JPS6124580A - アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法 - Google Patents

アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法

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JPS6124580A JP14579484A JP14579484A JPS6124580A JP S6124580 A JPS6124580 A JP S6124580A JP 14579484 A JP14579484 A JP 14579484A JP 14579484 A JP14579484 A JP 14579484A JP S6124580 A JPS6124580 A JP S6124580A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はアミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製法、
とくにハロアセチルマロン酸エステル（■）にチオ尿素
を作用させて２−（２−７ミ／−４−チアゾリル）マロ
ン酸エステル（■）とし、このアミノ基を保護して２−
（２−保護アミノ−４−チアゾリル）マロン酸エステル
（１）としたものにハロアルケン酸エステルを作用許せ
テ１−（２−保護アミン−４−チアゾリル）−２−プロ
ペン−（１、，１、３−トリまたは１，１，３．３−テ
トラ）カルボン酸エステル（ＩＶ）とし、これを加水分
解し、脱炭酸させて１−（２−保護アミノ−４ニチアゾ
リル）プロペン−１，３−ジカルボン酸（Ｖ）とし、こ
れに半エステル化剤とアルコールとを作用させて１−（
２−保護アミノ−４−チ、アゾリル）プロペン−１，３
−ジカルボン酸半エステル（■）を製造することを特徴
とするアミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法に
関する。
（エエエ）　　　　　　　　　　（ＩＶ）（ｖ）　　　
　　　　　　　　（ＶＩ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、 Ｒは同一または相異なるエステル形成基、Ｒ’、Ｒ’は
水素またはアミン保護基、Ｒｊは水素またはＣ０ＯＲ基
、 をそれぞれ示す） 化合物（ＩＶ）はペニシリン、セファロスポリンのアミ
ド側鎖またはアリールグリシン系ペニシリン、セファロ
スポリンのアミノ修飾剤として、優れた抗生物質の合成
原料として用い得る。
前記式（１，）〜（Ｖｌ）にお））て、Ｒで示されるエ
ステル形成基としては、低級アルキル；ハロゲン、アル
コキシ、スルホニルなどで置換された低級アルキル；ベ
ンジル；アルキル、アルコキシ、ニトロ、フェニルなど
で置換されていてもよいベンジル；その他のベータラク
タム化学で用いられているエステル形成基を採用できる
。
Ｒ’、Ｒ″で表わされるアミン保護基としては、低級ア
ルカノイル；ハロ低級アルカノイル；アルキル次酸アシ
ル：アラルキル炭酸アシル；ボリアリールメチル；エナ
ミン形成基；トリアルキルシリル：その他のヘーターラ
クタム化学で用いられているアミン保護基を採用できる
。
この発明によれば、目的とする１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）プロペン−１，３，−ジカルボン酸半エス
テル（ＶＩ）は次の反応式に従って合−成される。
（１）　　　　　　　　　　　（エエ）（ＩＩＩ）　　
　　　　　　　　　（工Ｖ）（ｖ）（ｖ工） 以下に各工程を順次説明する。化合物（■〉。
（ＩＩ［）、　（ＩＶ）、　（Ｖ）、　（Ｖｌ）はいず
れも文献未記載の新規化合物である。
工程　（１）−チアゾール閉環反応 ２−ハロアセチルマロン酸エステル（Ｉ）に極性有機溶
媒中、チオ尿素１〜５当量を作用許せれば２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）マロン酸エステル（Ｉ［）を好
収率で製造できる。この反応は室温でも十分に進行し、
１時間〜１５時間で終了する。生成物は塩酸塩であるが
、中和によって遊離アミンとすることができる。
工程　（２）　Ｎ−保護化反応 化合物（Ｉ［）のアミン基を常法により保護すれば対応
する化合物（Ｉ）を得る。
たとえば、保護にはアシル化には対応する酸のハライド
または無水物をピリジンなど塩基の存在下に作用きせる
方法を、トリチル化には対応するハライドを脱ハロゲン
化水素剤の存在下に作用させる方法を、エナミン化には
対応するカルボニル化合物を酸の存在下に作用させる。
工程　（３）　　縮合反応 化合物ＣＩ［＞を非プロトン性有機溶媒（エーテル系有
機溶媒など）中、アルカリ金属系強塩基１−５当量と反
応きせてンジオ化合物とし、好ましくはハロアルケン酸
エステル１〜３当量を室温で３０分ないし１２時間反応
移せればトリまたはテトラカルボン酸エステル（ＩＶ）
が生成する。
ここに強塩基としては水素化アルカリ金属、アルカリ金
属低級アルコキシド、水酸化アルカリ金属などを利用で
きる。
なお、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カ
リウムがよい。
ハロアルケン酸におけるハロゲンとしては、塩素、臭素
がよい。
工程　（荀　加水分解、脱羨酸反応 化合物（ＩＶ）はエステル基を脱離してカルボキシ基と
すれば常温でもｇｅｍ位のカルボキシ基が一つ脱炭酸反
応を起してジカルボン酸＜Ｖ＞を生成する。
ここにエステル基の脱離方法としては、次のような公知
方法を採用することもできる。
１）　アルキルエステルは苛性アルカリ等強塩基の存在
下に加水分解すれば遊離カルボン酸となる。
２）　反応性の高いエステル基は酸、塩基、緩衝液、イ
オン交換樹脂などと水性溶液中で接触させれば脱保護で
きる。反応性が低いときにも、公知の方法によって反応
性を高めれば、容易に脱保護するこ七ができる場合もあ
る。代表例には、たとえばトリクロルＬｆ）ジエステル
に金属と酸、ｐ−ニトロベンンルエステルに接触還元や
ジチオン酸塩、フェナシルエステルに光照射などの活性
化方法がある。
３）　アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケ
ルなど触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触
還元すれば脱保護できる。
４）　アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエス
テル、スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応
などによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス
酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）
、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢
酸など）などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用させる。
５）　　フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒ
ドロキシアラルキルエステルなどは、塩基や求核剤など
の作用で、また、光化学的活性なフェナシルエステルな
どは光照射により脱保護できる。
６）２−アルケニルエステル リ金属とパラジウム−トリフェニルホスフィンを作用さ
せればアルカリ金属塩を製造できる。
７〉　その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いる
ことができる。
このような反応中または後処理中に中性または酸性条件
下に脱炭酸反応が起き、常法による後処理を行なえば、
目的とするジカルボン酸を得る。
工程　（５）半エステル化反応 ジカルボン酸（Ｖ）は通常のエステル化条件ではジエス
テルとなるが、半エステル化剤を作用させれば半エステ
ル（ＶＩ）を好収率で生ずる。例えばジカルボン酸（Ｖ
）を非プロトン性不活性溶媒にとかし、エステル化すべ
きアルコールと半エステル化触媒として鉱酸、ルイス謙
（ハロゲン化燐、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化シリ
ル、ハロゲン化スズ、ハロゲン化チタンなど）、脱水剤
（五酸化燐など）などを加え、好ましくは塩基不在下に
０〜８０℃、とくに１０〜４０℃で１〜ｉｏｏ時間反応
させればエステル化は３位カルボキシ基にのみ起り、好
収率で半エステルを製造できる。
前記合成方法は通常−７０〜１００℃、とくに−２０〜
５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応させるこ
とが多い。、これらは溶媒中、要すれば無水条件下に実
施する。その他の常法は、いずれも適用できる。
反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、など）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル
イソブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチル
ケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸工１
ル、酢酸イソブチノ呟安息香酸メチルなト）、ニトロ炭
化水素にトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル
（アセトニトリル、ヘンジニトリルなど）、アミド（ホ
ルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
など）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、
カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩
基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、フリジン１．キノリンなど）、アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパツール、ヘキサノール、
オクタツールベンジルアルコールなど）、水、その他の
系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる
。反応によっては過剰の試薬を溶媒とすることもできる
。
目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、濾
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理法を組合わせて処理すれば単離することができる。
以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。
生成物の物理定数は、表にまとめて実施例末尾に記載し
た。表中、ＩＲは、ｃｍ−’値を、ＮＭＲはＳ値を、Ｊ
値は結合定数をＨｚ値で示す。
実施例中、量を表わす部は原料１重量部に対する重量を
、モル当量数は原料１モルに対するモル数を示す。
実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応して
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、沈殿、濾過などで採取する方法などを
組合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値は別途合
成品の値と一致する。
使用した略号は、以下の通りである。
ＢＯＣ−第三級ブトキシカルボニル。
Ｃｂｚ　ｗ　／（ンシルオキシヵルポニル。
Ｅｔ　−エチル。
Ｍｅ　ｗメチル。
Ｐｈ　＝フェニル。
ｌＨＦ−テトラヒドロフラン。
実施例　１ ２−（クロロアセチル）マロン酸ジエチルニスデルをエ
タノール８部にとかし、チオ尿素１１ｇ当量を加えて室
温で２時間かきまぜたのち、−夜装置する。反応液を濃
縮し、水でうすめたのち、戻−水素ナトリウム水で中和
すれば２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジ
エチルエステルが晶出する。収率ニア９．２％。ｍｐ。
９９．５〜１００．５℃。
ＩＲ（Ｃ）Ｉｃ１．　）シ：３４７５，３３９０．２９
７０．１７２５ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，”）δ：　ｌ’、　２５（ｔ、　Ｊ
＝６．６Ｈｚ、　６Ｂ）、　４．２３（ｑ、　Ｊ＝６．
６Ｈｚ、　４Ｈ）、　４．６５（ｓ、　ＬＨ）、　６．
６４（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　６．５４（ｓ、　ＩＨ）。
実施例２−１ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルを０℃で無水酢酸６部とぎ酸６部の混合物に加
え、１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチ
ルでうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水−′と水で
洗い、乾燥し、減圧濃縮すれば２−（２−ホルムアミド
−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステルを得る。
収率ニア０％。
実施例２−２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０部にとか
し、水冷下、これにモノクロロアセチルクロリド１．３
当量を加え、３０分かきまぜる。さらに１時間、室温で
かきまぜたのち、反応液を酢酸エチルと水でうすめ、水
洗、乾燥後、減圧濃縮すれば２−（２−モノクロロアセ
トアミド−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステル
を得る。収率．９９．６％。
実施例２−３ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルをピロ炭酸ｔ−ブチル２．２５当夙にとかし、
８０℃で一夜かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ
、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、
減圧濃縮すれば２−（２−第三級プトキシ力ルポニルア
ミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステルを得
る．収率ニア３．３％。
実施例２−４ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチル
エステルをジクロロメタン２４部にとかし、０℃でこれ
にピリジン２当量とベンジルクロロホーメート２当量を
加え、３０分間かきまぜる．反応液を水で洗い、乾燥し
、減圧濃縮すれば２−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステルを
得る。収率ニア１．３％。
実施例２−５ ２−（　２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチ
ルエステルをジクロロメタン１−５部にとかし、０°Ｃ
で窒素気流中これに塩化トリチル１．０５当量とトリエ
チルアミン１．０５当量を加え、室温で２４時間かきま
ぜる。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する、
抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステ
ルを得る。
収率：９ｇ．２％。
実施例３−１ ＣＩＣＨ−Ｃ（Ｃ００Ｅｔ）２ ２−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエ
チルエステルをテトラヒドロフラン５〜４０部にとかし
、水素化ナトリウム２〜３当量を加えて５分〜３０分間
０℃でかきまぜて２−ソジオマロネートの溶液を製造す
る。これにクロロメチリデンマロン酸，ジエチルエステ
ル１〜２当量を加え、室温で１時間〜１０時間かきまぜ
る。反応液を希塩酸と酢酸エチルでうすめる。有機層を
分取し、度酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃
縮し、クロマトグラフして精製すれば１−（２−保護ア
ミノ−４−チアゾリル）プロペン−１、１，３．３−テ
トラカルボン酸テトラエチルエステルを得る。収率：１
０〜７０％。
反応条件を第−表に示す。
（以下余白） 第−表　縮合反応条件 実施例３−２ 同様の条件下、テトラヒドロフランをジオキサンまたは
ジメトキシエタンに代えて反応しても、はぼ同様の収率
で目的物であるテトラカルボン酸エステルを製造できる
。
実施例４−１ ｌ−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−１
，１，３，３−テトラカルボン酸テトラエチルエステル
をテトラヒドロフラン２〜１ｏ部にとかし、これに水５
〜３０部と水酸化ナトリウム１〜３０当量を加え、室温
で３０分〜１０時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで
洗い、塩酸酸性としたのち酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥、濃縮すれば１−（２−保護アミノ−４
−チアゾリル）プロペン−１，３−ジカルボン酸を得る
。収率：５０％〜７５％。
反応条件を第二表に示す。
第二表　加水分解条件 ト 実施例４−２ 実施例４−１の反応溶媒をメタノールまたはエタノール
に変更しても同一のジカルボン酸を製造できる。
実施例５ ｉ−（２−（保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−
１，３−ジカルボン酸を溶媒５〜３０部と触媒１〜１０
当量とアルコール４〜１０当量と混合し、１〜１００時
間０〜４０℃で反応きせる。反応液を酢酸エチルと水で
うすめ、水、炭酸水素ナトリウム水および塩酸で洗い、
乾燥し、濃縮する。残留物をメタノールから結晶化させ
ると対応する半エステルを得る。収率：５０〜９０％。
反応条件を第三表に示す。
実施例６ ２−（２−カーボベンゾキシアミノー４−チアゾリル）
マロン酸ジエチルエステルをテトラヒドロフラン２０部
にとかし、水素化ナトリウム２．３５当量とトランス−
３−クロロアクリル酸ジフェニルメチルエステル１．２
当量とをテトラヒドロフラン８部にとかして水冷下に加
え、３５〜４０℃で１２．５時間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルと希塩酸でうすめ、水洗、乾燥、濃縮する。
残留物をシリカゲル上クロマトグラフし、ベンゼン−酢
酸エチル（１５：１）で流出する部分を酢酸エチルから
結晶化させれば１−（２−カーボベンゾキシアミノー４
−チアゾリル）−２−プロペン−ｚ、ｔ、、ａｍトリカ
ルボン酸トリエステルを得る。
ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）　Ｖ　：　３３９０．２９６０．
　Ｌ７３０．１６３５ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　ｌ；　’　１　、７３（ｔ、
　Ｊ＝ｓ、　６Ｈｚ、　６Ｈ）、４．２５（ｐ、Ｊ＝６
、６Ｈｚ、　４Ｈ）、　５．２５（ｓ、　２８）、　５
．８１（ｄ、’　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　ＬＨ＞。
６、９３（ｓ、　１）１）、　７．２５−７．４５（ｍ
、　１６Ｍ＞、　７．６０（ｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ。
ＩＨ）、　８．０７（ｂｒｓ、　ＬＨ）。
手続ネ市正書（自発） １．事件の表示 昭和５９年特許願第１４５７９４号 ２、発明の名称 アミノチアゾリルグルタル酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ヨシトシ　　　カズオ 代表者　吉　利　−雄 ４、代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社　特許部 （’Ｉｔ話　０６−４５８−５８６１）５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第６頁を別紙の通りに訂正する。
（２）同第２０頁第一表第２行第１列（ＮａＯＨ（自販
））の’　ＮａＯＨＪを’　ＮａＨＪと訂正する。
■）同第２５頁下から第４行目右端の’（ｐ、　Ｊ＝」
を’（ｑ、Ｊ＝」と訂正する。
（４）同第２６頁第四表第２行第３列（Ｒ’　＝　ＣＩ
ＣＨ＊ＣＯのＮＭＲ）中、’９．６５（ｂｒ、ＩＨ）」
を’９．６５（ｂｒｓ、ＩＨ）Ｊと訂正する。
（５）同第２７頁第五表第３行第３列（Ｒ’＝ＢＯＣの
ＮＭＲ）中、’４．２５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、’２Ｈ
）４を’４．２５（ｑ、Ｊ−６，７Ｈｚ、４Ｈ）」と訂
正する。
（６）同頁同表第４行第３列（Ｒ’＝ＣｂｚのＮＭＲ）
中、′７．３４（ｓ、５Ｈ）」を’７．３４（ｂｒｓ。
５Ｈ）」と訂正する。
（７）同頁同表第５行第３列（Ｒ’　＝　Ｐｈ、ＣのＮ
ＭＲ）中、’４．２５（ｑ、Ｊ−７，５Ｈｚ、２Ｈ）」
を「４．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）」と訂正す
る。
■、添付書類の目録 別紙　　１通 以上 （別　紙） ているアミン保護基を採用できる。
この発明によれば、目的とする１−（ｚ−アミノ−４−
チアゾリル）プロペン−１，３，−ジカルボン酸半エス
テル（ＶＩ）は次の反応式に従って合成される。
（Ｉ）　、　　　　　　　　（ＩＩ） （Ｖ）　　Ｃｌ２ＣＯＯＨ（Ｖｌ）　　Ｃｌ２ＣＯＯＲ
以下に各工程を順次説明する。化合物（■）。
（ＩＩ［）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）はいずれも文
献未記載の新規化合物である。
工程　（１）　　チアゾール閉環反応 （以　上） 手続補正書（睦） 昭和６０年　７月ｆデ［ １、事件の表示 昭和５９年特許願第１４５７９４号 ２、発明の名称 アミノチアゾリルグルタル酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部 ５、補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄。
６、補正の内容 （１）明細書第１頁から第３頁の特許請求の範囲を別紙
の通りに訂正する。
（り第５頁第５行目の’（Ｆ／）ｐを’　（Ｖｌ）Ｊと
訂正する。
０）同第５頁、第１０行目の１アルキル」の次に「また
はアルケニル、を挿入する。
（４）同第５頁、第１２行目のｒルキルヨの次に「また
はアルケニル」を挿入する。
（９同第５頁、第１３行目の「れていてもよい、を「れ
ている」と訂正する。
（６）同第１１頁、第１行目の「脱水剤」の前に「スル
ホン酸くメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルボン酸など〉、」を挿入する。
（７）同第２０頁の第−表、第２２頁の第二表、第２４
頁の第三表および第２６〜２９頁の第四〜七表を以下の
第一〜七表と交換する。
第−表　縮合反応条件 第二表　加水分解反応条件 第三衣（その１）半エステル化条件　　　　　　■ｉｓ
ｃ　−ＭｅｓＳｉＱ　）第三衣（その２）半エステル化
条件 第三表（その３）半エステル化条件 第三表（その４）　半エステル化条件 第三表（その５）　半エステル化条件 ９）位置異性体アルシーＪ１１０１！　＝ＣＨＧｌｅ＊
ＯＨを原料とした場合で、アリル転位の結果生成。
７、添付書類の目録 別　　　紙　　　　　　　　　１　通 以上 （別紙） （１）　　ハロアセチルマロン酸エステル（Ｉ）にチオ
尿素を作用させて２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
マロン酸エステルく■）とし、このアミノ基を保護して
２−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）マロン酸エス
テル（Ｉｌ［）としたものにハロアルケン酸エステルを
作用させて１−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）−
２−プロペン−（１゜１．３−トリまたは１，１，３．
３−テトラ）カルボン酸エステル（ＩＶ）とし、これを
加水分解し、脱灰酸させて１−（２−保護アミノ−４−
チアゾＩＪ　Ｊし）プロペン−１，３−ジカルボン酸（
Ｖ　）とし、これに半エステル化剤とアルコールとを作
用きせて１−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）プロ
ペン−１，３−ジカルボン酸半エステル（Ｗ）を製造す
ることを特徴とするアミノチアゾリルグルタル酸誘導体
の製造方法。
（またはその二重結合位置異性体） （式中、Ｈａｌはハロゲン、 Ｒは同一または相異エステル形成基、 Ｒ’、Ｒ’は水素またはアミノ保護基、Ｒ１は水素また
はＣ０ＯＲ基、 をそれぞれ示す） （り　次式で表わされる２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）マロン酸エステル。
（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、特許請求の範囲（１）におけ
るものと同意義を示す、） （３）　　次式で表わされる１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）プロペン−（１，１，３−トリまたは１．１
，３．３−テトラ）カルボン酸エステルまたはそのＮ−
保護体。
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ，Ｒｊは特許請求の範囲（１）に
おけるものと同意義を示す） エステルの製造法。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ハロアセチルマロン酸エステル（ I ）にチオ尿
    素を作用させて２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マ
    ロン酸エステル（II）とし、このアミノ基を保護して２
    −（２−保護アミノ−４−チアゾリル）マロン酸エステ
    ル（III）としたものにハロアルケン酸エステルを作用
    させて１−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）−２−
    プロペン−（１，１，３−トリまたは１，１，３，３−
    テトラ）カルボン酸エステル（IV）とし、これを加水分
    解し、脱炭酸させて１−（２−保護アミノ−４−チアゾ
    リル）プロペン−１，３−ジカルボン酸（Ｖ）とし、こ
    れに半エステル化剤とアルコールとを作用させて１−（
    ２−保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−１，３−
    ジカルボン酸半エステル（VI）を製造することを特徴と
    するアミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
    学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（VI） （またはその二重結合位置異性体） （式中、Ｈａｌはハロゲン、 Ｒは同一または相異エステル形成基、 Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素またはアミノ保護基、Ｒ＾３は水
    素またはＣＯＯＲ基、 をそれぞれ示す）
  2. （２）次式で表わされる２−（２−アミノ−４−チアゾ
    リル）マロン酸エステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は特許請求の範囲（１）に
    おけるものと同意義を示す。）
  3. （３）次式で表わされる１−（２−アミノ−４−チアゾ
    リル）プロペン−（１，１，３−トリまたは１，１，３
    ，３−テトラ）カルボン酸エステルまたはそのＮ−保護
    体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は特許請求の範囲
    （１）におけるものと同意義を示す）
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