JP4856795B2 - セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 - Google Patents
セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4856795B2 JP4856795B2 JP2007519899A JP2007519899A JP4856795B2 JP 4856795 B2 JP4856795 B2 JP 4856795B2 JP 2007519899 A JP2007519899 A JP 2007519899A JP 2007519899 A JP2007519899 A JP 2007519899A JP 4856795 B2 JP4856795 B2 JP 4856795B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sodium
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)NCCNC(*)* Chemical compound CC(*)NCCNC(*)* 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/50—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、式（Ｉ）：
のセファロスポリン抗生物質を製造するための改善されたプロセスに関し、
上記式中、Ｒは、水素、薬剤として許容されるアルカリ金属塩、または薬剤として許容されるエステルを表し、
Ｒ１は、
を表し、
Ｒ４は、水素または−ＣＨＯ基を表し；Ｒ５は、水素、トリチル、ＣＨ３、ＣＲａＲｂＣＯＯＲｃ（ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはメチルを表し、Ｒｃは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す）を表し；Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、および置換または非置換アリールを表し；Ｒ２は、水素またはメトキシ基を表し；Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３または
によって示される基を表す。
上記式中、Ｒは、水素、薬剤として許容されるアルカリ金属塩、または薬剤として許容されるエステルを表し、
Ｒ１は、
Ｒ４は、水素または−ＣＨＯ基を表し；Ｒ５は、水素、トリチル、ＣＨ３、ＣＲａＲｂＣＯＯＲｃ（ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはメチルを表し、Ｒｃは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す）を表し；Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、および置換または非置換アリールを表し；Ｒ２は、水素またはメトキシ基を表し；Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３または
本発明は、式（ＩＩ）
の化合物の新規な塩も提供し、
上記式中、ｎ＝０．５〜２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義され、Ｍは、式（ＩＩＩ）
の化合物を表し、
上記式中、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なり、それぞれが互いに独立しており、炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状アルキルを表すか、あるいはそれらが結合されるＣ原子と共に、さらに置換されてもよい３〜８員飽和環または置換アリール環を形成する。
上記式中、ｎ＝０．５〜２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義され、Ｍは、式（ＩＩＩ）
上記式中、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なり、それぞれが互いに独立しており、炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状アルキルを表すか、あるいはそれらが結合されるＣ原子と共に、さらに置換されてもよい３〜８員飽和環または置換アリール環を形成する。
本発明は、式（ＩＩ）の新規な塩を使用して、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスも提供する。
米国特許第６，３５０，８６９号には、７−［２−アミノチアゾール−４−イル−２−（ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン塩を製造し、続いて加水分解して、純粋なセフジニルを得ることによる、不純なセフジニルの精製が開示されている。このプロセスでは、未精製セフジニルを製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン塩に変換し、次いでその塩を加水分解して純粋なセフジニルを生成することが必要であり、そのため、その全収率は魅力あるものではない。
米国特許第５，７０５，４９６号には、セフォニシドのベンザチン塩を製造するプロセスであって、セフォニシドの水溶液または懸濁液を有機溶媒およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンで処理することを含むプロセスが開示されている。
米国特許第５，０２６，８４３号には、７−ＡＣＴをＭＡＥＭで縮合することを含む、セフトリアキソン二ナトリウム水和物を製造するプロセスが開示されている。形成された生成物は、ジベンジルエチレンジアミンを使用して沈殿され、続いて、アセトン中のエチルヘキサン酸ナトリウムで処理される。
不純物を取り除き、水性媒体から生成物を単離するために、これらのすべての従来技術文献では、セフェム−４−カルボン酸誘導体と共に、異なる種類のアミン塩を使用していた。しかしながら、これらのプロセスのいずれでも、所望の収率および量は得られなかった。
セファロスポリンを製造する新規かつ効率的なプロセスを開発するための本発明者らの継続研究において、本発明者らは、式（ＩＩ）の新規な塩および最小限の不純物を有する式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質の高収率での製造におけるその使用を発見した。
本発明の目的
主な本発明の目的は、式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質を製造するプロセス全体にわたって安定である、式（ＩＩ）の化合物の新規な塩を提供することである。
主な本発明の目的は、式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質を製造するプロセス全体にわたって安定である、式（ＩＩ）の化合物の新規な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、これらの新規な塩を使用して、式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質を製造するプロセスを提供することである。
本発明の他の目的は、量産規模での実施が容易であろう、高純度、高収率および対費用効果が高い、式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質を製造することである。
本発明のさらに他の目的は、式（ＩＩ）の新規な塩を製造するプロセスを提供することである。
発明の概要
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
の化合物の新規な塩を提供し、
上記式中、ｎ＝０．５〜２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記のように定義され；Ｍは、式（ＩＩＩ）
の化合物を表し、
上記式中、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なり、それぞれが互いに独立しており、炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状アルキルを表すか、あるいはそれらが結合されるＣ原子と共に、さらに置換されてもよい３〜８員飽和環または置換アリール環を形成する。
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
上記式中、ｎ＝０．５〜２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記のように定義され；Ｍは、式（ＩＩＩ）
上記式中、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なり、それぞれが互いに独立しており、炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状アルキルを表すか、あるいはそれらが結合されるＣ原子と共に、さらに置換されてもよい３〜８員飽和環または置換アリール環を形成する。
本発明の他の実施形態は、
ｉ）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、式（ＩＶ）の化合物またはその塩またはそのトリメチルシリルエステルを式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙは、式（Ｖ）の化合物を活性状態とする塩基を形成する基；例えば、ハロゲン、−Ｃ＝Ｏ基に結合して活性エステル、チオエステルを形成する基、および−Ｃ＝Ｏ基に結合して混合無水物を形成する基）と縮合させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップと、
ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理して、式（ＩＩ）の化合物を生成するステップと、
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を酸またはナトリウム交換試薬で処理して、式（Ｉ）の化合物を生成するステップと、
を含む、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供することである。
ｉ）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、式（ＩＶ）の化合物またはその塩またはそのトリメチルシリルエステルを式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙは、式（Ｖ）の化合物を活性状態とする塩基を形成する基；例えば、ハロゲン、−Ｃ＝Ｏ基に結合して活性エステル、チオエステルを形成する基、および−Ｃ＝Ｏ基に結合して混合無水物を形成する基）と縮合させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップと、
ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理して、式（ＩＩ）の化合物を生成するステップと、
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を酸またはナトリウム交換試薬で処理して、式（Ｉ）の化合物を生成するステップと、
を含む、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供することである。
このプロセスはスキームＩで示される。
スキームＩ
本発明の詳細な説明
本発明の実施形態において、ステップ（ｉ）で使用される塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−アルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、またはその混合物から選択される。
本発明の実施形態において、ステップ（ｉ）で使用される塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−アルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、またはその混合物から選択される。
本発明の他の実施形態において、ステップ（ｉ）の反応は、範囲−５０℃〜＋８０℃の温度で行われる。
本発明の他の実施形態において、ステップ（ｉ）で使用される溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、シクロヘキサノール、アセトニトリル、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジン、酢酸エチル、二塩化メチレン、二塩化エチレン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、水またはその混合物から選択される。
本発明のさらに他の実施形態において、Ｙは、式（Ｖ）の化合物を活性状態とする塩基を形成する基；例えば、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、−Ｃ＝Ｏ基に結合して活性エステル、チオエステルを形成する基、および−Ｃ＝Ｏ基に結合して混合無水物を形成する基。活性エステルの実例となる例としては、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾールまたはベンズイミダゾールが挙げられる。
本発明のさらに他の実施形態において、Ｍは、Ｎ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロペンチルエチレンジアミンおよびＮ，Ｎ’−（ｐ−トリル）エチレンジアミンから選択される。
本発明のさらに他の実施形態において、ステップ（ｉｉ）で使用される溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、水またはその混合物から選択される。
本発明のさらに他の実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）で使用される酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、過塩素酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ＵＢＫ５３０樹脂、陽イオン交換樹脂またはその混合物から選択される。
本発明のさらに他の実施形態において、ナトリウム交換試薬は、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エチルアセト酢酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸ナトリウムから選択され、試薬を溶解するために使用される溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水またはその混合物から選択される。
本発明の他の実施形態において、本発明に従って製造される新規な塩は、セフォニシド、セフジニル、セフォキシチン、セフジトレン、セフィキシム、セフェピムなどのセファロスポリン抗生物質を純粋な状態および優れた収率で単離するのに有用である。
本発明のもう１つの実施形態において、式（ＩＶ）の出発原料は、従来技術において利用可能なスキームを用いることによって製造される。
本発明は、以下の実施例で説明されるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例１
ステップ（ｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン塩
３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（水８ｍｌ中に１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を使用して、水（１９ｍｌ）に７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（２．４５ｇ）を０〜５℃で添加し、１〜２時間にわたって５〜１０℃に維持した。反応が完了した後、濃塩酸（２．６ｇ）で反応混合物を酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持し、重炭酸ナトリウム（約３．５ｇ）を添加して、ｐＨ５±１に設定し、水（４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミンジアセテート（８．２ｇ）の溶液に、反応マス溶液（reaction mass solution）を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、続いてイソプロピルアルコール（０〜５℃）で洗浄し、その物質を約４０℃で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン塩（５．５ｇ）を得た。
ステップ（ｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン塩
３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（水８ｍｌ中に１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を使用して、水（１９ｍｌ）に７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（２．４５ｇ）を０〜５℃で添加し、１〜２時間にわたって５〜１０℃に維持した。反応が完了した後、濃塩酸（２．６ｇ）で反応混合物を酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持し、重炭酸ナトリウム（約３．５ｇ）を添加して、ｐＨ５±１に設定し、水（４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミンジアセテート（８．２ｇ）の溶液に、反応マス溶液（reaction mass solution）を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、続いてイソプロピルアルコール（０〜５℃）で洗浄し、その物質を約４０℃で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン塩（５．５ｇ）を得た。
ステップ（ｉｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン塩（２．０ｇ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とアセトン（４ｍＬ）の混合物に添加し、続いてＵＢＫ−５３０樹脂（５ｇ）を添加し、反応混合物を２５〜３０℃で２〜４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）を用いて樹脂を洗浄した。透明な濾液に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（アセトン５ｍｌ中に１．０ｇ）の溶液を２５〜３０℃で添加し、１時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、その物質を真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩（１．４ｇ）を得た。
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソブチルエチレンジアミン塩（２．０ｇ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とアセトン（４ｍＬ）の混合物に添加し、続いてＵＢＫ−５３０樹脂（５ｇ）を添加し、反応混合物を２５〜３０℃で２〜４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）を用いて樹脂を洗浄した。透明な濾液に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（アセトン５ｍｌ中に１．０ｇ）の溶液を２５〜３０℃で添加し、１時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、その物質を真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩（１．４ｇ）を得た。
実施例２：
ステップ（ｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩
３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（水８ｍｌ中に１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を使用して、水（１９ｍｌ）に７−アミノ−３−（スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（２．４５ｇ）を０〜５℃で添加し、１〜２時間にわたって５〜１０℃に維持した。反応が完了した後、濃塩酸（２．６ｇ）で反応混合物を酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持した。反応が完了した後、重炭酸ナトリウム（約３．５ｇ）を添加して、ｐＨ５±１に設定し、水（４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン（９．２６ｇ）の溶液にその溶液を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、続いてイソプロピルアルコール（０〜５℃）で洗浄し、その物質を約４０℃で真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩（６．５ｇ）を得た。
ステップ（ｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩
３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（水８ｍｌ中に１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を使用して、水（１９ｍｌ）に７−アミノ−３−（スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（２．４５ｇ）を０〜５℃で添加し、１〜２時間にわたって５〜１０℃に維持した。反応が完了した後、濃塩酸（２．６ｇ）で反応混合物を酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持した。反応が完了した後、重炭酸ナトリウム（約３．５ｇ）を添加して、ｐＨ５±１に設定し、水（４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン（９．２６ｇ）の溶液にその溶液を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、続いてイソプロピルアルコール（０〜５℃）で洗浄し、その物質を約４０℃で真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩（６．５ｇ）を得た。
ステップ（ｉｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩（２．０ｇ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とアセトン（４ｍＬ）の混合物に添加し、続いて２５〜３０℃でＵＢＫ−５３０樹脂（５ｇ）を添加し、反応混合物を２〜４時間攪拌し、反応マス（reaction mass）を濾過し、樹脂をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（アセトン５ｍｌ中に０．９７ｇ）の溶液を２５〜３０℃で添加し、１時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、その物質を真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩（１．４ｇ）を得た。
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩（２．０ｇ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とアセトン（４ｍＬ）の混合物に添加し、続いて２５〜３０℃でＵＢＫ−５３０樹脂（５ｇ）を添加し、反応混合物を２〜４時間攪拌し、反応マス（reaction mass）を濾過し、樹脂をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（アセトン５ｍｌ中に０．９７ｇ）の溶液を２５〜３０℃で添加し、１時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、その物質を真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩（１．４ｇ）を得た。
実施例３：
ステップ（ｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン塩
３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（水８ｍｌ中に１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を使用して、水（１９ｍｌ）に７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（２．４５ｇ）を０〜５℃で添加し、１〜２時間にわたって５〜１０℃に維持した。反応が完了した後、反応混合物を濃塩酸（２．６ｇ）で酸性化し、攪拌下にて２８〜３０℃で約２〜３時間にわたって維持した。反応が完了した後、重炭酸ナトリウム（約３．５ｇ）を添加して、ｐＨ５±１に設定した。水（４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミンジアセテート（１１．７ｇ）の溶液に、その溶液を添加し、２５〜３０℃でよく攪拌した。２〜３時間攪拌した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、続いてイソプロピルアルコール（０〜５℃）で洗浄し、その物質を約４０℃で真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン塩（６．４ｇ）を得た。
ステップ（ｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン塩
３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（水８ｍｌ中に１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を使用して、水（１９ｍｌ）に７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（２．４５ｇ）を０〜５℃で添加し、１〜２時間にわたって５〜１０℃に維持した。反応が完了した後、反応混合物を濃塩酸（２．６ｇ）で酸性化し、攪拌下にて２８〜３０℃で約２〜３時間にわたって維持した。反応が完了した後、重炭酸ナトリウム（約３．５ｇ）を添加して、ｐＨ５±１に設定した。水（４０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミンジアセテート（１１．７ｇ）の溶液に、その溶液を添加し、２５〜３０℃でよく攪拌した。２〜３時間攪拌した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、続いてイソプロピルアルコール（０〜５℃）で洗浄し、その物質を約４０℃で真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン塩（６．４ｇ）を得た。
ステップ（ｉｉ）
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン塩（２．０ｇ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とアセトン（４ｍＬ）の混合物に添加し、続いて２５〜３０℃でＵＢＫ−５３０樹脂（５ｇ）を添加し、２〜４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（アセトン５ｍｌ中に０．８６ｇ）の溶液を２５〜３０℃で添加し、１時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、その物質を真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩（１．５ｇ）を得た。
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジ−（ｐ−アニシル）エチレンジアミン塩（２．０ｇ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とアセトン（４ｍＬ）の混合物に添加し、続いて２５〜３０℃でＵＢＫ−５３０樹脂（５ｇ）を添加し、２〜４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（アセトン５ｍｌ中に０．８６ｇ）の溶液を２５〜３０℃で添加し、１時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、その物質を真空下で乾燥させて、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩（１．５ｇ）を得た。
実施例：４
ステップｉ
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ（trityloxyimino））アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１０ｇ）を添加し、３０〜４５分間にわたって２０±２℃でトリエチルアミン（９．０ｇ）を一滴ずつ添加した。２−メルカプトベンゾチアゾリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチロキシイミノ）アセテート（２６ｇ）を透明な溶液に添加し、得られた混合物を３２±２℃で４〜６時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０±２℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）を添加し、１０分間攪拌した。１：１塩酸（２０．０ｍｌ）によって３０分で反応混合物のｐＨを３．５０〜４．００に調整した。層を分離し、酢酸エチル層を２０％塩化ナトリウム溶液（水１００ｍｌ中にＮａＣｌ２０ｇ）で洗浄し、分離した。アセトニトリル（３００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）との混合物とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミンの溶液に、酢酸エチル層を３２±２℃にて２０分かけて一滴ずつ添加し、２５分間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下にて３０〜３５℃で乾燥させて、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（３０．１ｇ，ＨＰＬＣ純度９３．７４％）を得た。
ステップｉ
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ（trityloxyimino））アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１０ｇ）を添加し、３０〜４５分間にわたって２０±２℃でトリエチルアミン（９．０ｇ）を一滴ずつ添加した。２−メルカプトベンゾチアゾリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチロキシイミノ）アセテート（２６ｇ）を透明な溶液に添加し、得られた混合物を３２±２℃で４〜６時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０±２℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）を添加し、１０分間攪拌した。１：１塩酸（２０．０ｍｌ）によって３０分で反応混合物のｐＨを３．５０〜４．００に調整した。層を分離し、酢酸エチル層を２０％塩化ナトリウム溶液（水１００ｍｌ中にＮａＣｌ２０ｇ）で洗浄し、分離した。アセトニトリル（３００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）との混合物とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミンの溶液に、酢酸エチル層を３２±２℃にて２０分かけて一滴ずつ添加し、２５分間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下にて３０〜３５℃で乾燥させて、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（３０．１ｇ，ＨＰＬＣ純度９３．７４％）を得た。
ステップｉｉ
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（５０ｇ）と活性炭２．５ｇとの混合物をアセトニトリル（１５０ｍｌ）と水（２１ｍｌ）の混合物に添加し、５０℃に加熱した。反応混合物を２０分で６０〜６２℃に加熱し、塩酸（３４ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）を添加し、この温度で３５分間維持した。３６分の時点で、温度−１５℃を有するアセトンとイソプロパノールの１；１冷却混合物３００ｍｌを反応混合物に添加し、その温度を３０〜３５℃に下げた。炭素を濾過し、炭素層をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン（メタノール２５ｍｌ中に１０ｇ）のメタノール溶液を３０分間にわたって一滴ずつ濾液に添加し、溶液のｐＨを３５℃で６．５〜６．７５に調整し、３０分間攪拌した。得られたスラリーを３３〜３５℃で１５〜２０分間攪拌し、２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。このようにして得られた生成物を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空下にて３〜４時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート４０．０ｇ（ＨＰＬＣ純度＜９８％）を得た。
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（５０ｇ）と活性炭２．５ｇとの混合物をアセトニトリル（１５０ｍｌ）と水（２１ｍｌ）の混合物に添加し、５０℃に加熱した。反応混合物を２０分で６０〜６２℃に加熱し、塩酸（３４ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）を添加し、この温度で３５分間維持した。３６分の時点で、温度−１５℃を有するアセトンとイソプロパノールの１；１冷却混合物３００ｍｌを反応混合物に添加し、その温度を３０〜３５℃に下げた。炭素を濾過し、炭素層をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン（メタノール２５ｍｌ中に１０ｇ）のメタノール溶液を３０分間にわたって一滴ずつ濾液に添加し、溶液のｐＨを３５℃で６．５〜６．７５に調整し、３０分間攪拌した。得られたスラリーを３３〜３５℃で１５〜２０分間攪拌し、２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。このようにして得られた生成物を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空下にて３〜４時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート４０．０ｇ（ＨＰＬＣ純度＜９８％）を得た。
ステップｉｉｉ
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからの７−［［（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）（ヒドロキシイミノ）］アセチル］アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（２０ｇ）を、３２〜３６℃の水６００ｍｌとアセトン８０ｍｌの溶液に添加し、ｐＨ１．２５〜１．７５で塩酸（２５ｍｌ）によって５〜１０分で溶解し、アンモニア（１５ｍｌ １５％）によってｐＨを５．４〜５．６に調整した。３０〜３４℃にて炭素およびＥＤＴＡで水溶液を３０分間処理した。炭素を濾過し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、２５〜２７℃に冷却された２０％硫酸によって、ｐＨを２．５〜２．６に調整した。攪拌して３０分後に、生成物を濾過し、冷水５０ｍｌで洗浄し、続いてアセトン（２５ｍｌ）で洗浄し、空気中で２８〜３２℃で３〜５時間乾燥させ、７−［［（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）（ヒドロキシイミノ）］アセチル］アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸７．９５ｇ［ＨＰＬＣ純度＞９９．０％］を得た。
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからの７−［［（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）（ヒドロキシイミノ）］アセチル］アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（２０ｇ）を、３２〜３６℃の水６００ｍｌとアセトン８０ｍｌの溶液に添加し、ｐＨ１．２５〜１．７５で塩酸（２５ｍｌ）によって５〜１０分で溶解し、アンモニア（１５ｍｌ １５％）によってｐＨを５．４〜５．６に調整した。３０〜３４℃にて炭素およびＥＤＴＡで水溶液を３０分間処理した。炭素を濾過し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、２５〜２７℃に冷却された２０％硫酸によって、ｐＨを２．５〜２．６に調整した。攪拌して３０分後に、生成物を濾過し、冷水５０ｍｌで洗浄し、続いてアセトン（２５ｍｌ）で洗浄し、空気中で２８〜３２℃で３〜５時間乾燥させ、７−［［（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）（ヒドロキシイミノ）］アセチル］アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸７．９５ｇ［ＨＰＬＣ純度＞９９．０％］を得た。
実施例：５
カリウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
カリウム７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）−２−（トリチロキシイミノ）］アセチル］アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート５０ｇと炭素（２．５ｇ）との混合物をアセトン５５ｍｌと水２１ｍｌの混合物に添加し、５０℃に加熱した。反応混合物を２０分で６０〜６２℃に加熱し、塩酸（３４ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）を添加し、６５〜６７℃で３５分間維持した。３６分の時点で、温度−１５℃を有するアセトンとイソプロパノールの１；１冷却混合物４００ｍｌを反応混合物に添加し、その温度を３０〜３５℃に下げた。炭素を濾過し、炭素層をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン（メタノール２５ｍｌ中に１０ｇ）のメタノール溶液を３０分間にわたって一滴ずつ濾液に添加し、溶液のｐＨを３５℃で６．５〜７．０に調整し、３０分間攪拌した。得られたスラリーを３３〜３５℃で１５〜２０分間攪拌し、２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。このようにして得られた生成物を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空下にて３〜４時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート３６．０ｇ（ＨＰＬＣ純度＜９８％）を得た。
カリウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
カリウム７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）−２−（トリチロキシイミノ）］アセチル］アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート５０ｇと炭素（２．５ｇ）との混合物をアセトン５５ｍｌと水２１ｍｌの混合物に添加し、５０℃に加熱した。反応混合物を２０分で６０〜６２℃に加熱し、塩酸（３４ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）を添加し、６５〜６７℃で３５分間維持した。３６分の時点で、温度−１５℃を有するアセトンとイソプロパノールの１；１冷却混合物４００ｍｌを反応混合物に添加し、その温度を３０〜３５℃に下げた。炭素を濾過し、炭素層をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン（メタノール２５ｍｌ中に１０ｇ）のメタノール溶液を３０分間にわたって一滴ずつ濾液に添加し、溶液のｐＨを３５℃で６．５〜７．０に調整し、３０分間攪拌した。得られたスラリーを３３〜３５℃で１５〜２０分間攪拌し、２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。このようにして得られた生成物を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空下にて３〜４時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート３６．０ｇ（ＨＰＬＣ純度＜９８％）を得た。
実施例：６
ジシクロヘキシルアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
ジシクロヘキシルアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（５０ｇ）と活性炭２．５ｇとの混合物を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）と水（２１ｍｌ）の混合物に添加し、５０℃に加熱した。反応混合物を２０分で６０〜６２℃に加熱し、塩酸（３４ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）を添加し、６５〜６７℃で３５分間維持した。３６分の時点で、温度−１５℃を有するアセトンとイソプロパノールの１；１冷却混合物３００ｍｌを反応混合物に添加し、その温度を３０〜３５℃に下げた。炭素を濾過し、炭素層をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン（メタノール２５ｍｌ中に１０ｇ）のメタノール溶液を３０分間にわたって一滴ずつ濾液に添加し、溶液のｐＨを３５℃で６．５〜７．０に調整し、３０分間攪拌した。得られたスラリーを３３〜３５℃で１５〜２０分間攪拌し、２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。このようにして得られた生成物を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空下にて３〜４時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート４２．０ｇを得た。
ジシクロヘキシルアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートからのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
ジシクロヘキシルアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−トリチロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート（５０ｇ）と活性炭２．５ｇとの混合物を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）と水（２１ｍｌ）の混合物に添加し、５０℃に加熱した。反応混合物を２０分で６０〜６２℃に加熱し、塩酸（３４ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）を添加し、６５〜６７℃で３５分間維持した。３６分の時点で、温度−１５℃を有するアセトンとイソプロパノールの１；１冷却混合物３００ｍｌを反応混合物に添加し、その温度を３０〜３５℃に下げた。炭素を濾過し、炭素層をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン（メタノール２５ｍｌ中に１０ｇ）のメタノール溶液を３０分間にわたって一滴ずつ濾液に添加し、溶液のｐＨを３５℃で６．５〜７．０に調整し、３０分間攪拌した。得られたスラリーを３３〜３５℃で１５〜２０分間攪拌し、２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。このようにして得られた生成物を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空下にて３〜４時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエタン−１，２−ジアンモニウム７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート４２．０ｇを得た。
実施例７
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソペンチルエチレンジアミン塩
重炭酸ナトリウム（４ｇ）を使用して、水（１１０ｍｌ）に０〜５℃で７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２５ｇ）を２．０時間で溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（１２．５ｇ）を０〜５℃で添加し、０．５〜１．０時間にわたって５〜１０℃で維持した。反応が完了した後、反応混合物を濃塩酸（１５〜１６ｍＬ）で酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持した。反応マスに、二塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合物を装入し、水層を分離した。０．５〜１．０時間、２８〜３０℃で１５％アンモニア溶液を使用して、水層のｐＨを４．０に調整した。テトラヒドロフラン水溶液（８８ｍＬ）にＮ，Ｎ’−ジイソペンチルエチレンジアミンジアセテート（２０．２ｇ）を加えた溶液を反応マス溶液を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、物質を約４０℃で乾燥させ、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソペンチルエチレンジアミン塩（３８ｇ）を得た。
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソペンチルエチレンジアミン塩
重炭酸ナトリウム（４ｇ）を使用して、水（１１０ｍｌ）に０〜５℃で７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２５ｇ）を２．０時間で溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（１２．５ｇ）を０〜５℃で添加し、０．５〜１．０時間にわたって５〜１０℃で維持した。反応が完了した後、反応混合物を濃塩酸（１５〜１６ｍＬ）で酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持した。反応マスに、二塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合物を装入し、水層を分離した。０．５〜１．０時間、２８〜３０℃で１５％アンモニア溶液を使用して、水層のｐＨを４．０に調整した。テトラヒドロフラン水溶液（８８ｍＬ）にＮ，Ｎ’−ジイソペンチルエチレンジアミンジアセテート（２０．２ｇ）を加えた溶液を反応マス溶液を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、物質を約４０℃で乾燥させ、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジイソペンチルエチレンジアミン塩（３８ｇ）を得た。
実施例８
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−（ｐ−トリル）エチレンジアミン塩
重炭酸ナトリウム（４ｇ）を使用して、水（１１０ｍｌ）に０〜５℃で７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２５ｇ）を２．０時間で溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（１２．５ｇ）を０〜５℃で添加し、０．５〜１．０時間にわたって５〜１０℃で維持した。反応が完了した後、反応混合物を濃塩酸（１５〜１６ｍＬ）で酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持した。反応マスに、二塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合物を装入し、水層を分離した。０．５〜１．０時間、２８〜３０℃で１５％アンモニア溶液を使用して、水層のｐＨを４．０に調整した。テトラヒドロフラン水溶液（９２ｍＬ）にＮ，Ｎ’−（ｐ−トリル）エチレンジアミンアセテート（２３ｇ）を加えた溶液を反応マス溶液を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、物質を約４０℃で乾燥させ、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（３８ｇ）を得た。
７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−（ｐ−トリル）エチレンジアミン塩
重炭酸ナトリウム（４ｇ）を使用して、水（１１０ｍｌ）に０〜５℃で７−アミノ−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２５ｇ）を２．０時間で溶解し、Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（１２．５ｇ）を０〜５℃で添加し、０．５〜１．０時間にわたって５〜１０℃で維持した。反応が完了した後、反応混合物を濃塩酸（１５〜１６ｍＬ）で酸性化し、反応を２８〜３０℃で約２〜３時間維持した。反応マスに、二塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合物を装入し、水層を分離した。０．５〜１．０時間、２８〜３０℃で１５％アンモニア溶液を使用して、水層のｐＨを４．０に調整した。テトラヒドロフラン水溶液（９２ｍＬ）にＮ，Ｎ’−（ｐ−トリル）エチレンジアミンアセテート（２３ｇ）を加えた溶液を反応マス溶液を添加し、２５〜３０℃で約２〜３時間よく攪拌した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過し、冷水（０〜５℃）で洗浄し、物質を約４０℃で乾燥させ、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（（（１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（３８ｇ）を得た。
実施例９
７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフジニル）の製造
ステップｉ
７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩（セフジニル−ＤＤＡ）の製造
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）と水（３１．５ｍｌ）の混合物と７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５０ｇ）の冷却懸濁液に、トリエチルアミン（４５ｇ）を２０±２℃で３０〜４５分間にわたって一滴ずつ添加した。２−メルカプトベンゾチアゾリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチロキシイミノ）アセテート（１３０ｇ）を透明な溶液に添加し、得られた混合物を３２±２℃で４〜６時間攪拌した。ＨＰＬＣによって反応をモニターした。反応が完了した後、２８〜３０℃で真空下にてＴＨＦを完全に除去した。濃縮物（concentrated mass）に、アセトン（３００ｍＬ）を添加し、３０℃で攪拌し、１：１塩酸（２００ｍＬ）を添加し、温度を６３〜６４℃に上げた。この温度で、それを約３５分間還流し、次いで冷たいアセトン１．８Ｌを反応マスに入れ、温度を３０℃に下げ、ＥＤＴＡ（０．５ｇ）を添加し、３０〜３５℃で１０分間攪拌し、３０〜３５℃でトリエチルアミン（１００ｍＬ）を使用して、溶液のｐＨを２．５に調整した。反応混合物に、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン（ＤＤＡ）４０．０gを加えた熱い溶液をゆっくりと添加し、溶液のｐＨを５．５に調整し、３０〜３５℃で１．０時間攪拌した。沈殿した物質を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下にて約４０℃で乾燥させ、７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩を得た。
７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフジニル）の製造
ステップｉ
７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩（セフジニル−ＤＤＡ）の製造
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）と水（３１．５ｍｌ）の混合物と７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５０ｇ）の冷却懸濁液に、トリエチルアミン（４５ｇ）を２０±２℃で３０〜４５分間にわたって一滴ずつ添加した。２−メルカプトベンゾチアゾリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチロキシイミノ）アセテート（１３０ｇ）を透明な溶液に添加し、得られた混合物を３２±２℃で４〜６時間攪拌した。ＨＰＬＣによって反応をモニターした。反応が完了した後、２８〜３０℃で真空下にてＴＨＦを完全に除去した。濃縮物（concentrated mass）に、アセトン（３００ｍＬ）を添加し、３０℃で攪拌し、１：１塩酸（２００ｍＬ）を添加し、温度を６３〜６４℃に上げた。この温度で、それを約３５分間還流し、次いで冷たいアセトン１．８Ｌを反応マスに入れ、温度を３０℃に下げ、ＥＤＴＡ（０．５ｇ）を添加し、３０〜３５℃で１０分間攪拌し、３０〜３５℃でトリエチルアミン（１００ｍＬ）を使用して、溶液のｐＨを２．５に調整した。反応混合物に、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン（ＤＤＡ）４０．０gを加えた熱い溶液をゆっくりと添加し、溶液のｐＨを５．５に調整し、３０〜３５℃で１．０時間攪拌した。沈殿した物質を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下にて約４０℃で乾燥させ、７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミン塩を得た。
ステップｉｉ
セフジニル−ＤＤＡからのセフジニルの製造
３５〜３８℃のアセトン（２００ｍＬ）と水（３．０Ｌ）の混合物中で、セフジニル−ＤＤＡ（１００ｇ）を攪拌し、１：１塩酸を使用して、１０〜１５分かけて溶液のｐＨを１．５に調整し、次いで、３５〜３８℃のアンモニア水溶液（７０ｍＬ）を使用して、溶液のｐＨを６．０に再び調整した。得られた溶液に、炭素（１０ｇ）を添加し、２０〜２５分間攪拌し、濾過した。透明な濾液のｐＨを１：１塩酸（５０ｍＬ）で２．５に調整し、セフジニルを沈殿させた。沈殿物を３０〜３５℃で３．０時間攪拌し、濾過し、湿潤ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄した。湿潤物質を真空下で乾燥させて、セフジニル４６．０ｇを得た。
セフジニル−ＤＤＡからのセフジニルの製造
３５〜３８℃のアセトン（２００ｍＬ）と水（３．０Ｌ）の混合物中で、セフジニル−ＤＤＡ（１００ｇ）を攪拌し、１：１塩酸を使用して、１０〜１５分かけて溶液のｐＨを１．５に調整し、次いで、３５〜３８℃のアンモニア水溶液（７０ｍＬ）を使用して、溶液のｐＨを６．０に再び調整した。得られた溶液に、炭素（１０ｇ）を添加し、２０〜２５分間攪拌し、濾過した。透明な濾液のｐＨを１：１塩酸（５０ｍＬ）で２．５に調整し、セフジニルを沈殿させた。沈殿物を３０〜３５℃で３．０時間攪拌し、濾過し、湿潤ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄した。湿潤物質を真空下で乾燥させて、セフジニル４６．０ｇを得た。
Claims (9)
- 一般式（ＩＩ）：
Ｒ１は、
Ｒ４は、水素または−ＣＨＯ基を表し、
Ｒ２は、水素またはメトキシ基を表し、
Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ ２ または
Ｒ５は、水素またはトリチルを表し、
Ｍは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミンを表す。）の化合物。 - 前記化合物が、
Ｍは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミンを表す。）である、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物が、
Ｍは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミンを表す。）である、請求項１に記載の化合物。 - ｉ）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、式（ＶＩ）
Ｒ ３ は、−ＣＨ＝ＣＨ ２ または
Ｒ ４ は、水素または−ＣＨＯ基を表し、
Ｙは、式（ＶＩＩ）の化合物を活性状態とする塩基を形成する基；例えば、ハロゲン、−Ｃ＝Ｏ基に結合して活性エステルを形成する基、および−Ｃ＝Ｏ基に結合して混合無水物を形成する基である。）と縮合させて、式（ＶＩＩＩ）
ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｍ）の化合物（Ｍは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミンを表す。）で処理して、式（ＩＩ）：
Ｒ １ は、
Ｒ ４ は、水素または−ＣＨＯ基を表し、
Ｒ ２ は、水素またはメトキシ基を表し、
Ｒ ３ は、−ＣＨ＝ＣＨ ２ または
Ｒ ５ は、水素またはトリチルを表し、
Ｍは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルエチレンジアミンを表す。）の化合物を生成するステップと、
を含む、式（ＩＩ）の化合物を製造するプロセス。 - ステップ（ｉ）で使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびその混合物から選択される、請求項４に記載のプロセス。
- ステップ（ｉ）で使用される前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、シクロヘキサノール、アセトニトリル、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジン、酢酸エチル、二塩化メチレン、二塩化エチレン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、水およびその混合物から選択される、請求項４に記載のプロセス。
- 有機溶媒の混合物に式（ＩＩ）の化合物を溶解し、続いてその透明な溶液を酸またはナトリウム交換試薬で処理することによって、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）：
の化合物に変換して、式（Ｉ）の化合物を製造することをさらに含む、請求項４に記載のプロセス。 - 前記ナトリウム交換試薬が、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エチルアセト酢酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸ナトリウムから選択され、かつナトリウム交換試薬を溶解するのに使用される溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水およびその混合物から選択される、請求項７に記載のプロセス。
- 前記酸が、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、過塩素酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびその混合物から選択される、請求項７に記載のプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN637/CHE/2004 | 2004-07-05 | ||
| IN637CH2004 | 2004-07-05 | ||
| PCT/IB2005/001888 WO2006006040A2 (en) | 2004-07-05 | 2005-07-04 | News diamine salts of cephalosporin antibiotics and their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008505169A JP2008505169A (ja) | 2008-02-21 |
| JP4856795B2 true JP4856795B2 (ja) | 2012-01-18 |
Family
ID=35784230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007519899A Expired - Fee Related JP4856795B2 (ja) | 2004-07-05 | 2005-07-04 | セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7741478B2 (ja) |
| EP (1) | EP1765833A2 (ja) |
| JP (1) | JP4856795B2 (ja) |
| KR (1) | KR20070045195A (ja) |
| CN (1) | CN101031574A (ja) |
| WO (1) | WO2006006040A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004016623A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-26 | Sandoz Ag | A cefdinir intermediate |
| ITMI20022076A1 (it) * | 2002-10-01 | 2004-04-02 | Antibioticos Spa | Sali di intermedi del cefdinir. |
| US7244842B2 (en) * | 2002-11-15 | 2007-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| US20080287673A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-11-20 | Parthasaradhi Reddy Bandk | Cefdinir process |
| KR101049912B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2011-07-19 | (주)닥터소프트 | 네트워크 시스템 간의 접속 방법 |
| CN105294734B (zh) * | 2015-10-16 | 2018-02-13 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法 |
| CN110204556B (zh) * | 2019-07-16 | 2020-09-18 | 重庆医药高等专科学校 | (rs)-甲氧基头孢西丁的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058661A (en) * | 1973-05-03 | 1977-11-15 | Merck & Co., Inc. | 7-Diacyl cephalosporins |
| JPS5677284A (en) * | 1970-06-16 | 1981-06-25 | Merck & Co Inc | Antibiotic and its manufacture |
| WO2004035800A2 (en) * | 2002-10-01 | 2004-04-29 | Antibioticos S.P.A. | Intermediate cefdinir salts |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3129224A (en) * | 1962-11-23 | 1964-04-14 | Smith Kline French Lab | Antimicrobial 3-methyl-7-aminodecepha-losporanic acid derivatives |
| AT381495B (de) * | 1984-03-29 | 1986-10-27 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| IT1234385B (it) | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
| US5705496A (en) | 1994-03-24 | 1998-01-06 | Smithkline Beecham Corporation | Crystalline benzathine salt of cefonicid and its preparation |
| AT405283B (de) | 1997-04-04 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung |
| JP3933244B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2007-06-20 | 株式会社資生堂 | アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
| US20090036672A1 (en) * | 2002-10-01 | 2009-02-05 | Antibioticos S.P.A. | Intermediate cefdinir salts |
| US7244842B2 (en) * | 2002-11-15 | 2007-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| US20050215781A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Novel polymorph of cefdinir |
| WO2005090360A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Novel polymorph of cefdinir |
| KR20080064990A (ko) * | 2005-10-31 | 2008-07-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 세프디니르의 제조방법 |
-
2005
- 2005-07-04 WO PCT/IB2005/001888 patent/WO2006006040A2/en active Application Filing
- 2005-07-04 EP EP05759084A patent/EP1765833A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-04 CN CNA2005800266146A patent/CN101031574A/zh active Pending
- 2005-07-04 KR KR1020077001291A patent/KR20070045195A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-04 JP JP2007519899A patent/JP4856795B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-04 US US11/631,595 patent/US7741478B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5677284A (en) * | 1970-06-16 | 1981-06-25 | Merck & Co Inc | Antibiotic and its manufacture |
| US4058661A (en) * | 1973-05-03 | 1977-11-15 | Merck & Co., Inc. | 7-Diacyl cephalosporins |
| WO2004035800A2 (en) * | 2002-10-01 | 2004-04-29 | Antibioticos S.P.A. | Intermediate cefdinir salts |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006006040B1 (en) | 2006-11-02 |
| US20080306256A1 (en) | 2008-12-11 |
| WO2006006040A3 (en) | 2006-09-21 |
| US7741478B2 (en) | 2010-06-22 |
| WO2006006040A2 (en) | 2006-01-19 |
| JP2008505169A (ja) | 2008-02-21 |
| KR20070045195A (ko) | 2007-05-02 |
| CN101031574A (zh) | 2007-09-05 |
| EP1765833A2 (en) | 2007-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6388070B1 (en) | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
| JP4856795B2 (ja) | セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| KR870000612B1 (ko) | 세팔로스포린 중간생성물의 제조방법 | |
| JP2600878B2 (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| TW394775B (en) | Process for produceing cephalosporin antibiotics | |
| WO2003059908A1 (en) | Novel thioester derivatives and process for preparation of cephalosporin | |
| HU213267B (en) | Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5 | |
| JPS61122290A (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| US5856502A (en) | Method for manufacture of cephalosporin and intermediates thereof | |
| JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| GB2195334A (en) | 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| US5831085A (en) | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof | |
| JPS58159496A (ja) | セフエム系化合物 | |
| JP2001517248A (ja) | β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体 | |
| WO2005105813A1 (en) | Improved process for the manufacture of ceftriaxone sodium | |
| KR840001378B1 (ko) | 세팔로스포린산 유도체의 제조방법 | |
| JP2004149412A (ja) | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物の製造法 | |
| EP0791596A1 (en) | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof | |
| JPH0513949B2 (ja) | ||
| WO2004011471A1 (en) | Process for the preparation of cephem esters | |
| KR20010002706A (ko) | 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 | |
| JPS62267287A (ja) | カルバセフエム及びセフエム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080206 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110516 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110615 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110704 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111002 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111024 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111029 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |