JPS60120888A - セフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中Ｂｌは水素又はアミン基の保護基を１２はＣＯＯ
Ｈ，Ｃ００ｅ又はＣ００Ｒ３を（Ｒ３はカルボキシル基
の保護基を表すＬｘはイミ７基又はオキソ基を，Ｙはア
シルオキシル基又は置換基を有することもあるビリジニ
オ基を，ｎはθ〜８の整数を表す。（但し，Ｙがピリジ
ニオである時通常Ｒ２はＣＯＯ−となる。）〕で表され
る化合物及びその塩に関する。

式（１）においてアミノ基の保護基としては，トリチル
，ホルミル，第三級ブトキシ力ルボニル及びｐ−メトキ
シペンジルオキシ力ルボニル等が，またカルボキシル基
の保護基としては，第三級ブチル及びペンズヒドリル等
があげられる。

ピリジニオ基の置換基としては，低級アルキル，ヒＦロ
キシル，ヒドロキシ低級アルキル，カルボキシル，カル
ボキシメチル，カルバモイル，スルホエチル．シアノメ
チルチオ等が並びにビリジン環の２．８一位又は８，４
一位に置換するトリメチレン及びテトラメチレン等があ
げられる。

アシル一１１，ては＝，プロビオニ４δｔび＃イシｌレ ペンゾイ７１鼻あげられる。

式（１）で表される化合物の塩としてはギ酸及びメタン
スルホン酸等の有機酸並びに塩酸又は硫酸等の無機酸と
の塩あるいはカルボン醗のナトリウム塩及びカリウム塩
等のアルカリ金属塩並びにマグネシウム塩及びカルシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は新規化合物
であり，次に示す方法によって製造することができる。

製造法（ａ）（縮合反応） （式中，Ｒｌ，Ｒ２，ｘ，ｙ及びｎは前記に同じ）化合
物（ＩＩ）と化合物儂）との縮合反応は（１）酸ハロゲ
ニド法あるいは｛ＩＩ）活性エステル法によって進行し
，化合物（Ｉ）を得ることができる。

０ そこで酸ハロゲニド法の例としてはクロロホルム，ジク
ロルメタン又は酢酸エチル等の反応に関与しない無水溶
媒中オキシハリゲン化燐あるいはシュウ酸クロリド及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製したいわゆるＶ
ｉｌｓｍａｉｅｒ試薬またはハロゲン化燐によって化合
物値》を反応性誘導体である酸ハロゲニドとし，これを
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド，炭酸
水素＋｝リウム等の無機塩基又はトリエチルアミン等や
有機塩基の存在下化合物＠）と反応させることによって
化合物（１）を製造する方法があげられる。この反応は
−６０”Ｃないし室温，好ましくは−４０℃ないしｏ℃
で進行する。

また，活性エステル法の例としてはジメチルホルムアミ
ド等の反応に関与しない溶媒中，ジシクｐへキシル力ル
ポジイミド等の脱水剤の存在下に，化合物値》を１−ヒ
ド四キシベンゾトリアゾールと反応させて化合物（１）
の反応性誘導体である活性エステルを生成させ，ついで
化合物（７）との置換反応によって化合物（Ｉ）を製造
する方法があげられる。この反応はｏ℃ないレ■℃，好
ましくは１５℃ないし８Ｇ’Ｃで進行する。

製造法（ｂ）（加水分解反応） （式中ＩＸＴＹＴＲ２およびｎは前記に同じ。Ｖはアミ
ノ基の保護基を表わす。Ｒ’＆ｉａｏｏｕ又はｃｏｏ°
を表わす） アミノ基あるいはカルボキシル基の保設基は塩嫌の如き
無機酸，ギ酸，トリ７ルオロ酢酸の如き有機酸あるいは
これらの混合物によって脱離し，化合物（１）中で保護
基を有しない化合物（Ｉｂ）を製造することができる。

この反応はｏ℃ないし５０℃，好ましくは１５℃ないし
８０℃で進行する。

製造法（Ｃ）（セ７エム環８位アシルオキシル基のビリ
ジニオ基への変換） （式中，Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｖはアシルオキシル基
，２は置換基を有することもあるピリジニオを表わす。

） 化合物（ｌｃ）のセフェム環８位アシルオキシル基の置
換又は無置換ビリジニオ基への変換は化合物（Ｉｃ）を
沃化ナトリウム，チオシアン化カリウムの如き無機塩又
はｐ−ドルエンスルホン酸ナトリウムの如き有機矯の存
在下，相当するピリジン誘導体と可及的少置の水又は水
とアセトニトリルの混掖中で加熱することによって化合
物（１ｄ）を製造することができる。この反応は４０゜
Ｃないし１００”Ｃ，好ましくはｅｏ”ｃないし８０℃
で進行する。

曳段夏社例員童駕 製造法（！Ｌ）で用いた化合物偵》は次の反応式で示す
方法で得ることができる。

（式中，Ｒ’，Ｘ及びｎは前記に同じ）すなわち，化合
物（Ｉｌｌ）及び化合物（ト）をメタノール，エタノー
ル又はこれらの混合液中，室温で攪拌することによって
脱水縮合反応が進行し，本発明の重要な中間原料である
化合物（ｎ）が得られる。

本発明の式（１）で表わされる化合物及びその合成中間
体はオキシイミノ基を有し，これらの化合物には以下に
示すシン異性体及びアンチ巣性体が存在する。一般にシ
ン異性体が抗菌活性において高活性である。

（式中，Ｒ’，Ｘ及びｎは前記に同じ）本明細書におい
てシン異性体及びアンチ異性体を便宜的に一つの表現で
表わす時には，部分構造伽）で表わす。

また，式（１）の化合物及びその合成中間体は互変異性
体を包含する。すなわち，２−アミノチアゾール部分に
おいては平衡関係にあり，次のような平衡式で示すこと
ができる。

（式中Ｂｌは前記に同じ） しかしながら，両部分構造式は相互に変換できるので実
質的には同一化合物として考えることができる。本明細
書においては，この部分構造を便宜上，互変異性体の一
方である （式中１１は前記に同じ）によって表現する。

同様に．式（１）の化合物及びその合成中間体において
．Ｘがイミノ基の場合のビｐリジン部分では上記と同様
な平衡関係にあり，次のような平衡式で示すことができ
る。

しかしながら，両部分構造式は相互に変換できるので，
実質的には同一化合物として考えることができ，前記の
２−置換アミノチアゾールの場合と同様にこの部分構造
を便宜上，互変異性体の一方である によって表現する。

本発明の化合物は広域抗菌スペクトルを示し，緑膿菌を
含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して強い抗菌活
性を示す。それらの結果をセフォタキシムを対照薬とし
てＭＩＯ値で示す。

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μ９／ＷＬｔ”）（接種菌
量ｉ１Ｇ”／ｄ，培養条件；８７℃，１８時間）化合物
Ａ：フβ一（ｇ−（ｇ−アミノチアゾールー４−イル）
−２−（２−イミノビνリジン−８−イル）オキシイミ
／アセトアミド〕−８−アセトキシメチル−８−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） 化合物Ｂ：７β一（２−（２−アミノチアゾールー４−
イル）−ｇ−（ｇ−オキソビロリジン−８−イル》オキ
シイミノアセトアミド〕一δ−（１−ビリジニオ）メチ
ルー８一セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体
） 参考例１ ８−クロロー２−オキソビロリジン γ−アミノーα−クロローｎ一酪酸５．６８Ｌ１，１，
１，８，８．８−へキサメチルジシラザン８５．１１１
／及びトリメチルクｐルシラン数滴を無水キシレン５４
０ｄ中に加え６時間還流する。エタノール８００−を加
え溶媒を留去し，残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィーに付し，クロロホルムーエタノー＃（９：１）で
１する画分より得られる残渣をイソプロピルエーテルで
固化して濾取すると表題化合物４．４８クを得る。

融点８４〜８５℃。

２．０〜２．９（２Ｈ，ｍ，４位Ｈ） ８．２〜８．７（２Ｈ，ｍ，５位Ｈ） ４．４８（ＩＨ，ｄ，ｄ，８位Ｈ） ２−オキソー８−（Ｎ−７タルイミドキシ）ピロリジン ３−クロロー２−オキソピロリジン１２０ｑ，Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド１７０■及びトリエチルアミン０．
１６−をアセトニトリル１０ｇＩＬｔに加えて５時間還
流する。溶媒を留夫し，残渣に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えクロロホルムで抽出する。クロロホルム液
は水洗し，乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルで処理し，不溶物を濾取すると表題化合物１７１１１
９を得る。融点２２９〜２８０’ＣｏＭＳｍ／ｅ：２４
６（Ｍ”） ２．４１〜２．６２（２Ｈ，ｍ，ビロリジン４位ＯＨ２
）８．２７〜８．８４（２Ｈ，ｍ，ビロリジン５位ＯＨ
２）４．８４（ＩＨ，ｔ，ピロリジン８位ＯＨ）７．６
７〜７．９１（４Ｈ，ｍ，ベンゼン環Ｈ）２−エトキシ
ー８−（Ｎ−フタルイミドキシ）−１−ビロリン ２−オキソー８−（Ｎ−７タルイミドキシ）ビロリジン
２．０ｇ及びトリエチルオキソニウム・テトラ７ルオロ
ボレー｝１．７９をジクｔｌＩｔｆｆメタン１８０−に
加えて１時間還流する。５％炭酸カリウム水溶液ついで
水で洗い，乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクｐマトグラフィーに付し，クロロホルムー
酢酸エチル（ｇ：１）で溶出する画分より得られる残渣
をヘキサンで固化し，濾取すると表題化合物１．７ｇを
得る。融点６５〜６９゜Ｃｏ１．１６（１３Ｈ，ｔ，ピ
ロリン２位エトキシ基のＯＨ３）２．８１〜２．５０（
２Ｈ，ｍ，ピロリン４位（ｄｂ）８．４９〜８．９９（
２Ｈ，ｍ，ビロリン５位ＯＨ，．）４．１７（２Ｈ，ｑ
，ピロリジン２位エトキシ基のＯＨ２）５．１８（ＩＨ
，ｔ，ビロリン８位ＯＨ）７．６９〜７．９２（４Ｈ，
ｍ，ベンゼンｍＨ）８−アミノオキシ−２−イミノピロ
リジン塩酸塩 ２−エトキシー８−（Ｎ−７タルイミドキシ）−１−ピ
ａリン１．６４９及び塩化アンモニウム０．８２９ｆｔ
メタノール６０−に加えて６時間還流する。不溶物を濾
夫し，溶媒を留去したのち残液に６規定塩酸６０−を加
えて１．５時間還流する。反応液を減圧乾固し，残渣に
水を加えて不溶物を濾去する。濾液をイオン交換樹脂ア
ンバーライトＩＲＡ−４５（ＯＨ一型）（ローム・アン
ドハース社製）でｐＨ５〜６としたのち水を減圧留去す
ると表題化合物を得る。このものは精製することなく次
の反応に用いる。

１．８８〜２．７９（２Ｈ，ｍ，ピロリ゛ジン４位ＯＨ
２）３．５９〜４．００（２Ｈ，ｍ，ピロリジン５位Ｃ
｝｛２）ｓ．ｌ７（ＩＨ，ｔ，ピロリジン３位ＣＨ）２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４一イル）−ｇ−
（ｇ−イミノピロリジン−８−イル）オキシイミノ酢酸
・塩酸塩 ８−アミノオキシ−２−イミノビロリジン塩酸塩及び２
−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸２．１ｇをエタノール６０−に加え．室温で２
時間攪拌する。溶媒を留去し，残渣にエタノールーエー
テル（１：１）の混液を加えて析出物を濾取すると表題
化合物２．１ｇを得る。融点１５７〜１５８゜Ｃ（分解
）。

５．２６（ＩＨ，ｔ，ビロリジン８位ＯＨ）ｅ．ｓ６（
ＩＨ，ｅ，チアゾール環５位Ｈ）７．２８（１５Ｈ，ｓ
，｝リチル基） 参考例２ ２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４ーイル）−２
−（２−オキソピロリジン−８−イル）オキシイミノ酢
酸 ２−オキソー８−（Ｎ−７タルイミドキシ）ビｐリジン
９８４■及びヒドラジンヒドラート２００■をエタノー
ル５９ｇｆＬｔに加え，室温で１時間攪拌する。析出物
を濾去し，濾液に２一（２−トリチルアミノチアゾール
ー４−イル）グリオキシル酸１．８ｇを加えて室温で１
８時間攪拌する。溶媒を留夫し，エーテルを加えて析出
物を濾取すると表題化合物１，６６ｇを得る。

融点１５７〜１５８℃（分解）。

４．６８（ＩＨ，ｔ，ピロリジン８位ＣＨ）８．８４（
ＩＨ，ｓ，チアゾール５位Ｈ）７．８１（１５Ｈ，ｓ，
｝リチル基） 参考例８ ５−クロロメチル−２−オキソビロリジン（２−オキソ
ビロリジン−５−イル）メタノール１．１５ｇをピリジ
ン０．９ｇに溶解し，水冷下に塩化チオニル１．２５９
を加えて，室温で１５分間，ついで５０〜６０℃で８０
分間攪拌する。反応液をクロロホルムと水の混液に加え
て振盪し，有機層を乾燥したのち溶媒を留夫する。残渣
をシリカゲル力ラムクロマトグラ７イーに付し，クロロ
ホルムーメタノール（９Ｓ：２）で溶出する両分より表
題化合物０．８ｇを得る。融点７４．０〜７４．５℃。

１．６８〜２．５１（４Ｈ，ｍ，ビロリジン８位及び４
位ＯＨ２） ８．８１〜８．６８（２Ｈ，ｍ，ビロリジン５位クロロ
メチル基ＧＨ２） ８．８８〜４．０７（ＩＨ，ｍ，ビνリジン５位ＯＨ）
７．０４（ＩＨ，ｂ．ｓ，ＮＨ） ２−オキソー５−（Ｎ−７タルイミドキシ）メチルビｐ
リジン Ｎ−ヒドロキシ７タルイミド８２６Ｑをジメチルホルム
アミド１５−に溶解し，炭酸カリウム１８０町を加える
。ついでｌ８−クラウン−６−エーテル８５■を加えて
室温で１５分間攪拌する。これに５−クロロメチル−２
−オキソピｐリジン２６７■を加えて５０℃で６時間，
８０〜９０℃で１８時間攪拌したのち溶媒を留去する。

残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えてク田ロホ
ルムで抽出する。クｏｎボルム層は芒硝で乾燥し，減圧
乾固する。残渣に水を加えて析出晶を濾取すると表題化
合物を得る。

融点１５５〜１５８℃。

１．５７〜２．５１（４Ｈ，ｍ，ビロリジン８位及び４
位ｃＢ）４．０１，４．８２（２Ｈ，（１，ピロリジン
５位オキシメチル基ＯＨ２） ８．８７〜４．Ｂ８（ＩＨ，ｍ，ピロリジン５位ＯＨ）
６．６ｏ（ＩＨ，ｂ．ｓ，ＮＨ） ７．７２〜７．９８（４Ｈ，ｍ，ベンゼン環Ｈ）２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４一イル）−２−（２
−オキソビロリジン−５−イル）メトキシイミノ酢酸 ２−オキソー５−（Ｎ−７タルイミドキシ）メチルビロ
リジン８．１７ｇをエタノール５〇一に懸濁し，ヒドラ
ジンヒドラート６１０ｑを加えて室温で４０分間攪拌゛
する。析出物を濾夫し溶媒を留夫する。残液に２−（２
−｝リチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸４．０’ａ９及びメタノール１００１ｔを加えて室温
で１２時間攪拌する。メタノールを留去し，エーテルを
加えて析出物を濾取したのちテトラヒドロフラン，つい
で酢酸エチルで洗うと表題化合物４．６ｇを得る。融点
２２８℃（分解）。

１．４７〜２．２７（４Ｈ，ｍ，ビロリジン８位及び４
位ＣＨ２） ３ ８．５９〜４．０１（番Ｈ，ｗｒ，ビロリジン５位Ｃｊ
Ｈ及びオキシメチル基） ６．７１（ＩＨ，８，チアゾール環５位Ｈ）７．８８（
１５Ｈ，ｂ．ｇ，｝リチル基）参考例４ ２−エトキシー５−（Ｎ−７タルイミドキシ）メチル−
１−ピロリン ２−オキソー５−（Ｎ−７タルイミドキシ）メチルビロ
リジン２６０１１９及びトリエチルオキソニウム・テト
ラ７ルオｐボレート２１０ｓ９をジクロルメタン２０−
に加えて１時間還流する。

５％炭酸カリウム水溶液，ついで水で洗い，芒硝で乾燥
したのち溶媒を留夫する。残渣をシリカゲルカラムクｐ
マトグラ７イーに付し，クロロホルムーエタノール（９
５７５）で溶出する両分より表題化合物１６０１１９を
得る。

融点７５℃。

ＩＪＩ（８Ｈ，ｔ，ピロリン２位エトキシ基のＯＨ３）
１．７８〜２．６４（４Ｈ．ｍ，ビロリン８位及び４位
ｃ６） ８．９９（２Ｈ＋ｑ＋ピロリン２位エトキシ基のＣＨ２
）４．１０〜４．４０（８Ｈ，ｍ，ピロリン５位ＯＨ及
びオキシメチル基のＯＨｓｌ） ７．７６（４Ｈ，ｍ，ベンゼン環Ｈ） ２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４一イル）−２
−（２−イミノピｐリジン−５−イル）メトキシイミノ
酢酸・塩酸塩 ２−工Ｆキシ−５−（Ｎ−７タルイミドキシ）メチル−
１−ピロリン５７６Ｍ９及び塩化アンモニウム１０７■
をメタノール１５−に加えて５時間還流する。溶媒を留
去し，残渣に６規定塩酸２０−を加えて１時間還流する
。反応液を減圧濃縮して析出物を濾去し，イオン交換樹
脂アンバーライトＩＲＡ−４５（ＯＨ一型）でｐＨ５〜
６としたの′ち水を減圧留夫する。残渣に２−（ｇ−｝
リチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸８
０５■及びエタノール２５一を加えて室温で１時間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し，エーテルを加えて析出物を
瀘取すると表題化合物９００ｍＩ１９を得る。融点１５
６〜１６２゜Ｃ（分解）０ ６．９２（ＩＨ，ｓ，チアゾール環５位Ｈ）７．２５（
１５亀８，トリチル基） 実施例１ ７β−（ｚ−（２−トリチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−（２−イミノピロリジンー８−イル）オキシ
イミノアセトアミド〕−８ーアセＦキシメチル−８−セ
フエム−４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性体） 五塩化燐１．１６９をジクロルメタン６０−に溶解し．
−８０℃に冷却して！−（２−｝リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−イミノピロリジン−８−イ
ル）オキシイミノ酢酸・塩酸塩１，（１ｇを加え同温度
で２０分間攪拌する。この溶液に７−アミノセ７アロス
ボラン酸５Ｂ？”９及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド８＠／をジクロルメタン８〇一に溶解
した冷却溶液を加えて−８０℃で８０分間攪拌する。反
応後夕ｐロホルムを加えて飽和食塩水で洗い，芒硝で乾
燥して溶媒を留去する。

残渣をエーテルで固化して濾取すると表題化合物１．８
９を得る。融点１７６〜１８８℃。

ＩＲνＫＢｒ（ｃｍ−’）：１７８５（β−ラクｐムｃ
−ｏ）ＩＩＩ＆ｘ 実施例２ ７β−（２−（２−アミノチアゾールー４ーイル）−２
−（２−イミノピロリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド〕−８一アセトキシメチル−８−セ７エム−
４−カルボン酸（シン異性体） ７β一（２−（！−｝リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−１−（ｇ−イミノビロリジンー８−イル）オキシ
イミノアセトアミド〕−８一アセトキシメチルー８−セ
７エム−４−カルボン酸・塩酸塩１．５０ｇをギ酸５Ｑ
ｇＬｔに溶解し，室温で１時間攪拌する。ギ酸を減圧留
去し残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取する。残渣
をダイヤイオンｕｐ−ｇｏ（三菱化成社製》のカラムク
ロマトグラ７イーに付し，水一テトラヒド０７ラン（１
９：１）の混液で展開する。

得られた粗品を更に逆相高速液体夕ｐマトグラフィーに
付し，水一アセトニトリル（１００：１５）の混液で展
開すると目的とする表題化合物を得る。融点１２８〜１
８２℃（分解）。

２．１１（２１Ｈ，！Ｉ，アセトキシ基）８．４０．８
．６６（各ＩＨ，ｄ，セ７エムｍｇ位Ｈ）５Ｊ４（ＩＨ
，ａ，セフェムＩ１！６位Ｈ）５．６０（ｉｎ，ａ．ａ
，ビｐリジン８位ＣＩ｛）５．ｓａ（ｘｕ，ａ，セ７エ
ム環７位Ｈ）７．１４（ＩＨ，ｓ，チアゾール環５位Ｈ
）ＩＲνＫＢｒ（Ｃｍ一１）：１フ７０（β−ラクタム
Ｏ−０）ＷａＸ 実施例８ フβ一（２−（！−アミノチアゾールー４一イル）−１
−（２−イミノビロリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド）−８−（１−ビリジニオ）メチル−８−七
７エムー４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性体） 五塩化燐６２５１１１９をジクロルメタン８０−に溶解
し，−８０℃に冷却して２−（１１−｝リチルアミノチ
アゾール−４−イル）−ｇ−（ｇ一イミノビロリジン−
８−イル）オキシイミノ酢酸・塩酸塩５４８■を加えた
のち同温度で２０分間攪拌する。この溶液に７−アミノ
ー８一（１−ピリジニオ）メチル−８−セ７エム−４一
カルポキシラート・塩酸塩７２４ｍ’９及ヒＮＩＯ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミドＬ５一をジクｐル
メタン１５−に溶解した冷却溶液を加えて−８０℃で８
０分間攪拌する。反応後クロロホルムを加えて飽和食塩
水で洗い，芒硝で乾燥して溶媒を留去する。残液をエー
テルで固化して不溶物を濾取する。この粉末をギ酸２５
＠／に溶解して宣温で８０分間攪拌する。ギ酸を減圧留
去し，残渣をダイヤイオンＨＰ−ｉ９０のカラムクロマ
トグラ７イーに付し，水一テトラヒドａ７ラン（９７：
８）の混液で展開する。

得られた粗品を更に逆相高速液体クｐマトグラフィーに
付し，水一アセトニトリル（５０：１）の混液で展開す
ると目的とする表題化合物を得る。融点１５１〜１５５
℃（分解）０ ８．２６，８．７１（各ＩＨ，＜１，セ７エム１１２位
Ｈ）５．２１ｚ（ＩＨ，ａ，セ７エム環６位Ｈ）５．８
８（ＩＨ，＋１，セ７エム環７位Ｈ）７Ｊｆｆｉ（ＬＨ
，Ｂ，チアゾール環５位Ｈ）８．１１（２Ｈ，ｔ，ピリ
ジン環８位及び５位Ｈ）ｓ．ｅｏ（ＬＨ，ｔ．ビリジン
ｉｌｌ４位Ｈ）８．９６（２Ｈ，６，ビリジン環２位及
び６位Ｈ）ＩＲｌ／ＫＢｒ（Ｃｌｌ１−’）？１７８Ｇ
（／ｉ−５クタム（３−０）＠ａＸ 実施例４ ７β一（ｇ−（ｇ−トリチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−ｇ−（ｇ−オキソビロリジン−８−イル）オキシ
イミノアセトアミド〕−８一アセトキシメチル−８−セ
フェム−４−カルボン酸第三級プチルエステル（シン異
性体）ｓ−（１！−トリチルアミノチアゾール−４ーイ
ル）−ｇ−（ｇ−オキソビ賞リジン−８−イル）オキシ
イミノ酢酸１．５４ｇをジクロルメタン６０−に溶解し
，水冷下にジクロルメタン８〇一中ジメチルホルムアミ
ドｌ．ｌ７ｇＬｔ及びシ，ウ酸クロリド１．２９−より
調製したＶｉｌｓ＋ａｉｅｒ試薬１２−を加える。この
溶液に７−アミノセ７アｐスボラン酸第三級ブチルエス
テル０．９８２及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド７．４１−をジクロルメタン８０一に溶解
した冷却溶液を−８０℃で加える。徐々に昇湿して０℃
で８０分間攪拌したのち氷冷した１０％クエン酸水溶液
に加える。水層はクロロホルムで抽出し，有機層を合せ
て乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチルで溶出すると
表題化合物１．８４９を得る。融点１４２〜１４５”Ｃ
（分解）。

１．５２（９Ｈ，ｓ，第三級ブチル基）ＬＯ６（８Ｈ，
ａ，アセトキシ基） ５．８？（ＩＨ，ｄ，セフェム環７位Ｈ）６．７２（Ｉ
Ｈ，ｓ，チアゾール環５位Ｈ）７．２７（１５Ｈ，ｓ，
｝リチル基） ＩＲνＫＢｒ（Ｃｍ−’）：１７７５（β−ラクタムｃ
−ｏ）ｍａｘ 実施例５ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４ーイル）−２
−（２−オキソビけりジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド〕−８−アセトキシメチルー８−セ７エム−
４−カルボン酸・ナトリウム塩（シン異性体） ７β一（ｚ−（ｇ−ｈリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−オキソビロリジン−８−イル）オキシ
イミノアセトアミド〕−８一アセトキシメチルー８−セ
７エム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル１．７９
をアニソール６ｇＩＬｔに溶解し，水冷下にトリ７ルオ
ｐ酢酸８６−を加えて室温で８０分間攪拌する。反応液
を減圧乾固し，残渣にギ酸８０−を加えて室温で８０分
間攪拌したのち残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取
する。この粉末を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し，
逆相高速液体クロマトグラ７イーに付し，水一アセトニ
トリル（２０：１）の混液で展開すると目的とする表題
化合物を得る。融点１５５〜１６４゜Ｃ（分解）。

２．１１（８Ｈ，ａ，アセトキシ基） ８．４２．８．６７（各１８，ｄ，セ７エム環２位Ｈ）
５．０５（ＩＨ，ａ．ａ，ビロリジン８位Ｈ）５．２８
（ＩＨ，ａ，セフェム環６位Ｈ）５．８８（ＬＨ，ａ，
セ７エム環７位Ｈ）７．０８（ＬＨ，ｓ，チアゾール環
５位Ｈ）ＩＲＩ／（ｃｍ）：１７６０（β−ラクタムＣ
−０）ｍａｘ 実施例６ ７β一（２−（２−アミノチアゾール−４一イル）−２
−（２−オキソビロリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド）−８−（１−ピリジニオ）メチル−８−セ
フェム−４−カルポキシラート（シン異性体） ７β−（２−（２−アミノチアゾールー４一イル）−ｇ
−（２−オキソビロリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド〕−８−アセトキシメチル−８−セ７エム−
４−カルボン酸１．１ｇ＊ピリジン８−，沃化ナトリウ
ム４．５ク及び水２．１−の混合物を窒素気流下に８０
℃で１時間攪拌する。反応液をアセトンに注ぎ，析出物
を濾取する。これをダイヤイオンＨＰ−２０のカラムク
ロマトグラ７イーに付し，水一テトラヒドロフラン（９
５：５）の混液で展開する。

得られた粗品を更に逆相高速液体クｐマトグラフィーに
付し，水一アセトニトリル（１００：７）の混液で展開
すると目的とする表題化合物を得る。融点１５６〜１６
８℃（分解）。

２．１６〜！．４０．２．５０〜２．６８（各ＩＨ，ｍ
，ビロリジン４位ＣＨ．） 苧．２Ｂ，８．６６Ｃ各ＩＨ，＜１，セ７エム環２位Ｈ
）８．８８〜８．５６（２Ｈ，ｍ，ビロリジン５位ＯＨ
２）５．０８（１１，ｔ，ビロリジン８位ＣＨ）５．８
１（ＬＨ，ａ，セフェム環８位Ｈ）５．４０．５．６０
（各ＩＨ，ｄ，セ７エム環８位ｃＨ）５．８８〜５．９
８（ＩＨ，町セ７！ム環７位Ｈ）？．Ｏｏ（ＩＨ，ｔｓ
，チアゾール環５位Ｈ）８．１ａ（２Ｈ，ｔ，ピリジン
環８位及び５位Ｈ）８．６０（ＩＨ，ｔ，ビリジン環４
位Ｈ）９．００（ｚＨ，ａ，ピリジン環２位及び６位Ｈ
）ＩＲνＫＢｒ（ｃｍ−’）：１７７０（β−ラクタＡ
ｃ−ｏ）ＷａＸ− 実施例？ ７β一（２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−オキソビロリジン−８−イル）オキシ
イミノアセトアミド〕−８−（＋−ピリジニオ）メチル
−８−セ７エム−４−カルポキシラート・塩酸塩（シン
異性体）五塩化燐２．７クをジクロルメタン１００−に
溶解し，−８０℃に冷却して２−（２−｝リチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン
−８−イル）オキシイミノ酢酸Ｌ５６ｇを加えて同温度
で２０分攪拌する。

この溶液に７−アミノ−８−（１−ビリジニオ）メチル
−８−セフェム−４−カルポキシラート・塩酸塩８．６
２ｇ及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド５，５ＷＬｔをジクロルメタン５５ｇＬｔに溶解した
冷却溶液を加えて−８０゜Ｃで８０分間攪拌する。反応
後ジクロルメタンを加えて飽和食塩水で洗い，芒硝で乾
燥して溶媒を留夫する。残液をエーテルで固化して不溶
物を濾取し，表題化合物２．’１６９を得る。

融点１６８〜１６７℃（分解）。

ＩＲν”ｒ（ｃｍ−’）：１７７５（β−ラクタムＣ−
０）ｍａｘ 実施例８ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４一イル）−２
−（２−オキソビロリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド）−ａ−（Ｘ−ビリジニオ）メチル−８−セ
７エム−４−カルポキシラート（シン異性体） ７β一（２−（２−トリチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−（２−オキソビ四リジン−８−イル）オキシ
イミノアセトアミド〕−８一（１−ピリジニオ）メチル
−８−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩２．７
９をギ酸５０−に溶解し，室温で１時間攪拌する。ギ酸
を減圧留夫し，残渣をエーテルで処理して不溶物を瀘取
し，ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムク四マトグラフィ
ーに付し，水一テトラヒドロ７ラン（１００：５）の混
液で展開する。得られた粗品を更に逆相高速液体クｐマ
トグラフィーに付し，水一アセトニトリル（１００：？
）の混液で展開すると目的とする表題化合物を得る。本
品のＮＭＲ及びＩＲは実施例６で得た標品のデータと一
致した。

得られた表題化合物１．０９を逆相高速液体クロマトグ
ラフィに付し，水一アセトニトリル（１００：７）の混
液で展開すると２つのピークに分かれる。各ピークの主
ピーク部分をそれぞれ分取し，前溶出分をジアステレオ
アイソマーａとし，後溶出分をジアステレオアイソマー
ｂとする。各ジアステレオアイソマーを再度逆相高速液
体クロマトグラ７イーに付し上記と同一条件で展開し，
精製する。

ジアステレオアイソマーａ 融点１５５〜１６８゜Ｃ（分解） ４．７ａ（１ｎ，ｔ，ピロリジン８位ＯＨ）５．１１（
ＩＨ，ｄ，セフェム環６位Ｈ）６．７９（ＩＨ，８，チ
アゾール環５位Ｈ）ＩＲνＫＢｒ（Ｃｍ″″”）＝１７
７０（β−ラクタＡｃ−ｏ）ｍａｘ ジアステレオアイソマーｂ 融点１５１〜１６１℃（分解） ４．７２（ＬＨ，ｔ＋ビ賞リジン８位ＯＨ）５．１８（
１Ｍ，＋１，セ７エム環６位Ｈ）６．７８（ＩＨ，ｓ，
チアゾール環５位Ｈ）ＫＢｒ司 ＩＲＭ．ａｘ（ｃｒｙ）：１７７ｇ（β−ラクタムｃ−
ｏ）ジアステレオアイソマーａは抗菌性においてジアス
テレオアイソマーｂよりも２〜４倍高活性である。又，
本明細書第１０頁に記載された化合物Ｂは本ジアステレ
オアイソマーａ及びｂの混合物（ｚ＝１）である。

実施例９ ７β−（ｇ−（ｇ−アミノチアゾールー４−イル）−ｚ
−（ｇ−オキソビｐリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド）−Ｌ−（４−ヒドロキシメチル−１−ビリ
ジニオ）メチルー８−セ７エム−４−カルポキシラート
（シン異性体） ７β−（２−（ｇ−アミノチアゾール−４一イル）−２
−（２−オキソピロリジン−８−イル）オキシイミノア
セトアミド〕−８−アセトキシメチルー８−セフェム−
４−カルボン酸・ギ［ｉｌ．４ｇｔ４−ヒドロキシメチ
ルビリジン１．１ｇ，沃化ナトリウム８．６ｇ及び水２
．７艷の混合物を窒素気流下に７５℃で１．５時間攪拌
する。反応液をアセトンに注ぎ，析出物を濾取する。こ
れをダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
ーに付し，水−テトラヒドロ７ラン（１００：５）の混
液で展開する。得られた粗品を更に逆相高速液体ク四マ
トグラフィーに付し，水一アセトニトリル（１００：７
）の混液で展開すると目的とする表題化合物を得る。

融点１６２〜１７０℃（分解）。

Ｌ１８〜Ｌ４１，Ｌ６０〜２．１０（各ＩＨ，ｍ，ピロ
リジン４位ａｎ２）８．２２，８．６６（各ＩＨ，ｄ，
セ７エムＩ！Ｉ２位Ｈ）４．９８（２Ｈ，ｓ，ビリジン
環４位ヒドロキシメチル基）５．０８（ＩＨＩｔ＊ピａ
リジン８位ａＨ）５．１１（ＩＨ，＜１，セフェム環６
位Ｈ）５．８６，５．５５（各ｌＨ＃ｄ，セ７ｘム環８
位ＯＨ２）５．８７〜５．９１（ＩＨ，ｍ，セフェム環
７位Ｈ）７．０８（ＩＨｅＩｈチアゾール環５位Ｈ）８
．０６（２Ｈ，ｄ，ピリジンＷ９８位及び５位Ｈ）８．
９１（２Ｈ，ａ，ビリジンＩｌ！２位及び６位Ｈ）ＩＲ
ｙＫＢｒ（ｃｍ−’）：１７７０（β−ラ１夕ＡＣ−０
）ＷａＸ 実施例１０ ７β一（２−（２−｝リチールアミノチアゾール−４−
イル）−ｇ−（ｚ−オキソピロリジン−５−イル）メト
キシイミノアセトアミド）−８−アセトキシメチル−３
−セ７エム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル（シ
ン異性体）ｚ−（ｇ−トリチルアミノチアゾールー４一
イル）−２−（２−オキソビロリジン−５−イル）メト
キシイミノ酢酸Ｌ５８ｇをジクロルメタン５０−に加え
て氷冷一下にジクロルメタン８〇一中ジメチルホルムア
ミドｌ．１７一及びシュウ酸クロリド１．２９−より調
製したＶｉｌｓｓｏｅｉｅｒ試薬２０−を加える。この
溶液に７−アミノセ７アロスボラン酸第三級ブチルエス
テル１．６４９及びＮ，Ｏ−ヒス（トリメチルシリル）
アセトアミド１２．４−をジクロルメタン８０ｇＬｔに
溶解した冷却溶液を−８０℃で加える。徐々に昇濡して
０℃で８０分間，ついで室温で２０分間攪拌する。１０
％クエン酸水溶液１０Ｇ−を加えて分液し，水層はクロ
ｐホルムで抽出する。有機層を合せて芒硝で乾燥したの
ち溶媒を留去する。残渣をシリカゲル力ラムク四マトグ
ラ７イーに付し，クロロホルムーメタノール（９８：２
）で溶出すると表題化合物１．２５９を得る。

融点１４５〜１４８℃（分解）。

１．５８（９Ｈ，ｓ，第三級ブチル基）８．４７（２Ｈ
，ｂ．ｓ，セ７エム環２位Ｈ）４．７８，５．１２（各
ＩＨ，ａ，セ７エム環８位ｃｔｂ）５．０４（ＩＨ，ａ
，七フェム環６位Ｈ）５．９２（ＩＨ，＋１，セ７エム
環フ位Ｈ）ワ．ｏｓ（１ａＨ，ｓ，トリチル基》 ＸＲ１／ｍ＆ｘ（ｅｌｍ）：１７８５（β−ラクタムＣ
−０）実施例１１ ７β一（ｚ−（ｚ−アミノチアゾールー４一イル）−２
−（２−オキソビロリジン−５−イル）メトキシイミノ
アセトアミド〕−８−ア七トキシメチル−８−七７１ム
−４−カルボン酸（シン異性体） ７β一（２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−１−（２−オキソピｐリジン−５−イル）メトキ
シイミノアセトアミド〕−８−ア七トキシメチル−８−
セフェム−４−カルボン酸第三級プチルエステル１．２
４９とアニソール４．５４の混合物に水冷下トリフルオ
ロ酢酸２４−を加え，室温で４０分間攪拌したのち減圧
乾固する。残渣にギ酸２５−を加えて室温で１時間攪拌
する。ギ酸を減圧留夫し，残液をエーテルで処理して不
溶物を瀘取すると目的とする表題化合物を得る。融点１
６２〜１６４℃（分解）。

””ＫＢｒ（ｅｌｌ−１）：１７７５（β−ラクタムＯ
−０）ｍ＆ｘ 実施例１２ ７β一（ｇ−（ｇ−アミノチアゾール−４−イル）−ｇ
−（ｇ−オキソビロリジン−５−イル）メトキシイミノ
ア七ｔアミド）−８−（１一ビリジニオ）メチル−８−
セ７エム−４−カルボキシラート（シン異性体） ７β−Ｃ２−（２〜アミノチアゾールー４一イル）−２
−（１！−オキソビロリジン−５−イル）メトキシイミ
ノアセトアミド〕−８−アセトキシメチル−８−セ７エ
ム−４−カルボン酸９２０”９＊ビリジン１．４ｍ＋，
沃化ナトリウム８．８４２及び水１−の混合物を窒素気
流中７５〜８０℃で２時間攪拌する。反応混合物をア七
トン中に注ぎ，析出物を濾取する。これをダイヤイオン
ＨＰ−２００カラムクロマトグラ７イーに付し，水一テ
トラヒドロフラン（１００：５）の混液で展開する。得
られた粗品を更に逆［高速液体ク胃マトグラ７イーに付
し，水一アセトニトリル（９５：５）の混液で展開する
と目的とする表題化合物を得る。融点１５５〜１６９゜
Ｃ（分解）。

８．２４，Ｌ６７（各ＩＨ，＋１，七７エム環２位Ｈ）
５．８１（ＩＨ，＋１，セフェム環６位Ｈ）５．８９，
５．５９（各ＩＨ，＋１，七フェム環８位ＣＨ２）５．
８７〜５．９１（ＩＨ，ＩＩ，セフェム環７位Ｈ）７．
０４（ＩＨ，ｓ，チアゾール環５位Ｈ）８．１２（２Ｈ
，ｔ，ビリジン環８位及び５位Ｈ）８．６１（ＩＨ，ｔ
，ビリジン環４位Ｈ）８．９ｏ（２Ｈ，ａ，ビリジン環
２位及び６位Ｈ）ＩＲνＫＢｒ（ａｍ−”）：１７７０
（／−１タムＣ−０）ｍａｘ 実施例１８ ７β一（２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−イミノピロリジン−５−イル）メトキ
シイミノアセトアミド〕一８−アセトキシメチル−８−
七フェム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル（シン
異性体）五塩｛ｔＪ４？ｓｓ９をジクｐルメタン７５−
に加え，−８５℃で攪拌しつつ２−（２−｝リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−イミノピｐリジ
ン−５−イル）メトキシイミノ酢酸・塩酸塩８４２”９
を加えて同温度で２０分間攪拌する。この溶液に７−ア
ミノセ７アロスボラン酸第三級ブチルエステル４９２■
及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド８
．７−をジクロルメタン１０−に溶解した冷却溶液を加
えて−８５〜−２５℃で１時間攪拌する。反応液を冷水
中に注ぎ，水層はクロｐホルムで抽出する。有機層を合
せて芒硝で乾燥したのち溶媒を留夫し，残渣をエーテル
で処理して不溶物を濾取すると表題化合物１．０９を得
る。

融点１６５〜１７０℃（分解）。

１．４９（９Ｈ，ｓ，第三級ブチル基）２．０４（８Ｈ
，ｓ，アセトキシ基） ４．６４，４．９８（各１１，ｄ，セ７エム環８位ＯＨ
２）５．６２〜５．８０（ＩＨ，町セ７エム環７位Ｈ）
７．８６（１５Ｈ，ｓ，｝リチル基） 実施例ｌ４ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾールー４一イル）−２
−（２−イミノビｐリジン−５−イル）メトキシイミノ
アセトアミド）−Ｓ−（Ｕービリジニオ）メチル−８−
セフェム−４−カルポキシラート・塩酸塩（シン異性体
）７β一（２−（２−トリチルアミノチアゾーＡｔ−４
−イル）−２−（２−イミノピロリジン−５−イル）メ
トキシイミノアセトアミド〕−８−アセトキシメチル−
８−セ７エムー４−カルボン酸第三級ブチルエステル１
．０ｇをアニソール８−に溶解し，水冷下にトリフルオ
ロ酢酸１８−を加えて室温で１．５時間攪拌する。反応
液を減圧乾固し，残渣にギＭｌｚｏ−を加えて室温で８
０分間攪拌する。ギ酸を減圧留去し，残渣をエーテルで
処理して不溶物を濾取する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中，Ｒ１は水素又はアミノ基の保護基を，Ｒ２はｃ
   ｏｏＨ，ｃｏｏθ又はＣＯＯＲ３を（Ｒ３はカルボキシ
   ル基の保護基を表す），ｘはイミノ基又はオーキソ基を
   ，Ｙはアシルオキシル基又は置換基を有することもある
   ピリジニオ基を，ｎは０〜８の整数を表す〕で表される
   化合物及びその塩