ºC (Zers.) umkristallisiert aus Benzol).

Herstellungsbeispiel A-12

2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-tert.-butoxycarbonylmethoxy-2-propensäure (7)

1) Eine Suspension von 11 g Essigsäure (1) in 120 ml Dichlormethan wird mit 90 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -78ºC gekühlt, mit 4,87 ml Chlorameisensäure-2,2,2-Trichlorethylester und 432 mg N,N-Dimethylaminopyridin versetzt, 10 Minuten bei 0ºC und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 10%igem wäßrigen Kieselgel (Elution mit einem 9 : 1- Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 9,10 g (Ausbeute 66%) Trichlorethylester (2).
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1760, 1720, 1150 cm&supmin;¹.
2) Eine Suspension von 2,88 g Natriumhydrid in 8D ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 9,10 g Trichlorethylester (2) und 6,21 g Ameisensäure-2,2,2,-trichlorethylester in 34 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5,3 ml Essigsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert. Man erhält 4,49 g (Ausbeute 46%) Formylester (3).
IR (CHCl&sub3;) ν: 3420, 1735, 1620 cm&supmin;¹.
3) Eine eiskalte Lösung von 4,49 g Formylester (3) in 40 ml N,N- Dimethylformamid wird mit 426 mg 60%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt, mit 3,15 g tert.-Butylbromacetat vermischt, über Nacht bei Raumtemperatur belassen, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 19 : 1- bis 2 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 3,03 g (Ausbeute 53%) Diester (4).
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm&supmin;¹.
4) Eine Lösung von 3,03 g Diester (4) in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,70 ml Benzolthiol und 0,79 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 9 : 1- bis 8 : 2-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 3,36 g (Ausbeute 92%) Phenylthiopropionat (5).
Beim Produkt handelt es sich um ein 7 : 3-Gemisch der beiden geometrischen Isomeren.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm&supmin;¹.
5) Eine Lösung von 3,15 g Phenylthiopropionat (5) in 35 ml Dichlormethan wird auf -40ºC gekühlt und mit m-Chlorperbenzoesäure (80%, 1,07 g) versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -40ºC und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung gerührt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird gewonnen, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft, in 150 ml Benzol gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird sodann mit wäßriger, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 9 : 1- bis 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 1,13 g (Ausbeute 45%) Diester (6).
IR (CHCl&sub3;) ν: 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm&supmin;¹.
6) Eine Lösung von 0,80 g Diester (6) in 8 ml Essigsäure wird mit 2,0 g Zinkpulver versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit 2 n Salzsäure vermischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Feststoffs filtriert. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 605 mg (Ausbeute 100%) des Z-Isomeren des Monoesters (7) erhält.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm&supmin;¹.
Aus der Mutterlauge werden 750 mg (Ausbeute 30%) E-Isomeres des Monoesters (7) erhalten.
IR (KBr) ν: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel A-13

2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonylpentensäure (3)

1) Eine Lösung von 1,46 g Hydroxymethylen (1) und 2,5 g Benzyloxycarbonylethylidentriphenylphosphoran in 20 ml Toluol wird 19 Stunden bei 80ºC und 4 Stunden bei 110ºC gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,808 g (Ausbeute 43%) Diester (2).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (d, J=7Hz, 1,5H), 1,71 (s, 1,5H), 4,90 (d, J=9Hz, 0,5 H) ppm.
2) Eine Lösung des Diesters (2) in 20 ml Dichlormethan wird mit 3 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und in einem Gemisch aus Hexan und Diethylether verrieben. Man erhält 508 g (Ausbeute 85%) Monoester (3)
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1725 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel A-14

2-(Thiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (3)

1) Eine Lösung von 11,5 g Formylester (1) in 220 ml Benzol wird mit 19,5 g Benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran versetzt. Nach 7- bis 10stündigem Rückflußkochen wird das Gemisch auf die Hälfte bis 1/3 seines Volumens eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 30 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 97%) Diester (2). Beim Produkt handelt es sich um ein Gemisch der geometrischen cis- und trans-Isomeren.
IR (CHCl&sub3;) ν: 1720 cm&supmin;¹.
2) Eine Lösung von 15,0 g Diester (2) in 150 ml Dichlormethan wird bei 0ºC mit 32 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit 10%iger Salzsäure auf den pH-Wert 3 bis 4 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und in einem 1 : 1-Gemisch aus Diethylether und Hexan verrieben. Man erhält den Monoester (3) in einer Ausbeute von 55%. Bei diesem Produkt handelt es sich um ein 1 : 1-Gemisch der geometrischen cis- und trans-Isomeren.
NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) δ: 3,53, 3,76 (d, J=8Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2 x s, 2H), 7,23, 7,38 (2 x t, J=8Hz, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,57, 7,61 (d, J=2Hz, 1H), 8,79, 8,82 (d, J=2Hz, 1H) ppm.

Herstellungsbeispiel B (Einführung von 3-Substituenten)

Herstellungsbeispiel B-1

7β-Amino-3-(2,2,2-trifluorethylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-p- nitrobenzylester (3)

1) Eine Suspension von 1,86 g Silbermercaptid (1) in 45 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit 0,96 g Natriumjodid versetzt. Nach 50minütigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wird das Gemisch mit 2,95 g Trifluormethansulfonsäure-trifluorethylester vermischt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 2 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 1,03 g Sulfid (2) vom F. 159 bis 160ºC.
2) Eine eiskalte Lösung von 690 mg Sulfid (2) in 22 ml Dichlormethan wird mit 675 mg Phosphorpentachlorid und 0,288 ml Pyridin versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf -40ºC gekühlt, mit 22 ml Methanol verdünnt, 2 Stunden bei 0ºC gerührt, mit 0,5 ml Wasser vermischt und eingedampft. Der Rückstand wird zur Abtrennung von Feststoffen in Diethylether verrieben. Die Feststoffe werden in Dichlormethan suspendiert, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 562 mg Amin (3).
IR (CHCl&sub3;) β: 3300br, 1775, 1735 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel B-2

7β-Amino-3-(2-fluorethylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester (4)

1) Eine Suspension von 2 g Silbermercaptid (1) in 60 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit 2,95 g p-Toluolsulfonsäure-2-fluorethylester und 2,02 g Natriumjodid versetzt. Nach 4,5stündigem Belassen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft, in Dichlormethan gelöst und mit Diethylether zur Abtrennung des Thioethers (2) vom F. 144 bis 149ºC verdünnt. Die Ausbeute beträgt 87,8%.
IR (CHCl&sub3;)ν: 3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm&supmin;¹.
2) Eine Lösung von 1,54 g Thioether (2) in 38,5 ml Dichlormethan wird mit 0,52 ml Pyridin und 1,207 g Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 2,5stündigem Belassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40ºC gekühlt, mit 38,5 ml Isobutanol verdünnt, 3 Stunden bei 0ºC belassen und zur Gewinnung der ausgeschiedenen Kristalle des Aminhydrochlorids (3) filtriert. Die Ausbeute beträgt 91%.
IR (Nujol) ν: 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1512, 1492, 1460 cm&supmin;¹.
3) Ein Gemisch aus 1,186 g Aminhydrochlorid (3), 50 ml Essigsäureethylester, 1,107 g Natriumhydrogencarbonat und 30 ml Wasser wird bei 0ºC gerührt. Die organische Phase wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Bildung des Amins (4) eingedampft. Die Ausbeute beträgt 94,2%.
IR (CHCl&sub3;) ν: 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel B-4

7β-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenamido-3-cyanomethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (5)

1) Eine Lösung von 340 mg Brommethylverbindung (2) (hergestellt durch Amidierung des Amins (1) gemäß Beispiel 2) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wird bei -70ºC mit einer Ethanollösung von Natriumcyanomethylmercaptid (hergestellt aus 71 mg Cyanomethylthiolacetat und Natriumethylat in Ethanol) versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei -65 bis -70ºC wird das Gemisch in Essigsäureethylester gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3 : 1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält das Oxid (3) in einer Ausbeute von 57,2%.
2) Eine Lösung von 690 mg Oxid (3) in 10 ml Aceton wird bei -35ºC mit 883 mg Kaliumjodid und 0,339 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei -20 bis -25ºC wird das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Sulfid (4) in einer Ausbeute von 85,6%.
3) Eine Lösung von 550 mg Sulfid (4) in 10 ml Anisol wird bei -30ºC mit einer Lösung von 1,24 g Aluminiumchlorid in 5 ml Anisol versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird das Gemisch mit Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird am synthetischen Adsorptionsmittel HP 20 (Mitsubishi Chemical K.K.) gereinigt und eluiert. Man erhält die Aminocarbonsäure (5) in einer Ausbeute von 74,4%.

Herstellungsbeispiel B-5

7β-Amino-3-(3,3,3-trifluor-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (3)

1) 4 ml Trifluoracetaldehyd-ethyl-halbketal wird tropfenweise unter Erwärmen auf 165ºC zu Phosphorsäure gegeben. Der entwickelte Trifluoracetaldehyd wird bei -78ºC kondensiert und in 6 ml Essigsäureethylester gelöst.
2) Eine Suspension von 1,38 g Phosphoran (1) in 60 ml eines auf -70ºC gekühlten 5 : 1-Gemisches aus Dichlormethan und Essigsäureethylester wird mit der gemäß vorstehendem Abschnitt 1) hergestellten Lösung versetzt. Nach 10minütigem Rühren bei -70ºC und 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 9 : 1-Gemisch aus Benzol Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält Trifluorpropen (2) in einer Ausbeute von 91%.
IR (CHCl&sub3;)ν: 3380, 1787, 1722, 1682 cm&supmin;¹.
3) Eine Lösung von 292 mg Trifluorpropen (2) in 5 ml Benzol wird mit 89 ul Pyridin und 208 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 5 ml Methanol verdünnt. Nach 15minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Amin (3) in einer Ausbeute von 65%. Tabelle I (1) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. nicht bestimmt CF&sub3;COOH-Salz Tabelle I (1) Nr. cis: trans Beispiel Nr. nicht bestimmt Tabelle I (1) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. nicht bestimmt Tabelle I (1) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. Tabelle I (1) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. Tabelle I (1) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. Tabelle I (1) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. 2-Cephem-Isomeres nicht bestimmt Tabelle I (4) Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. Tabelle II (1) Carbonsäuren Nr. cis: trans Beispiel Nr. (HCl-Salz Tabelle II (1) Carbonsäuren Nr. cis: trans Beispiel Nr. nicht bestimmt Tabelle II (1) Carbonsäuren Nr. cis: trans Beispiel Nr. Tabelle II (1) Carbonsäuren Nr. cis: trans Beispiel Nr. nicht bestimmt Tabelle II (2) Carbonsäuren Nr. cis: trans Beispiel Nr. Tabelle III Pharmakologische Ester Nr. cis: trans Beispiel Nr. nicht bestimmt Tabelle IV Seitenkettensäuren und Derivate nicht bestimmt Tabelle IV Seitenkettensäuren und Derivate (HCl-Salz) nicht bestimmt

Claims

1. 7β-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen gemäß der folgenden Formel und deren Derivate:

in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminothiazol-4- yl-Gruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,

R² eine Methylengruppe darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder Gruppe oder eine esterbildende Gruppe darstellt,

R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet,

R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Vinyl-, Trifluorpropenyl-, Methoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Methylthiomethyl-, Cyanomethylthiomethyl-, Thiadiazolylthiomethyl-, Methoxy-, Fluorethylthio-, Trifluorethylthiogruppe oder ein Halogenatom darstellt,

R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder Gruppe oder eine esterbildende Gruppe bedeutet und

X ein Schwefelatom darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei sich die Amido- und carboxylsubstituenten an der 7-Acylamidodoppelbindung in cis-Stellung befinden.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R³ und/oder R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R³ und/oder R&sup6; einen Alkyl - oder einen Aralkylester-bildenden Rest darstellen.

5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-btitenoylamino]- 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-trifluorpropenyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-cyanomethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-thiadiazolylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-fluorethylthio-3-cephem-4-carbonsäure,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]- 3-trifluorethylthio-3-cephem-4-carbonsäure,

oder ihren Salzen und Estern.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Amidierung eines 7β-Amino-3-cephem-4- carbonsäurederivats gemäß der folgenden Formel:

in der R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder seines reaktiven Derivats mit einer Carboxyalkensäure gemäß der folgenden Formel:

in der R, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ihrem reaktiven Derivat.

7. Verfahren zur Herstellung eines Salzes nach Anspruch 1, umfassend die Neutralisation einer 7β-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß der folgenden Formel:

in der R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R³ und R&sup6; ein Wasserstoffatom ist, oder ihres reaktiven Derivats mit einer Base.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Einführung einer 3-Funktion in üblicher Weise, ausgewählt aus den folgenden Verfahren: Einführung einer Doppelbindung in Position 3 durch basische oder thermische Eliminierung der entsprechenden 3- (Hydroxy-, Acyloxy- oder Halo-)-cepham-Struktur, Sulfoxid-Reduktion, Reduktion der 3-(Halo- oder 3-Sulfonyloxy-)-cephem-Struktur und Ersetzen des in 3-Stellung befindlichen Austrittsgruppen-Substituenten des Methyl-3- cephems mit dem entsprechenden nucleophilen Reagenz.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Entfernung einer Schutzgruppe von einer geschützten Aminogruppe oder einer geschützten Carboxygruppe der geschützten. 7β-(Carboxyalkenoylamino)-3- cephem-4-carbonsäure gemäß der folgenden Formel:

in der R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R, R³, R&sup5; und R&sup6; geschützt ist, oder ihres reaktiven Derivats in üblicher Weise.

10. Antibakterielles Mittel, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen üblichen Träger.

11. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Mittels zur Bekämpfung von Bakterien.

12. 7β-(Carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Wirkstoffe für die Bekämpfung von Bakterien in Menschen, Tieren und Pflanzen.