KR860000451B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로서 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서,
R1은 1-포밀옥시-1-페닐메틸기, 2-아미노티아졸-4-일-메톡시아미노메틸기, 4-하이드록시-6-메틸피리딘-카복스아미도-(4-하이드록시페닐)메틸기, 혹은 시아노메틸티오메틸기이며, R2은 수소 혹은 메톡시기이고,
R3는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1, 2, 3-트리아졸-5일기, 1-카복시메틸-테트라졸-5일기, 1, 3, 4-티아디아졸-5-일기 혹은 벤즈미다졸-2-일기이며,
R4는 수소, 보호기, 나트륨 또는 칼륨이며, 그리고 Z는 황 혹은 산소이다.
본 발명의 제조 방법은 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅵ)의 티올을 폴리포스페이트중에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르를 제조하고, 다음에 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르와 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 새로운 방법이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 구조식에서 R1, R2, R3, R4및 Z는 전술한 바와 같다.
본 발명의 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체는 기히 각종 문헌에 공개된 공지의 화합물이다. 즉, 본 발명의 분자 구조적 특성은 아미노세피로스포란산의 제 7 위치에 치환 α-아미노-α-페닐아세트 아미도기 또는 치환알킬 티오아세트 아미도기를 가지고, 그리고 제 3 위치에 테오헤테로시크릴기를 가지는 공지의 화합물이고, 각종 문헌등에 그 약리적 효과가 기술되어 있다.
본 발명은 이러한 공지의 화합물의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
상기한 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 선행 제조방법으로서는 (1) 아실클로라이드방법, (2) 혼합산무수물방법, (3) 디사이클로카보디이미드 방법, (4) 기타 방법 등이 공개되어 있는데, 이들 제조방법은 모두 아실화 반응에서 야기되는 응축물(condensate)에 대한 불안정성과 이로인한 결점을 가지고 있다.
본 발명자는 이러한 선행 기술의 결함을 개선코저 연구한 결과, 세펨(Cdphem)환의 제 3 위치에 특정한 구핵성 산잔기를 가지는 세펨환이 특정한 구조를 가지는 티오에스텔과 반응하면 단일반응공정으로서 제 7 위치와 제 3 위치의 치환을 동시에 실시할 수 있으며, 또한 응축물(condensate)의 생성이 없음으로 반응속도가 급속히 상승한다는 사실에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 또한 본원에서 사용되는 티오에스텔 화합물의 새롭고도 경제적인 제조 방법을 제시하며, 전체로서는 새롭고도 효율적인 세팔로스포란산 유도체의 제조 방법을 제공함에 있다. 즉 본원의 첫번째 기술적 요지는 본 발명의 반응중간체로 사용되는 티오에스테르의 제조방법에 있어서, 폴리포스페이트(테트라메틸메타포스페이트) 존재하에서 반응함으로서 높은 수율로 제조할 수가 있다는 것과(새로운 제조 방법임) 두번째의 기술적 요지는 세펨계 출발물질로서는 특별히 제 3 위치에 벤조이미다졸 티오메틸기를 가지는 특정 물질을 사용함으로서, 본원의 티오에스테르와의 반응이 더욱 효율적이 되도록 한 것에 있으며, 끝으로는 반응중간체로서 제조한 티오에스테르와 상기한 특정 제 3 위치 치환 세펨과 단일반응공정으로 반응시켜서 효율적으로(단시간에 고수율로)세펨환의 제 3 위치와 제 7위치가 동시적으로 치환된 목적화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 새롭고 진보된 제조 방법을 제공함에 있다.
종래의 기술과 본원의 기술을 더욱 상세히 비교하면 즉, 종래의 세팔로스포린 유도체의 제조 방법은 대체로 2단 공정으로서 일단 세펨핵의 제 7 번 위치의 아미노기에 촉쇄를 만들기 위해서 아실클로라이드 t-4 을 아실화하던가 혼합산 무수물을 반응시키던가, 또는 기타의 방법을 사용하였으나, 어느 경우나 물 또는 염화수소 등 응축물의 생성으로 인한 반응속도의 지연 및 불안정성이 수반하였으며, 이렇게 일단 생성된 중간 제품은 다시 세펨핵의 제 3 위치에 적절한 치환기를 만들기 위해서는 재차 제 2 단으로 반응을 시켜서 에테르화(化) 또는 에스테르화(化)를 하였음, 이는 결국 고가의 세펨화합물을 2회에 걸쳐 반응시킴으로서 원가상승 및 수율의 저하를 가져왔으며, 공정이 복잡하고, 또한 대량 생산의 필수조건인 반응속도가 빠르지 못해서 산업적 생산에 결함이 많았다.
이상과 같이 본원은 종래의 제조기술의 결함을 완전히 해결하고 본원의 새로운 제조 방법을 완성시켰다.
본원의 출발물질의 하나인 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 2-머캡토 벤즈 이미다졸과 7β-아미노 세팔로스포란산을 반응시켜 제조하는데 그 상세한 방법은 선행기술 문헌에 이미 보고되어 있다(참조 일본국 특허 제75-101584호).
일방, 본 발명의 중요한 반응 중간체인 상기 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르는 폴리포스페이트 화합물 존재하에서 구조식(Ⅴ)의 화합물과 구조식(Ⅵ)의 티올을 반응시켜서 높은 수율로 티오에스테르를 제조한다. 본 발명에서 사용되는 반응중간체인 티올에스테르는 대체로 본 발명의 목적에 따라 합성된 새로운 물질들이다. 또한 티오에스테르의 제조방법도 신규하다. 즉 폴리포스페이트(테트라메틸메티포스페이트)의 역할은 매우 중요한데, 통상적으로 카복실산과 티올과 반응시킬때에는 통상의 유기 또는 무기산의 산촉매 존재하에서 실시되는데 이때에는 반응속도가 늦을 뿐만 아니라 생성되는 응축수때문에 곳 화학평형에도달하며, 장시간의 반응후에는 분리공정(미반응물과 생성물)이 필요하다. 본 발명에서 사용한 폴리포스페이트는 일종의 산촉매(Acid catalyst)의 역할을 함은 물론, 용제로서 작용하며, 반응을 촉진시키고, 생성되는 응축수(condensate water)을 흡수 내지는 흡착하여 반응의 평형이 항상 정(正)의 방향이 되도록 하는 다목적 역할을 하게된다 본원의 발명자는 이와 같이 새로운 티올에스테르의 제조방법을 발명하였다. 본 발명의 중요한 반응중간체인 구조식(Ⅳ) 화합물의 상세한 제조 공정조건으로서는 이때의 반응온도는 10℃내지 50℃에서 반응시키나 바람직하기는 20℃내지 30℃가 가장 바람직하다. 이 온도에서 10시간 내지 20시간 반응시키면 된다. 이 방법은 산클로라이드에 티올을 작용시키는 공지의 방법에서 수율이 매우 낮은 단점을 개선한 방법이다. 이 화합물(Ⅳ)은 아실콜로라이드나 혼합산 무수물에 비교되는 매우 큰 활성을 갖고 있으며, 이것을 사용하는 본 발명에서는 엄밀한 온도조절과 완전한 무수상태를 유지할 필요가 없어서 대량생산이 용이하다.
화합물(Ⅰ)을 제조하기 위해서는 구조식(Ⅱ)의 화합물에 화합물(Ⅳ)을 1배몰 내지 2배몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디에틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N, N-디에틸아세트아미드 또는 위의 각 용매에 수분이 함유된 용매 및 아세톤, 메틸에틸, 케론, 디클로로메탄, 클로로 포름, 아세토니트릴, 프로피오닐니트릴, 디메틸술폭사이드, 디에틸술폭사이드 등인데 바람직하기로는 N, N-디메틸포름아미드와 N, N-디메틸아세트 아미드와 증류수의 혼합용매이다.
이 반응에 사용되는 산촉매는 필수적인 것은 아니지만 수율을 높이고 반응시간을 줄이기 위해서 바람직하다. 염산, 황산, P-톨루엔술폰산 등의 무기산과 유기산이 사용되며, 사용되는 양은 0.05몰 내지 0.10몰정도이다. 반응온도는 10℃내지 100℃이나 30℃내지 80℃가 바람직한 온도이고, 이 온도에서 0.5시간 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 티오에스테르를 제조하여 반응기내 반응으로 제조하는 것이 특징이다.
본 발명은 앞에서 말한 바와 같은 내용의 세팔로스포린산 유도체의 제조방법에 적용할 수 있으며, 매우 간단하게 최종 생성물을 제조할 수 있는 신규의 제조 방법으로서 다음의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되는 바 이것은 본 발명의 범위를 제한할 의도로 된 것은 아니다.
[실시예 1]
가) 35ml의 폴리포스페이트 에스테르에 7.2g의 0-포밀만델산과 6.72g의 (1-메틸-테트라졸-5-일)티올을 가하여 실온에서 12시간 동안 반응시키고 포화된 중탄산 나트륨 수용액 300ml을 가하여 30분 동안 교반후에 클로로포름 150ml로 2회 추출하여 황산마그네슘으로 건조후 감압증류한다. 이 화합물은 메틸렌클로라이드와 n-헥산의 혼합용매로 재결정하면 10.8g의 무색 결정이 얻어진다.
나) 3.3g의 7β-아미노-3-(벤즈이다졸-2-일)-티오메틸-3-4-카복실산과 5.1g의 가)에서 재조된 화합물을 125ml의 N, N-디메틸아세트아미드와 10ml의 증류수의 혼합용매에 가하고 서서히 가열하여 60℃에 이르면 15ml의 0.5N-염산을 가하고 소량의 디에틸 에테르로 불순물을 제거한다. 여기에 1N-염산으로 pH를 1.5내지 2.0으로 조정하고 에틸아세테이트 50ml로 2회 추출한후 황산나트륨으로 건조후 감압증류하면 결정이 얻어지는데, 이 화합물에 40ml의 증류수와 3.4g의 중탄산 나트륨을 가하고 3시간 동안 실온에서 교반하여 용해시킨 다음 180ml의 에탄올을 가하고 0℃내지 5℃로 냉각시켜서 1시간동안 교반하여 여과하고 소량의 아세톤으로 세척후 40℃의 진공 건조기에서 일야건조하여 3.6g의 나트륨 7β-(D-2-포밀옥시-2-페닐아세트 아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로 (1-시아노 메틸티오) 아세트-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오아미드와 7β-아미노-7α-메톡시-3-(벤즈이다졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 사용하여 실시예 1에서와 유사한 수율로 나트륨 7α-메톡시-7β-(시아노메틸티오) 아세트 아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 3]
실시예 1과 같은 방법으로 D-[(-)-α-(4-하이드록시-6-메틸피리딘-3-카보닐)-1-메틸-테트라졸-5일] 티올레이트와 7β-(P-하이드록시페닐) 글라이실아미도-3-(벤조이미다졸-2-일)니오메틸-3-세펨-4-카복실산을 사용하여 실시예 1에서와 유사한 수율로 나트륨 7β-[D-(-)-α-(4-하이드록시-6-메틸피리딘-3-카복사미도-α-(4-하이드록시페닐) 아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 4]
가) 실시예 1과 같은 방법으로(2-클로로아세트아미도-P-하이드록시페닐)아세톡시-(1, 2, 3-트리아졸-5-일)티올레이트와 7β-아미노-3-(벤즈이미다졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 사용하여 7β-[D-α-2-클로로아세테이트아미도-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-3-(1, 2, 3-트리아졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 실시예 1에서와 유사한 수율로 얻는다.
나) 테트라하이드로푸란 540ml에 가)에서 제조된 화합물 3.5g과 1.14g의 티오우레아와 2.0g의 나트륨 아세테이트 삼수화물을 가하여 실온에서 12시간동안 교반하고, 이 용액을 40ml의 증류수에 쏟아넣고 20ml의 에틸아세테이트로 2회 세척하고 수용액에 150ml의 이소프로판올을 가하여 5℃이하로 2시간 동안 교반하여 여과하고 감압건조하면, 2.1g의 나트륨-7β-[D-α-아미노-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(1, 2, 3-트리아졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 5]
실시예 4와 유사한 방법으로 [2-(2-클로로아세틸)-아미노메틸-벤질카복실]-(1-카복시메틸테트라졸-5-일)티올레이트와 7β-아미노-3-(벤즈이미다졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 사용하여 실시예 4에서와 유사한 수율로 나트륨 7β-(2-아미노메틸-페닐아세트아미도)-3-(카복시메틸 테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 6]
실시예 4와 유사한 방법으로 [2-(2-클로로아세트 아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시아미노아세틸-1-(-메틸-1-테트라졸-5-일) 티올레이트와 7β-아미노-3-(벤즈이미다졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 사용하여 나트륨 -7β[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 실시예 4에서와 유사한 수율로 얻는다.
[실시예 7]
실시예 4와 같은 방법으로 (2-클로로 아세트아미도 메틸)페닐아세틸-(1-카복시메틸테트라졸-5-일) 티올레이트와 7β-아미노-3-(벤즈이미다졸-2일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 사용하여 실시예 4에서와 유사한 수율로 7β-(2-아미노메틸-페닐아세트아미도)-3-(카복실메틸테트라졸-5-일)티오메틸 3-세펨-4-카복실 레이트를 얻는다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅵ)의 티올을 폴리포스페이트중에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르를 제조하고, 다음에 구조식(Ⅳ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기 구조식에서,
    R1은 1-포밀옥시-1-페닐메틸기, 2-아미노티아졸-4-일-메톡시 아미노메틸기, 4-하이드록시-6-메틸피리딘-카복스아미도-(4-하이드록시페닐)메틸기, 혹은 시아노 메틸티오 메틸기 등이며,
    R2은 수소 혹은 메톡시기이며,
    R3는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1, 2, 3-트리아졸-5일기, 1-카복시메틸-테트라졸-5일기, 1, 3, 4-티아디아졸-5-일기 혹은 벤즈이다졸-2-일기이며,
    R4는 수소, 보호기, 나트륨 또는 칼륨이며, 그리고 Z는 황 혹은 산소이다.
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