KR840001378B1 - 세팔로스포린산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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세팔로스포린산 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로서 유효한 다음 일반식(I)의 세팔로스포린산 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, R1은 2-포밀옥시-2-페닐메틸기, 2-하이드록시-2-페닐메틸기, 2-아미노-(4-하이드록시페닐) 메틸기, 2-아미노메틸-페닐메틸기, 시아노메틸티오메틸기, (4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카복스아미도)-(4-하이드록시페닐) 메틸기, 카복시-4-하이드록시페닐메틸기, 2-아미노티아졸-4-일-메톡시아미노메틸기, 4-하이드록시-6-메틸피리딘-카복스아미도-(4-하이드록시페닐) 메틸기, 아미노카복시-에틸티오 메틸기, 트리플루오로메틸티오메틸기, (카복시메틸) 티오메틸기 또는 시아노비닐렌티오메틸기이고, R2는 수소 또는 메톡시기이고, R3는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1,2,3-트리아졸-5-일기 또는 1-카복시메틸-테트라졸-5-일기이고, R4는 수소 또는 나트륨이며, Z는 황 또는 산소이다.
본 발명의 방법은 공지의 방법인 일반적인 아실화방법과는 다른 방법이다.
종래의 일반적인 방법의 예를들면 아실기로 7-아미노세팔로스포린산을 아실화하는 제조방법으로서 그 예를 반응식으로 기재하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기의 공지방법은 1단계 및 2단계 공정 양자에서 고가의 세펨유도체를 사용하기 때문에 수율의 저하로 인하여 경제성이 낮아지게 된다.
본 발명자는 이러한 공지방법의 단점을 해소시키기 위해 연구를 거듭한바, 세팔로스포린산 유도체를 고수율로 수득할 수 있는 경제적인 제조방법을 발견하였다.
본 발명의 새로운 제조방법을 반응도식으로 기재하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
본 발명의 새로운 제조방법을 상세히 서술하면 상기 일반식(II)의 아실클로라이드와 상기 일반식(III)의 티올을 반응시키면 상기 일반식(IV)의 티오에스테르가 제조되며 이티오에스테르에 상기 일반식(V)의 세팔로스포린산의 아미노기가 상기 일반식(IV)의 카보닐기를 공격함으로써 이실아미도세팔로스포린산 유도체가 제조되며 음전하가된 헤테로싸이클린 티오기는 세팔로스포린산의 3위치의 메틸기를 반응기내 반응으로 공격하여 아세톡시기가 반응기내에서 떨어져나오며 상기 일반식(I)의 최종목적물을 얻을수 있다.
본 반응에서 사용되는 용매로서는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 트리클로로에탄, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디메틸포름아미등이 있으며, 반응을 저해하지 않는 것이면 여하한 용매라도 좋다.
본 발명은 티오에스테르를 제조하여 반응기내 반응으로 반응을 시키는 것이 특징이며 본 발명의 제조방법에 따라 다음 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
본 발명은 앞에서 언급한 바와같은 세팔로스포린산 유도체를 매우 간단하게 제조할 수 있는 신규의 방법에 관한 것으로서, 다음의 실시예로 더욱 자세히 설명하는바, 이들 실시예로써 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
가) 300밀리리터의 에틸아세테이트에 20.4그람의 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카보닐클로라이드를 넣고 20℃ 내지 25℃에서 교반한다.
나) 400밀리리터의 에틸아세테이트에 10.4그람의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올을 넣고 교반하며 가)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한후 트리에틸아민으로 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞춘 다음 5시간동안 20℃ 내지 25℃를 유지시키면서 교반한후 다시 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞춘 다음 분액깔대기를 사용하여 100미리리터의 증류수로 2회 세척한 다음 유기층을 분리한다.
다) 500밀리리터의 증류수에 42그람의 3-아세톡시메틸-7-(p-하이드록시페닐글라이실)-아미노-3-세펨-4-카복실산 및 14그람의 탄산칼륨을 넣고 녹인후 300밀리리터의 에틸아세테이트를 넣고 0℃ 내지 5℃에서 나)의 반응생성물을 1시간에 걸쳐 서서히 가하고 1시간 교반후 수층을 분리하여 수층에 에틸아세테이트 600밀리리터를 가하고 교반하면서 1N염산으로 pH 2.0으로 맞춘후 유기층을 분리하여 100미리리터의 증류수로 2회 세척한 다음 다시 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 탈수하여 여과한다. 용매를 감압하에 농축증류하고 남은 고체에 100미리리터의 아세톤을 넣어 녹인후 600밀리리터의 2-프로판올을 넣으면 결정이 석출된다. 이 결정을 여과하고 2-프로판올로 세척하여 40℃에서 일야건조하여 44그람의 7-[D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카보닐아미노)-p-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.
Figure kpo00008
라) 295미리리터의 아세톤 및 75미리리터의 n-부탄올의 혼합용매에 44그람의 다)에서 얻은 생성물을 녹인후 11.3그람의 나트륨 2-에틸헥사노이이트를 295미리리터의 n-부탄올에 녹인 용액을 가하고 1시간 이상 교반하면 결정이 석출된다. 결점을 여과하여 아세톤으로 세척한후 40℃에서 일야건조하여 38그람의 7-[D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카보닐아미노)-p-하이드록시페닐 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨염을 얻는다.
[실시예 2]
가) 200밀리리터의 메틸렌클로라이드에 35.3그람의 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카복스아미도-(4-하이드록페닐) 아세틸클로라이드를 넣고 20℃ 내지 25℃에서 교반한다.
나) 300밀리리터의 메틸렌클로라이드에 10.4그람의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티올을 넣고 20℃에서 2시간 교반후 가)의 용액을 2시간에 걸쳐 가하고 트리에틸아민으로 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞춘다음 5시간동안 20℃ 내지 25℃에를 유지시키면서 교반한후 다시 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞춘다음 분액깔대기를 사용하여 80밀리리터의 증류수로 2회 세척한 다음 유기층을 분리한다.
다) 400밀리리터의 증류수에 27그람의 7-아미노세팔로스포린산 및 14그람의 탄산칼륨을 녹인후 250밀리리터의 메틸렌클로라이드를 넣고 교반하에 0℃ 내지 5℃를 유지시키면서 나)의 생성물을 1시간에 걸쳐 서서히 가하고 1시간교반후 수층을 분리하여 수층에 500밀리리터의 메틸렌클로라이드를 가하고 교반하면서 1N 염산으로 pH2.0으로 맞춘다음 유기층을 분리하여 100밀리리터의 증류수로 세척한 다음 다시 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 탈수하고 여과하여 감압농축하고 남은 고체를 100밀리리터의 아세톤에 녹인후 600밀리리터의 2-프로판올을 넣으면 결정이 석출된다. 이 결정을 여과하고 2-프로판올로 세척하여 40℃에서 일야건조하면 40그람의 결정이 얻어진다.
라) 270밀리리터의 아세톤 및 70밀리리터의 n-부탄올의 혼합용매에 40그람의 다)에서 생성된 결정을 녹인후 10.3그람의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 270밀리리터의 n-부탄올에 녹인 용액을 가하고 1시간이상 교반하면 결정이 석출된다.
이 결정을 여과하여 아세톤으로 세척한후 40℃에서 일야건조하면 32그람의 7-[D-(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카보닐아미노)-p-하이드록시 페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨염을 얻는다.
[실시예 3]
가) 300밀리리터의 메틸렌클로라이드에 33그람의 0-포밀만델로일 클로라이드를 넣고 20℃ 내지 25℃에서 교반한다.
나) 500밀리리터의 메틸렌클로라이드에 17.3그람의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올을 넣고 20℃ 내지 25℃를 유지시키면서 가)의 용액을 1시간에 걸쳐 가하고 트리에틸아민으로 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞춘 다음 5시간동안 20℃ 내지 25℃를 유지시키면서 교반한후 다시 pH6.5 내지 7.0으로 맞춘다음 분액깔대기를 사용하여 100밀리리터의 증류수로 2회 세척한 다음 유기층을 분리한다.
다) 600밀리리터의 증류수에 45그람의 7-아미노세팔로스포린산 및 18그람의 탄산나트륨을 녹인후 400밀리리터의 메틸렌클로라이드를 넣고 0℃ 내지 5℃를 유지시키면서 나)의 생성물을 1시간에 걸쳐 서서히 가하고 1시간 동안 교반한후 수층을 분리하여 수층에 500밀리리터의 메틸렌 클로라이드를 가하고 교반하면서 1N염산으로 pH2.0으로 맞춘다음 유기층을 분리하여 300밀리리터의 증류수로 2회 세척한다. 다시 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 탈수하여 여과한 다음 농축하여 노란색 고체 약 98그람을 얻는다.
이 고체를 300밀리리터의 아세톤에 녹인후, 28그람의 나트륨2-에틸헥사노에이트를 300밀리리터의 아세톤에 녹인 용액을 가하고 씨딩(seeding)한후 0℃내지 5℃에서 2시간동안 교반한다.
결정형 침전물인 7-(D-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산나트륨염을 여과하고 300밀리리터의 아세톤으로 세척한다. 이 결정염을 40℃의 진공건조기에서 일야건조하여 68그람을 얻는다.
Figure kpo00009
[실시예 4]
가) 100밀리리터의 에틸아세테이트에 9.9그람의 0-포밀만델로일 클로라이드를 넣고 120℃ 내지 25℃에서 교반한다.
(나) 150밀리리터의 에틸아세테이트에 5.2그람의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티올을 넣고 20℃ 내지 25℃를 유지시키면서 교반한 다음 가)의 용액을 1시간에 걸쳐 가하고 트리에틸아민으로 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞춘 다음 5시간 동안 교반한후 다시 pH6.5 내지 pH7.0으로 맞추고 분액깔대기를 사용하여 100밀리리터의 증류수로 2회 세척한 다음 유기층을 분리한다.
다) 150밀리리터의 증류수에 13.6그람의 7-아미노세팔로스포린산 및 5.3그람의 탄산나트륨을 녹인다. 150밀리리터의 에틸아세테이트를 넣고 0℃ 내지 5℃를 유지시키면서 나)의 생성물을 1시간에 걸쳐 서서히 가한후 1시간 교반하고 수층을 분리하여 수층에 150밀리리터의 에틸아세테이트를 가하고 교반하면서 1N염산으로 pH2.0으로 맞춘 다음 유기층을 분리하고 80밀리리터의 증류수로 2회 세척한다음 다시 유기층을 분리하여 황산 마그네슘으로 탈수하고 여과한 다음 농축하여 고체 약 29그람을 얻는다. 이 고체에 100밀리리터의 아세톤을 넣고 녹인후 8.3그람의 나트륨 2에틸헥사노에이트를 100밀리리터의 아세톤에 녹인 용액을 가하고 씨딩한후 0℃ 내지 5℃를 유지시키면서 2시간동안 교반한다. 결정형 침전물인 7-(D-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도-3-(1-메틸 1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산 나트륨염을 여과하고 100밀리리터의 아세톤으로 세척한다. 이 결정형의 염을 40℃의 진공 건조기에서 일야건조하면 20그람을 얻을 수 있다.
[실시예 5]
상기 실시예 1내지 4와 같은 방법으로, 아실클로라이드로서 (4-하이드록시-6-메틸피리딘)-3-카복스아미도-2-(4-하이드록시페닐) 아세틸클로라이드와 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올 및 7-아미노세팔로스포린산을 사용하여 7-[D-(-)-α-(-4-하이드록시-6-메틸피리딘-3-카복스아미도)-α-(4-하이드록시페닐) 아세트아미도 -3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카복실산을 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 6]
상기 실시예 1내지 4와 같은 방법으로, 아실클로라이드로서 시아노메틸티오 아세틸클로라이드와 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올 및 7α-메톡시-7β-아미노세팔로스포린산을 사용하여 7α-메톡시-7β-(시아노메틸티오) 아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 7]
상기 실시예 1내지 4와 같은 방법으로, 아실클로라이드로서 2-아미노메틸-페닐아세틸클로라이드와 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올 대신에 1-카복시메틸-테트라졸-5-일 티올을 사용하고 7-아미노세팔로스포린산을 사용하여 7-(2-아미노메틸-페닐아세트아미도)-3-(1-카복시메틸 테트라졸-5-일 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 실시예에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 8]
상기 실시예 1내지 4와 같은 방법으로 아실클로라이드로서 2-아미노-2-(4-하이드록시페닐) 아세틸클로라이드와 1-메틸-1-테트라졸-5-일 티올 대신에 1,2,3-트리아졸-5-일 티올을 사용하고 7-아미노세팔로스포린산을 사용하여 7-[D-α-아미노-α-(p-하이드록시페닐) 아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 9]
상기 실시예 1내지 4와 같은 방법으로 아실클로라이드로서 2-카복시-2-(4-하이드록시페닐) 아세틸클로라이드와 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올을 사용하고 7β-아미노-7α-메톡시-1-옥사디티아-세팔로스포린산을 사용하여 7β-[α-카복시-α-(p-하이드록시페닐) 아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사디티아-3-세펨-4-카복실산을 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 10]
상기 실시예 1내지 4와 같은 방법으로 아실클로라이드로서 2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-메톡시아미노 아세틸클로라이드와 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티올 및 7-아미노 세팔로스포린산을 사용하여 7-[α-(2-아미노 티아졸-4-일)-α-메톡시아미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 11]
상기 실시예 1내지 4와 유사한 방법으로, 7β-(D-2-아미노-2-카복시에틸티오) 아세트아미도-7α-메톡시-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카복실산, 7-트리플루오로메틸머캡토아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7[[[(카복시메틸) 티오] 아세틸] 아미노]-3-[[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오] 메틸]-3-세펨-4-카복실산 및 7-[(Z)-β-시아노비닐렌티오아세트아미도]-3[(1-메틸-1-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카복실산을 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 아실클로라이드와 다음 일반식(III)의 티올을 반응시켜 얻어진 다음 일반식(IV)의 티오에스테르를 다음 일반식(V)의 세팔로스포린산의 유도체와 반응기내 반응을 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 세팔로스포린산 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기 일반식에서, R1은 2-포밀옥시-2-페닐메틸기, 2-하이드록시 2-페닐메틸기, 2-아미노-(4-하이드록시페닐) 메틸기, 2-아미노메틸-페닐 메틸기, 시아노메틸티오메틸기, (4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진 카복스아미도)-(4-하이드록시페닐) 메틸기, 카복시-4-하이드록시페닐메틸기, 2-아미노티아졸-4-일 메톡시 아미노메틸기, 4-하이드록시-6-메틸피리딘-카복스아미도-(4-하이드록시페닐) 메틸기, 아미노카복시-에틸티오메틸기, 트리플루오로메틸 티오메틸기, (카복시메틸) 티오메틸기 또는 시아노비닐렌티오 메틸기이며, R2는 수소 또는 메톡시기이며, R3는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1,2,3-트리아졸-5-일기 또는 1-카복시메틸-테트라졸-5-일기이며, R4는 수소 또는 나트륨이며, Z는 황 또는 산소이다.
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