KR860000266B1 - 소염작용을 갖는 연성 스테로이드의 제조방법 - Google Patents

소염작용을 갖는 연성 스테로이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

소염작용을 갖는 연성 스테로이드의 제조방법
본 발명은 소염작용을 갖는 신규의 연성스테로이드의 제조방법에 관한 것이다.
화합물의 생물학적 작용의 이론적인 기초에 대하여 잘 예측함으로써 새로운 약품을 만드는 것이 약품설계자의 주요 목적이다.
이것은 기 또는 생물학적 작용부분의 접근에 의하든지 또는 분자의 물리화학적 모든 성질의 변경에 의하여 공지의 생물학적 활성분자를 구조적 변경을 위한 기초로 성취될 수 있다. 그러므로, 기본적인 생물학적 분자와 구조적으로 유사하나 개량된 치료효과를 약학적 특성을 갖는 신규 화합물을 계획하고, 합성하고 시험하는 것이 주목적이다. 공격당하기 쉬운 부분이 그의 역할을 수행한 후에 생물학적 불활성화 또는 대사방출역할을 갖는 분자로서 확인된다 할지라도, 약품 계획과정에 있어서, 약품의 대사적 분해의 이론적인 계획에는 거의 또는 전혀 관심이 집중되지 않고 있다. 이것은 많은 생물학적 활성분자의 독성이 그들의 활성을 증가시키는 계획시 도입되는 그들의 증가된 방출반감기, 안정성, 또는 기타 요인들에 기인한다는 사실을 무시한 경우이다. 약품 및 특히 그들의 대사과정은 활성대사물질의 형성에 의하여 ,각종 독성과정의 원인이 된다. 조직의 고분자에 공유결합된 반응성 중간물질에 대한 대사활성화 현상은 세포손상의 초기단계이다. 또한, 가장 독성있는 대사물질들은 배설되고 확인될 수 있도록 충분히 남아있지 않으므로, 안정한 대사물질에 대한 연구들은 분명히 잘못된 정보를 제공할 수도 있다.
약품과 관련된 독성의 방지 및/또는 감소시키기 위하여 약품계획과정의 초기단계에서 약품의 대사분해가 고찰되어야 한다. 이것은 특히 신체를 공격할 수 있고, 화학적으로 매우 안정한 구조를 변경시킬 수 있고, 약품이 변하지 않은 패로 95% 배설된다 할지라도 계산되지 않은 적은 부분이 독성을 야기할 수 있다는 사실을 고려할때, 사실과 틀림이 없다.
"연성약품"은 공지의 활성약품(연성유사물)과 구조적으로 유사하거나 또는 전혀 새로운 형의 구조일 수 있는 생물학적으로 활성인 화학적 화합물(약품)로 정의될 수 있으나, 그들은 그들의 치료역할이 끝난후, 생체내에서 파괴되어 모두 비독성분자로 되게 함을 특징으로 한다. 연성약품의 대사분해는 예상되는 방법에서 조절가능한 속도로 일어난다.
본 발명자는 연성약품의 다섯가지 주된 부류를 발견하였다. 가장 유용한 부류중의 하나는 특히, 가치있는 "연성약품"을 계획하는데 유리하게 이용될 수 있는 "불활성 대사물질" 접근법이라 칭하는 것이다.
이 접근법은 약품 또는 약품부류의 공지의 불활성 대사물질로 시작하여 대사물질을 활성 약품(즉, 활성화)으로 구조적으로(등입체배열 및/또는 등전자) 유사하게 변경시키고 그리고 소기의 치료역할을 성취한 후 독성의 중간물질(즉, 예측되는 대사작용)을 형성하지 않고, 활성화된 종류의 대사를 출발 불활성 대사 물질로 유도하도록 계획한다. "불할성 대사물질" 접근법은 또한 활성화 단계에서 분자조작에 의해 대사의 속도 및 약역학적 성질을 조절하는 것이 가능하다. 또한, 유용한 불활성 대사물이 전혀 공지되어 있지 않다면, 결정적이 아닌 구조부분에 이송기를 도입함으로써 계획할 수 있다.
본 발명자는 그의 불활성 대사물질 접근법을 천연 및 합성글루코코르티코스테로이드에 적용하고, 글루코코르티코스테로이드의 공지된 천연 대사물질에서 비롯되는 본 발명의 연성 스테로이드성 소염제를 계획해 왔다. 예컨데 히드로코르티손의 경우에 있어, 그의 주요한 대사물질중의 하나인 코르티엔산, 즉 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산이 출발점으로 사용되고, 적절한 비독성의 17α- 및 17β- 치환체의 도입으로 활성화되는데, 활성화된 유도체는 그의 치료역할이 끝난후 출발불활성 대사물질 및 기타 비독성 분자로 생체내에서 분해된다.
전술한 바와 일치하여, 본 발명은 하기의 구조식을 가지며, 소염작용을 갖는 신규의 연성 스테로이드의 제조방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 ;
R은 C1∼C10알킬; C2∼C10(모노히드록시 또는 폴리히드록시)알킬; C1∼C10(모노할로 또는 폴리할로)알킬; 또는 -CH2COOR6[여기서, R6는 비치환 또는 치환 C1∼C10알킬, C3∼C8시클로알킬, C3∼C8시클로알케닐 또는 C2∼C10알케닐인데, 치환체는 할로, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐, 저급알킬술포닐,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
로 이루어진 기중에서 선택되고, 또는 R는 치환 또는 비치환페닐 또는 벤질인데, 치환체는 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 카르바모일, 저급알콕시카르보닐, 저급알카노일옥시, 저급할로알킬, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 모노(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)카르바모일, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐 및 저급알킬술포닐로 이루어진 기중에서 선택됨]이거나 또는 R1은 -CH2CONR7R8(여기서, R7및 R8은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 저급알킬, C3∼C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R7및 R8이 서로 결합하여 -NR7R8이 포화모노사이클릭 2차아민의 잔기를 나타냄)이거나; 또는 R1은 비치환 또는 치환페닐 또는 벤질을 나타내는데, 치환체는 페닐 벤질치환체(R6에서 전기 정의한 바와 동일함) 중에서 선택되거나; 또는
R1은
Figure kpo00004
[여기서, Y는-S-, -SO-, -SO- 또는 -O-이고, R9는 수소, 저급알킬 또는 페닐이고, 또는 R9와 Y에 인접한 저급알킬기는 결합하여 R1은
Figure kpo00005
형태 고리화합물인데, 여기서 Y는 전기 정의한 바와 동일하며, 알킬렌기는 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 이들중에서 적어도 3∼6개는 고리원자임]을 나타내거나; 또는
R1은
Figure kpo00006
이며(여기서, R6은 상기 정의한 바이며, R10은 수소, 저급알킬, 페닐 또는 할로알킬임);
R2는 비치환 또는 치환 C1∼C10알킬, C3∼C8시클로알킬, C3∼C8시클로알케닐 또는 C2∼C10알케닐이거나[치환체는 할로, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐, 저급알킬술포닐,
Figure kpo00007
및
Figure kpo00008
기들 중에서 선택됨]; 또는
R2는 비치환 또는 치환페닐 또는 벤질이며[치환체는 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 카르바모일, 저급알콕시카르보닐, 저급알카노일옥시, 저급할로알킬, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 모노(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)카르바모일, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐 및 저급알킬술포닐 중에서 선택됨];
R3''는 수소, α-메틸, β-메틸, =CH, 또는 α- 또는
Figure kpo00009
이며(여기서, R2는 상기 정의한 R2와 동일함);
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
R5는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
Z는 카르보닐 또는 β-히드록시메틸렌이며; 및 고리 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화임을 나타낸다.
식(I)의 바람직한 화합물의 기는 다음과 같은데;
R1은 C1∼C6알킬; C1∼C6(모노할로 또는 폴리할로)알킬; -CH2COOR6[여기서, R6는 C1∼C6알킬; -CH2-Y(C1∼C6알킬)인데, 여기서 Y는 -S-, -SO-, -SO 또는 -O-임]; 또는
Figure kpo00010
이며(여기서, R6'는 C1∼C6알킬 또는 페닐임);
R2는 C1∼C6알킬, C3∼C8시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 C1∼C6(며노할로 또는 폴리할로)알킬이며;
R3''는 수소, α-메틸, β-메틸 또는
Figure kpo00011
이며(여기서, R2는 전기 정의한 R2와 동일함);
R4는 수소 또는 플루오로이며;
R5는 수소 또는 플루오로이며;
Z는 β-히드록시메틸렌이며; 그리고 고리 A의 점선은 상기 정의한 바와 동일하다.
본 발명은 또한 식(I)의 선택된 화합물의 소염성의 4차암모늄염을 제공하는데, 하기에서 더 상세히 논의될 것이다. 또한, 식(I)의 화합물로의 새로운 중간물질, 예를 들면, R1이 수소인 상응하는 화합물도 제공된다. 식(I)의 연성스테로이드 및 그의 4차암모늄염은 매우 효력있는 국소 소염제이나; 그의 생체내 파괴가 용이하며 결국 불활성 스테로이드성 대사물질로 되기 때문에, 본 화합물은 공지의 글루코코르티손으로부터 유도된 그의 불활성 대사물질보다 전신에 미치는 효과가 더 적다.
확실히, 본 발명의 많은 화합물들은 전신에 미치는 효과가 전혀 없다. 그러한 미소하거나 또는 전혀 없는 전신효과로 하여 즉, 공지의 글루코코르티코스테로이드 사용시 수반되는 심한 전신 부작용 없이, 국소적인[예, 국소적인] 연증 치료에 본 발명의 화합물이 사용될 수 있음을 의미한다.
본 명세서를 통하여, 여기서 사용된 일반적인 용어를 포함하는 각종의 기들에 관하여는 다음의 정의 및 설명이 적용될 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알킬렌군들은 상술한 갯수의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 마찬가지고, 알콕시, 알칼티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 하로알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬카르바모일 및 디 알킬카르바모일 군들의 알킬부분은 각각 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그 군중의 어떤 것과 관련되거나 또는 "알킬"과 관련되어 사용된 용어 "저급"은 그속의 각각의 알킬부분이 1 내지 8개의 탄소원자를 포함할 수 있음을 나타내는 것을 의미한다.
R1또는 R2를 위한 특정치로든지, 또는 R1, R2또는 R3''기의 부분으로서든지, 식(I)에 의해 포함된 알킬라디칼의 특수한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 및 그의 측쇄 이성체 뿐 아니라, "알킬"이 8개 이상의 탄소원자를 포함하는 경우에 직쇄 및 측쇄 고급 동족체 등이 속한다. 알케닐라디칼의 예는 비닐, 프로페닐 및 부테닐 등을 들 수 있다. 시클로알킬 및 시클로알케닐 라디칼은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이다. 대표적인 알킬렌분자들은 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등이다.
알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬카르바모일 및 디알킬카르바모일군들은 각각 하기의 형태이다.
Figure kpo00012
상기 식에서, 알킬은 상기 정의되고 예시된 바와 동일하다.
상기와 동일한, 식(I)의 바람직한 화합물의 기에 의해 포함된 구조 변소들에 관해서, 용어 "C1∼C6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 그 유사기들과 같은 탄소원자수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄알킬로 일컬어진다. 더구나, 용어 "C1∼C6(모노할로 또는 폴리할로)알킬"은 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 일컬으며, 여기서 사용된 용어 "할로겐"에는 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자 또는 플루오로원자 등이 속한다. 예측되는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬기의 특수한 예로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1-클로로프로필, 3-클로로프로필, 1-클로로부틸, 1-클로로펜틸, 1-클로로헥실, 4-클로로부틸 등이 속한다. 또한, 용어 "C3∼C8시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 탄소수원자수 3 내지 8의 시클로알킬 라디칼을 일컫는다.
식(I)의 R1이 -CH2CONR7R8(여기서, -NR7R8은 포화모노사이클릭 이차아민의 잔기를 나타냄)일때, 그러한 모노사이클은 표시된 질소원자 이외에 다른 헤테로원자(-O-, -S- 또는 -N-)를 임의로 포함하고, 페닐, 벤질 및 메틸과 같은 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는 5 내지 7개의 고리원자를 갖는 것이 바람직하다.
-NR7R8에 의해 포함되는 포화모노사이클릭 이차아민의 잔기의 예로는 모르폴리노, 1-피로리디닐, 4-벤질-1-피페라지닐, 퍼히드로-1,2,4-옥사티아진-4-일, 1-또는 4-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 4-페닐피페리디노, 2-메틸-1-피라졸리디닐, 1-또는 2-피라졸리디닐, 3-메틸-1-이미다졸리디닐, 1-또는 3-이미다졸리디닐, 4-벤질피페리디노 및 4-페닐-1-피페라지닐 등이 있다. 예를 들면, R1이 α-할로알킬인 식(I)의 선택된 화합물들은 연성소염제로서 유용한 이에 상응하는 연성 4차암모늄을 쉽게 형성한다. 그러므로, 예를 들어 식(I)의 선택된 할로알킬 유도체는 상응하는 4차암모늄염을 생성하기 위하여3차아민
Figure kpo00013
또는 불포화아민
Figure kpo00014
과 쉽게 반응 할 수 있다. 반응물들은 일반적으로 동몰량의 비율로 사용되고, 반응은 불활성용매(예 : 에테르, 아세토니트릴, CH2Cl2등) 존재하, 실온 내지 용매의 환류온도에서, 대략 2 내지 24시간동안 행한다. 다른 방법으로, 반응은 두 반응물을 함께 혼합하고 이것을 실온 또는 20° 내지 70℃ 사이의 온도에서 2 내지 24시간 동안 유지함으로써 용매없이 행할 수 있다. 각 경우에 있어 형성된 결정질염은 에테르-에탄올의 혼합액등으로 결정화함으로써 정제할 수 있다.
상기에서 사용된 표현 "불포화아민"은 고리에 3 내지 10개의 구성원을 갖는 N-헤테로고리형 불포화계통 및 그의 치화유도체를 나타내며, 불포화는 비연속 이증결합의 최대수와 일치하며, 치환체로서 수소원자를 전혀 포함하지 않는 질소원자를 제공한다. 다음의 예들에 의하며, 정의된 용어의 범위가 충분히 설명될 것이다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
불포화 아민의 치화유도체로는 알킬, -COO(알킬) 또는 -OCO(알킬) 치환체를 하나 또는 그 이상 포함하는 상기에 표시된 것과 같은 기가 속한다.
표현 "삼차아민"에 관해서, 이 말은 질소원자는 그 질소원자에 부착된 수소원자를 갖지 않고, 상기 정의한 "불포화아민"에 포함되는 N-헤테로고리형 불포화 계통에 속하지 않는 아민을 나타낸다. 대표적으로 용어 "삼차아민"에는 알킬기가 서로 동일 또는 상이하며, 바람직하기로는, 각각 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 트리알킬아민류; 알콕시 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 트리알콕시아민류; 퀴누클리딘 또는 치환퀴누클리딘(예 : 3-아세톡시퀴누클리딘) 같은 삼차포화 고리형 아민류; 및 메틸 같은 부가 치환체를 임의로 포함하는, 이차포화 고리형 아민류의 N-치환 유도체[예 : 모르폴린의 N-치환 유도체, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 여기서, N-치환체는 (C1∼C8)알킬 같은 기일 수 있음] 등이 속한다.
바람직한 4차암모늄임에는 1,2-디메틸피롤리딘, 3-아세톡시퀴투롤리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸이미다졸에서 유도된 것들이 속한다. 상술한 아민류와 Z가 β-히드록시메틸렌이고, R1이 클로로메틸이고, 특히 R2가 저급알킬인 식(I)의 화합물과의 반응에서 유도된 4차암모늄염이 특히 바람직하다.
상기의 식(I)의 포함된 모든 화합물이 본 발명의 목재을 본래 만족시키는 반면, 일정한 기를 갖는 화합물이 더욱 바람직하다. 식(I)의 바람직한 화합물의 "가장 바람직한 기"는 상술한 식(I)에 대한 기의 설명에 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물에 대한 다른 바람직한 기들은 Z, R1및 R2가 전기 정의한 바와 같고, 나머지 가변구조가 히드로코르티손(예 : R3'', R4및 R5는 각각 수소원자이고 1,2-결합은 포화임) 또는 프레드니솔론(예 : R3'', R4및 R5는 각각 수소원자이고 1,2-결합은 불포화임)의 그것과 동일하고, 특히 R1및 R2가 상술한 바람직한 화합물의 "가장 바람직한" 기에 정의된 바와 동일할 때이다.
화합물의 또 다른 바람직한 기는 전술한 단락에 표시된 화합물의 6α- 및/또는 9α-플루오로 및 16α- 또는 16β-메틸동종체(congener)로 구성되어 있다. 이 기내에서, Z, R1및 R2가 상기 정의되고, 남아있는 가변 구조들이 플루드로코르티손, 베타메타손 및 덱사메타손의 그것과 동일한 화합물들이 특히 바람직한데, R1및 R2가 상술한 바람직한 화합물의 "가장 바람직한" 기에 관하여 정의한 것과 동일할때 특히 바람직하다. 이 기내에 특히 흥미있는 기타 화합물들은 Z, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같고 남아 있는 가변구조가 트리암시놀론, 플루메타손, 플루프레드니솔론 또는 파라메타손과 동일한 것들인데, 특히 R1및 R2가 상술한 바람직한 화합물의 "가장 바람직한" 기에 관하여 정의한 것과 같을때이다. 한층 더 흥미있는 기타 화합물들은 Z, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R3''가
Figure kpo00017
이고 남아있는 가변구조가 트리암시놀론의 그것과 동일한 화합물인데, 특히, R1및 R2가 상술한 바람직한 화합물의 "가장 바람직한"기에 관하여 정의한 바와 동일한 경우이다.
식(I)의 화합물은 일반적으로 공지의 방법으로 제조될 수 있는데, 그 방법은 소망하는 최종 생성물의 여러가지 치환체의 종류에 따라 선택할 수 있다.
Z가 β-히드록시메틸렌인 식(I)의 화합물을 제조하는 한가지 통상적으로 유용한 방법은 하기 구조식을 갖는 스테로이드성 출발물질을 이용하는 것이다.
Figure kpo00018
상기 식에서,
R4, R5및 고리 A의 점선은 전기 정의 한 바와 동일하며,
R3''는 수소, α-메틸, β-메틸, 또는 =CH2(하기 식의 상응하는 21-히드록시프레그네놀론을 실온 또는 적절한 유기용매중에서 실온 또는 가온하여 NaIO4로 처리하여 편리하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
상기 식에서, R4, R5, R3''및 고리 A의 점선은 전기 정의한 바와 동일하다)이다.
본 발명의 방법에 따라서, 식(II)의 출발물질과 R2OCOCl 또는 R2OCOBr(R2OHCOCl2또는 COBr2와의 반응에 의해 생성됨, 여기서 R2는 전기 정의한 바와 같음)을 무수 조건하, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 테트라히드로푸란 같은 불활성 유기용매 중에서 바람직하기는 적절한 산수용체(예 : 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼슘 또는 적절한 염기) 존재하에서 반응시킨다. 시간 및 온도는 결정적인 요인은 아니나 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 약 1 내지 6시간동안 수행시키는 것이 편리하다. 생성되는 신규의 17β-카르복실산, 17α-탄산염은 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00020
상기 식에서,
R2, R4, R5및 환 A의 점선은 전기 정의한 바와 같으며,
R3''는 H, α-CH3, β-CH3, α-OCOOR2, β-OCOOR2또는 =CH2이다.
때때로, R2가 술피닐 또는 술포닐군을 포함하는 식(I)의 화합물이 소망되는 경우, 그러한 군은 R2OCOCl/R2OCOBr 반응을 경유하여 도입되지 않으나, 하기에서 상세히 설명되는 바와 같이, 합성과정의 최종단계에서 상응하는 티오함유 R2유도체로부터 제조된다.
상술한 바와 같이 17α-치환체의 도입후, 생성된 신규의ㅡ 식(III)의 중간물질은 하기 식을 갖는 상응하는 금속염으로 전환된다.
Figure kpo00021
상기 식에서,
R2, R3'', R4, R5및 고리 A의 점선은 전기 정의한 바와 동일하며,
M은 알칼리금속(예 : 나트륨 또는 칼륨), 알칼리토금속/2, 또는 탈륨과 같은 적절한 금속 또는 NH4 +이다.
식(Ⅳ)의 신규염은 대표적으로 식(III)의 스테로이드와 수산화물(MOH) 또는 알콕시드(MOR)를 에틸테르 또는 테트라히드로푸란 같은 적절한 유기용매 중에서 0℃ 니재 실온의 0.5 내지 4시간 동안 반응시킴으로써 생성된다. 다음으로, 식(Ⅳ)의 염과 R1이 전기 정의한 바와 동일하고 W가 할로겐인 구조식 R1-W를 가진 화합물을 반응시켜 소망하는 식(I)의 최종 생성물을 얻는다. 일련의 반응에서 이 단계는 약 1 내지 24시간동안 실온의 온도에서 또는 용매(예 : 아세토니트릴, THF 등)의 비등점에서 편리하게 행할 수 있다. 할로-치환 R1군을 스테로이드에 도입시키기를 원할 경우, 예를 들어, R1이 클로로메틸인식(I)의 화합물이 소망되는 경우, 반응은 저온(0∼10℃)에서 용매로 헥사메틸포스포르아미드를 사용하고, W가 요오드(예 : 요오드클로로메탄)인 R1-W 반응물을 사용하여 잘 진행할 수 있다. 할로겐 비포함 R1군이 소망되는 경우(예 : R1이 알킬 또는 R6가 알킬인 -CH2COOR6등), R1-W반응물 또는 용매에는 아무런 제한도 필요하지 않으므로 W는 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 브로모일 수 있고, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테르라히드로푸란 또는 클로로포름 같은 통상적인 유기용매가 원한다면 헥사메틸포스포라미드 대신 사용될 수 있다.
R1이 술피닐 또는 술포닐 포함군인 식(I)의 화합물이 소망되는 경우, 그러한 군은 일반적으로 R1-W반응을 경유하여 도입되지 않으나, 하기 기술된 바와 같이 상응하는 티오스테로이드로부터 제조된다.
R1(또는 R2)가 술피닐-또는 술포닐-포함군인 식(I)의 화합물은 상응하는 티오스테로이드를 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 그러므로, 예를 들어, R1이
Figure kpo00022
(저급알킬) "[여기서, R는 상술한 바와같이, H 저급알킬이거나, S에 인접한 저급알킬기와 결합하여 고리를 형성한다]인 식(I)의 화합물은 R1이
Figure kpo00023
(저급알킬)인 식(I)의 상응하는 화합물을 생성하기 위하여 클로로포름 같은 적절한 용매중, 0°∼25℃에서, 1 내지 24시간동안 m-클로로퍼옥시벤조산 1당량과 반응하거나, R1이
Figure kpo00024
(저급알킬)인 식(I)의 상응하는 화합물을 생성하기 위하여 m-클로로퍼옥시 벤조산 2당량과 반응할 수 있다.
또한, 이런 형의 반응은 상응하는 저급알킬티오-치환식(I) 스테로이드로부터 R이 -CH2COOR6(여기서, R6는 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 치환체는 저급알킬술피닐 또는 저급알킬술포닐임)인 식(I)의 화합물을 제조하기 위하여; 상응하는 저급 알킬티오-치환식(I)스테로이드로부터 R1이 저급알킬술피닐- 또는 알킬술포닐-치환 페닐 또는 벤젤인 식(I)의 화합물을 제조하기 위하여; 그리고 상응하는 저급알킬티오-치환식(I) 스테로이드로부터 R2가 저급알킬술피닐 또는 저급알킬술포닐로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알케닐, 페닐 또는 벤질인 식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 이용될 수 있다.
Z가 β-히드록시메틸렌인 식(I)의 화합물을 제조하는 또 다른 제법은 상술한 합성공정에서 사용될 것과 동일한, 식(II)의 17α-히드록시-17β-카르복실산 출발물질을 이용하나. 17αOCOOR2치환체의 도입후 보다는 전에 17β-COOR1군이 생성되어야 한다. 원래, 상술한 바와 같은 동일한 비스테로이드성 반응물질, 반응조건 등은 각기의 도입에 이용된다.
그러므로, 우선식(II)의 출발물질과 MOH 또는 MOR을 반응시켜 하기식(Ⅴ)의 상응하는 중간물질을 생성시킨 후, 이를 R1,W(R1및 W는 이미 정의하였다)와 반응시켜 하기식(Ⅵ)의 상응하는 17β-카르복실레이트를 형성한 다음, 계속해서 R2OCOCl 또는 R2OCOBr(R2는 이미 정의하였다.)과 반응시켜 식(I)의 상응하는 17α-탄산염을 얻는다.
Figure kpo00025
상기식에서,
R3'',R5,R5및 M 그리고 고리 A의 점선은 전기 정의한 바와 같다.
Figure kpo00026
상기식에서,
R1,R3'',R4,R5및 환 A의 점선은 전기 정의한 바와 같다. (II)를 (Ⅴ)로 전환시키는 과정의 여러가지 매개변수들은 (III)을 (Ⅳ)로 전환시키는데 있어서, 상술한 바와 동일하다. 마찬가지로, (Ⅵ)가 (I)로 전환되는 과정의 매개변수들은 (II)가 (III)로 전환시킬 때에 상술한 바와 근본적으로 동일하다. 그러므로, 출발물질이 16-히드록시기를 포함할 경우, 원한다면 식(I)ㅡ의 16,17-디카르보네이트를 선택적으로 가수분해하여 16-히드록시-17-탄산염을 생성할 수 있다. 또한 R1또는 R2가 술피닐- 또는 술포닐-포함기인 식(I)의 화합물들은 상술한 바와 같이 식(I)의 상응하는 티오포함 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다. 또는, R1이 술피닐- 또는 술포닐-포함기[예, R1이
Figure kpo00027
(저급알킬) 또는
Figure kpo00028
(저급알킬)일 경우]인 식(I)의 화합물들은 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 R1이 티오-포함기인식(Ⅵ)의 화합물을 산화시키고, 생성된 술피닐 또는 술포닐 화합물에 17α-OCOOR2치화체를 도입함으로써 제조할 수 있다.
또 다른 방면으로 본 발명은 하기식(Ⅶ)의 신규한 화합물을 제공한다.
Figure kpo00029
상기식에서,
R1,R2,R3'',R5,R5및 고리 A의 점선은 상기 식(I)에 관하여 정의된 바와 동일하다. 식(Ⅶ)의 11-케토화합물은 식(I)의 상응하는 11β-히드록시화합물을 제조하기 위하여 상술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, 11-케토기를 갖는 식(II)에 상응하는 출발물질과 R2OCOCl 또는 R2OCOBr과 반응시켜 11-케토기를 갖는 식(I)에 상응하는 신규의 중간물질을 얻은 다음; 이 중간물질을 11β-히드록시기 대신 11-케토기를 갖는 일반식(Ⅳ)에 상응하는 금속염으로 전환시키고; 이 금속염을 R1W와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다.
또한, 식(Ⅶ)의 화합물은 식(I)의 상응하는 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 식(I)의 화합물을 식(Ⅶ)의 상응하는 화합물로 산화시키는 반응은 일반적으로 적절한 용매중에서 산화제를 사용하여 행할 수 있다. 용매는 종래의 용매이어도 무방한데, 예를들면 물, 유기산(예, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산), 알코올(예, 메탄올, 에탄올), 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄)등이다. 산화제 또한 히드록시기를 카르보닐기로 산화시키는데 효과적인 종래의 어떤 시약이어도 무방한데, 예를들면, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리딘중의 삼산화크롬, 과산화수소, 중크롬산, 중크롬산염(예 , 중크롬산나트륨, 중크롬산칼륨), 과망간산, 과망간산염(예, 과망간산나트륨, 과망간산칼륨)등이다.
산화제는 통상 식( I)화합물의 몰당 1몰 이상의 양으로, 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용된다. 반응은 통상 0° 내지 40℃, 바람직하게는 실온에서 약 6시간 내지 30시간동안 행하는 것이 바람직하다.
식(Ⅶ)의 신규 화합물은 연성스테로이드성 소염제로서 유용하며, 또한 상응하는 11β-히드록시화합물의 생물체내에서 또는 시험관 속에서의 선구 물질로서 유용하다. 그러므로, 식(Ⅶ)의 화합물은 스테로이드성 출발물질의 나머지를 변경함이 없이 시험관내에서 공지의 환원제를 사용하여, 11-옥소기를 11β-히드록시기로 환원시켜, 식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다. 화학적 환원외에, 미생물학적 환원도 소망하는 전환을 행하는데 있어서 유리하다. 또한, 식(Ⅶ)으 화합물은 궤양성 대장염과 같은 상태를 치료하기 위한 적절한 약제제형(예, 정체관장제)으로 제제될 수 있다. 그러한 약제제의 형식으로 식(Ⅶ)의 화합물은 체내(예, 결장내)에서 박테리아에 의해 소망하는 소염반응을 이끌어내는 고활성의 11β-히드록시 스테로이드로 미생물학적으로 환원된다.
식(Ⅶ)의 바람직한 화합물은 Z가 β-히드록시 메틸렌인 식(I)의 바람직한 화합물의 선구물질 즉, 식(Ⅶ)의 상응하는 11-케토화합물이다. 식(Ⅶ)의 화합물의 특히 바람직한 기는 X,R1및 R2가 식(I)에 관하여 전기 정의한 바와 동일하며, 남아있는 구조 변화가 코르티손(즉, R3'',R4및 R5는 각각 수소원자이며, 1,2-결합은 포화임), 프레드니손(즉, R3'',R4및 R5는 각각 수소이고, 1,2-결합은 불포화임) 또는 그의 6α-및/또는 9αㅡ플루오로 및 16α-또는 16β-메틸동종체의 그것과 동일한데, 특히 R1및 R2가 전술한 바람직한 화합물의 "가장 바람직한"기에 관하여 정의한 바와 동일한 경우이다. 특히, 이들중에서 가장 바람직한 유도체들은 X가 산소이고, R1가 C1∼C6알킬이고, R이 C1∼C6알킬, C1∼C6(모노할로)알킬[특히 클로로메틸] 또는 -CH2-Y(C1∼C6알킬)[특히 -CH2-Y-CH2]인 유도체이다. 하기에서 상세히 논의 되겠지만, 본 발명의 대표적인 종류에 대한 여러가지 활설 성연구의 결과로 식(I)의 연성스테로이드가 강력한 소염작용 및 최소의 전신 효과/독성을 나타낸다는 것을 알수 있다. 국소 및 전신 효과를 원하는대로 나타낼 수 있는 점에서, 본 발명의 화합물은 코르티손, 히드로코르티손, 17α-부티레이트, 베다메타손 17-발레레이트, 트리암시놀론, 베타메타손 디프로피오네이트 등과 같은 공지의 천연 및 합성 글루코코르 티코스테로이드에 의해 대표적으로 나타나는 심한 전신 부작용 없이 국소적인 치료 또는 다른 국소적인 염증의 치료에 사용될 수 있다.
흉선퇴축시험
시험동물은 각각의 체중이 약 40∼45g되는 수컷스프래그/돌리(Sprague/Dawley)종이다. 쥐들의 각각의 귀의 한면에 시험화합물을 하기 표시한 양을 포함하는 용액(에탄올/이소프로필 미리스테이트 또는 아세톤/이소프로필 미리스테이트, 90/10)을 총 25μt의 양만큼 처리한다. 대조로서는 시험화합물을 빼고 동일하게 처리한다. 24시간 경과후, 모든 쥐가 희생되면 중량을 재고, 그들의 흉선을 제거한 다음의 중량은 잰다. 그 결과가 표 1로 작성되어 있는데, 흉선의 중량은 쥐의 100g당 mg으로서 표시된다.
[표 1]
쥐내 흉선 중량에 대한 ,국소적으로 투여된 연성 스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00030
Figure kpo00031
흉선에 있어서, 중량의 변화는 전신효과 및 여기서 일어나는 독성에 대한 수치이다. 위의 자료에서 알 수 있듯이, 천연 글루코코르티코이드인 히드로코르티손 조차도 대조와 비교하여 흉선 중량의 심한 감소를 야기 한다. 같은 량의 본 발명의 대표적인 종류에 의해 야기되는 질병들은 훨씬 덜 심각한데, 이 화합물들은 히드로코르티손보다 전신 효과가 훨씬 덜하다.
블랜칭 연구(Blanching Studies)
멕켄지형 인간의(Mckenzie-type human) 블랜칭연구는 본 발명의 대표적인 화합물인 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온-17β카르복실레이트의 블랜칭 효과를 연구하기 위하여 행해졌다. 인간에게 블랜칭을 야기하는 화합물의 작용은 그의 소염작용과 밀접하게 관렴됨이 발견 되었다.
시험 화합물은 0.03, 0.01, 0.003, 0.01 및 0.003M 농도로 에탄올/이소프로필 미리스테이트(90/100 또는 70/30)중에 용해된다. 각 용액의 50μl 분취량은 알레르기 시험에 통상 사용되는 붕대형의 가아제 부분을 분리하기 위하여 사용되며, 붕대는 전완(forearm)에 사용된다. 6시간동안 교합한 후, 붕대를 제거한다. 붕대 제거 후 1 내지 5시간 경과한 다음 가장 저농도의 시험 화합물에서도 블랜칭이 관찰된다.
상술한 방법에 따라 히드로코르티손을 시험 화합물과 직접 비교할 경우, 히드로코르티손농도 0.03M 이하에서는 블랜칭이 관찰되지 않는다. 또한, 0.03M의 히드로코르티손은 0.001M의 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트사용시 나타나는 것과 대략 같은 정도의 블랜칭을 야기한다.
이부종 시험(Ear Edema Test)
시험 동물은 각각의 체중이 대략 150g 정도인 스프레그/돌리쥐이다. 처리군에 있어, 5% 크로톤유를 함유하는 아세톤에 선택량의 시험화합물을 용해하고, 그 용액 50μl를 쥐 우측귀의 내부표면에 바른다. 대조군도 부형제 즉, 아세톤중의 5% 크로톤유로 동일하게 처리한다. 크로톤유 처리후 6시간이 경과한 후에, 각 귀의 일정 부위를 마취하 절계에 의해 제거한다. 그런 다음 스테로이드 처리 후 48시간이 경과한 후에 동물이 희생되면, 흉선 및 부신을 제거하고 중량을 잰다. 크로톤유에 의해 유발되는 귀 팽윤(ear swelling)에 대한 국소적으로 사용된 스테로이드의 억제 효과를 보여주는 시험결과가 하기 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
크로톤유에 의해 유발되는 귀팽윤에 대한, 국소적으로 사용된 연성스테로이드 및 참고스테로이드의 효과
Figure kpo00032
Figure kpo00033
a : 스테로이드 용액 50μl 사용을 기준으로 한 계산치
b : 5% 크로톤 유/아세톤 40μl 및 5% 크로톤 유/아세톤중의 약품을 우측귀에 바른다. 귀 중량은 국소 사용 후 6시간이 경과한 후 측정한다.
*: p＜0.05;**: p＜0.01 : 대조와의 심한 차이
상기의 표 2에서 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 대표적인 종류 즉, 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스드-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트는 실제적인 소염작용을 나타내는 화합물 즉 크로톤 유에 의해 야기되는 귀의 팽윤(따라서 중량증가)을 실질적으로 억제한다. 한편, 베타메타손 17-발레레이트에 의해 야기되는 효과와는 대조적으로 본 발명의 대표적인 화합물은 대조와 비교했을 때 흉선의 중량이 심하게 감소하지 않는데, 즉 전신 효과의 정도가 심하지 않음을 나타낸다.
육아종(Granuloma) 형성시험
시험 화합물을 아세톤에 용해시키고, 변화시킨 능도의 분취량을 솜 소구(cotton pallet)내로 주입시킨다. 소구를 건조시킨 다음 그중의 하나를 가가 시험용 쥐의 피부 아래로 이식시킨다. 6일이 경과한 후, 동물이 희생되면, 이식한 소구내 및 소구 주위에 형성된 육아조직(육아종)을 제거하여, 건조시키고 중량을 잰다. 또한, 휴선 및 부신도 제거하여 중량을 잰다. 이 시험에서 육아종 형성을 억제하는 화합물의 효능은 국소 소염작용의 직접적인 표시인데 그러므로 육아조직의 중량이 작으면 작을수록 소염작용은 더욱더 양호해진다. 한편, 흉선 중량의 심한 감소는 심한 전신효과를 표시하는데; 반대로, 시험화합물이 대조와 비교하여 흉선의 중량을 심하게 감소시키지 않을 때 이것은 전신 부작용의 결핍(또는 극소)을 표시하는 것이다.
결과가 다음의 표 3,4 및 5-a 및 5-b에 나타나 있다.
[표 3]
쥐내 솜소구의 이식에 의해 야기되는 체중, 흉선 중량 및 육아조직 형성에 대한, 국소적으로 투여된 연성 스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00034
Figure kpo00035
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
[표 4]
쥐내 솜소구의 이식에 의해 야기되는 체중, 흉선 중량 및 육아조직 형성에 대한, 국소적으로 투여된 연성 스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00036
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
[표 5-a]
쥐내 솜소구의 이식에 의해 야기되는 체중, 흉선 중량 및 육아조직 형성에 대한, 국소적으로 투여된 연성 스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00037
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
[표 5-b]
쥐내 솜소구의 이식에 의해 체중, 흉선 중량 및 육아조직 형성에 대한, 국소적으로 투여된 연성 스테로이드의 효과
Figure kpo00038
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
체중이 152∼189g(평균체중 171g)되는 수컷의 스프매그-돌리 쥐를 사용하였다.
솜소구 중량은 30.1±0.3mg이다(시험동물의 수는 30임)
상기의 표 3,4 및 5-a 및 5-b의 자료로부터 본 발명의 대표적 화합물들은 히드로크르티손 17-부티레이트 및 베타메타손 17-발레레이트 같은 종래 기술의 스테로이드보다 더 적은 양으로도 중대한 소염작용을 나타냄을 알 수 있다.
한편, 본 발명의 대표적인 화합물이 흉선의 중량을 증대하게 감소시키지 않거나 또는 오직 흉선의 중량을 최소한도로 조금 감소시키는 반면, 종래 기술의 모든 스테로이드들은 흉선의 중량을 현저하게 감소시키므로 매우 효력있는 전신효과를 보여준다. 고로, 본 화합물들은 종래 기술의 스테로이드성 소염제보다 훨씬 더 큰 치료효과 즉, 전신효과로부터 극소 소염작용의 분리효과를 갖는다.
또한 상기의 자료 표 5b로부터, 본 발명의 대표적인 화합물들은 중요한 국소 소염작용을 나타냄을 알 수 있다.
표 4 및 5-b의 결과로부터, 본 발명의 대표적인 화합물의 ED40's, ED50's 및 ED60's 및 상대역가를 측정하여 다음의 표 6에 나타내었다. 본 발명의 화합물중의 하나인 클로로메틸 11-히드록시-17이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-은-17카르복실레이트는 각 수준에서 역가를 1로 배정하고, 기타 화합물의 역가는 거기에 대해 상대적으로 나타내었다. ED40's, ED50's 및 ED60's 는 육아조직의 중량을 각각 40%, 50% 및 60% 감소시키는데 필요한 약용량이다.
[표 6]
극소적인 솜소구 육아종 정량에 의한 연성 스테로이드의 상대역가
Figure kpo00039
Figure kpo00040
1. 육아조직중량의 40% 억제를 야기하는 1약용량.
2. 육아조직중량의 50% 억제를 야기하는 1약용량. ( )=95% 신뢰한계.
3. 육아조직중량의 60% 억제를 야기하는 1약용량.
흉선 억제 시험
약이 전신적으로 투여되었을 때, 본 발명의 선택된 화합물이 쥐의 흉선증량에 미치는 효과를 측정하기 위하여 몇 가지 연구를 더 행하였다. 각각의 연구에서, 수컷의 스프래그-돌리쥐를 사용하였다(각 연구를 위한 쥐의평균 증량은 다음의 표를 볼것). 시험화합물은 0.5% CMC(카르복시메틸셀룰로오즈)에 현탁하여, 하루에 1회씩 3일 동안피하 주사한다. 15일째되는 날(최종 처리후 48시간후)에 동물이 희생되고, 흉선의 증량을 기록한다. 최종 처리 24후시간후에 체중증체량을 측정한다. 그 시험 결과를 다음의 표 7,8,및 9에 나타내었다. 발명의 대표적인 화합물 및 참고 스테로이드의 TED40's, TED50's (티몰 분해유효 약용량 또는 흉선의 증량을 각각 40% 및 50%억제하는데 필요한 약용량) 및 상대역가를 다음의 표 10에 나타내었다. 표 10에서, 참고 스테로이드인 베타메타손 17-발레레이트에 대한 TED40's 및 TED50's을 1로 배정하고 기타 화합물의 역가를 거기에 대하여 상대적으로 나타내었다. 주어진 약용량에서 흉선작용을 억제하면 할수록 화합물의 독성이 더해짐을 명백히 알 수 있다.
[표 7]
쥐의 체증 및 흉선의 증량에 대한, 전신적으로 투여된(s.c) 연성스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00041
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
체중 149∼168g의 수컷의 스프래그-돌리쥐를 사용함.
[표 8]
쥐의 체중 및 흉선의 중량에 대한, 전신적으로 투여된(s.c) 연성스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00042
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
체중 약 185g(162∼202g)의 수컷의 스프래그-돌리쥐를 사용함.
[표 9]
쥐의 체중 및 흉선의 중량에 대한, 전신적으로 투여된(s.c) 연성스테로이드 및 참고 스테로이드의 효과
Figure kpo00043
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001. (평균±표준오차)
체중 91∼112g의 수컷의 스프래그-돌리쥐를 사용함
[표 10]
쥐의 피하투여된 연성 스테로로이드의 티몰 분해 작용
Figure kpo00044
a100mg/kg/일의 약용량 수준에서 조차, 흉선 중량의 50% 감소는 성취될 수 없다.
블랭크솜 소구 육아종 분석
베타메타손 17-발레레이트와 비교하여, 발명의 대표중류의 티몰 분해 작용을 측정하기 위하여 시험을 더 행하였다. 이 시험에서, 블랭크 소구 육아중 분석을 사용하는 동안, 약을 쥐에 정맥내투여하였다. 각각의 체중이 약 185g(166∼196g)나가는 수컷의 스프래그-돌리 쥐를 사용하였다. 각 중량이 30mg이고 시험 화합물을 함유하지 않는 두개의 솜소구를 멸균하여 각 시험 동물의 등속으로 피하 이식하였다. 이날을 이식이 0인 날로 간주한다. 0.8% 폴리소르베이트 80에 현탁한 시험화합물을 1일째부터 연속적으로 3일간 매일 1회씩정맥투여 한다. 5일째날에, 동물이 희생되고 그들의 각각의 육아중과 함께 두개의 솜소구를 제거하여 50℃오븐속에서 철야 건조시킨 다음 다음 중량을 잰다(건조육아중 중량). 흉선 및 최중 체중 또한 기록한다. 결과를 표 11에 나타내었다.
전의 시험에서, 쥐의 정맥내 투여된 본 연성 스테로이드의 대표적인 중류의 탈활성이 측정된다. 국소스염에 대한 시험스테로이드 및 베타메타손 17-발레레이트 역가간의 비는 표 6에서 알 수 있는 바와 같이 183 : 0.7이다. 이것은 시험화합물이 베타메타손 17-발레레이트의 활성보다 약 400배의 높은 활성을 나타냄을 의미한다. 시험화합물은 베타메타손 17-발레레이트와 비교하여 전신 소염활성에 대한 시험화합물을 검사하기 위해 정맥내 투여된다. 시험 화합물은 베타메타손 17-발레레이트보다 육아조직 형성억제 및 흉선퇴축 작용이 더 낮음을 알 수 있다. 시험 결과로부터, 대사(탈활성화)가 쉽게되지 않는 화합물은 베타메타손 17-발레레이트의 경우와 마찬가지로 전신 소염작용을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
[표 11]
블랭크 솜소구 육아중 분석에 의한, 쥐에 정맥내 투여된 시험 스테로이드의 티몰 분해 작용
Figure kpo00045
Figure kpo00046
*: p＜0.05,**: p＜0.01,***: p＜0.001.(평균±표준오차)
국소 솜소수 육아증 분석 (예를 들어, 전기한 표 6에 표시된 바와 같음)에 맞게 계산된 ED50's 및 흉선 억제시험 (예를 들어, 상기의 표 10에 나타난 바와 같음)을 기초로 계산된 ED40's는 중래기술의 스테로이드와 비교하여 본 발명의 대표적인 중류에 대한 상대역가 및 치료학적 지수에 도달하기 위하여 사용된다. 본 발명의 화합물의 효능 있는 소염 작용 및 최소의 전신독성을 나타내는 다음의 표 12를 볼 것.
[표 12]
중전 기술의 스테로이드와 비교한 본 발명의 대표적인 중류의 치료학적 지수.
Figure kpo00047
a : 솜소구 육아중내 소염효과에 대한 수치 (μg/소구)
b : 피하에 필요한 흉선 억제 효과에 대한 수치 (mg/kg)
c : ED50's에 대한 상대역가와 TED40에 대한 상대역가의 비; 히드로크르티손 17-부티레이트의 값을 1로 배정함.
식(I)의 화합물은 국소적인 또는 기타 국부 치료에 사용될 약학적 조성물을 제공하기 위하여, 약학적으로 허용되는 적절한 비독성 담체와 배합할 수 있다. 전신효과가 없다는 점에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 부신피질의 기능부전과 같은 전신의 부신피질치료가 필요한 상태를 치료하는 데 사용되지 않을 것이 명백하다. 본 발명의 화합물 중의 적어도 하나 및 그 이상의 약학적 담체를 포함하는 약학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 염증 상태의 예로는 다음을 들수가 있는데, 즉: 예로 피성 피부염, 좌창, 전선 또는 접촉성 피부염 등과 같은 피부병; 급성 및 만성의 알레르기성 및 염증성 반응을 수반하는 눈 및 이성(otic)의 질병; 호흡기 질병; 궤양성 위장염; 치질, 직장염, 음와염, 열(fissures), 수술 후 진통 및 항문소양등과 관련된 직장염, 소양증 및 진통등이 있다. 그러한 조성물은 또한 이식과 관련되어 유발 되는 염증 및 조직 거절 반응에 대한 예방 수단으로서 국소적으로 사용할 수 있다.
명백히, 담체 및 약제형의 선택은 조성물이 투였되야 한는 특수한 조건에 따라 변한다. 국소투여를 한 여러가지 조제형의 예로는 연고제, 로션제, 크림제, 분제, 점적약(예, 눈 뜨는 귀 점적약), 좌제, 정체관장제, 씹거나 빨 수 있는 정제 또는 펜릿제(예, 아프타성궤양의 치료를 위한 것) 및 에어리졸제 등이 속한다. 예를들어, 연고제 및 크림제는 적절한 농조화제 및/또는 겔화제 및/또는 글리콜을 첨가하여 수성 또는 유성의 주약으로 제조될 수 있다. 고로, 예를들면, 그러한 주약은 물 및/또는 액체 파라핀 같은 오일 또는 땅콩기름 혹은 아주까리 기름같은 식물성 기름, 또는 프로필렌 프로필렌글리콜 또는 1,3-부탄디올 같은 글리콜성 용매등을 포함한다. 주약의 성질에 따라 사용될 수 있는 농조화제에는 연성파라핀, 스테아프산 알루미늄, 세토 스테아릴알코올, 폴리에틸렌글리콜, 탈수 라놀린, 수소화라놀린 및 밀랍 및/또는 글리세릴모노스테아레이트 및/또는 이온성 유희제등이 있다.
연고 또는 크림내스테로이드의 용해도는 벤질알코올, 페닐에틸 알코올 또는 페녹시에틸알코올 같은 방향 족알코올을 배합함으로써 향상시킬 수 있다.
로션제는 수성 또느 유성의 주약으로 제조될 수 있는데, 일반적으로 유화제, 분산제, 농조화제, 용매, 착색제 및 향료 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다. 분제는 활석, 락토오즈 또는 전분 같은 적절한 분말주약의 도움으로 제조될 수 있다. 점적약도 하나 또는 그 이상의 분산제, 현탁제 또는 용해제등을 포함하는 수성의 주약으로 제조될 수 있다. 분무 조성물은 예를들어, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄 같은 적절한 프로펠란을 사용하여 에어러졸로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물내 활성 성분의 비율은 사용된 바로 그 화합물, 제제형의 형태 및 조성물이 투여 되어야 할 특수한 조건에 따라 변한다. 제제형은 일반적으로 식( I)의 화합물의 중당량 약 0.0001내지 약 5.0%를 포함한다. 국소적인 조제품은 일반적으로 0.0001내지 2.5%, 바람직하게는 0.01내지 0.5%포함하는데, 하루에 한번 또는 필요한 대로 투여할 수 있다. 또한, 일반적으로 말해서, 본 발명의 화합물은 메틸프레드니솔론 아세테이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트 같은 공지의 고활성제와 비교하여 대략같은 (또는 본 발명 화합물중 가장효력 있는 화합물인 경우에는 비례적으로 더 낮게) 약용량 수준으로, 또는 히드로코르티손과 같은 공지의 저활성제와 비교하여 상당히 낮은 약용량수준으로 공지의 글루코코르티코 스테로이드를 포함하는, 현재 이용할 수 있는 형의 조성물과 같은, 실제적으로 제조된 국소적인 그리고 기타 국부적인 조성물로 혼합될 수 있다.
고로, 예를들면, 천식치료에 적절히 사용되는 흡입 제제형은, 종래의 약학적 제제형에서 매우 잘알려진 방법에 따라서, 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로소트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 같은 본 발명의 대표적인 종류를 포함하는 약용량을 잰(metered-dose) 에어러졸 단위로서제조될 수 있다. 그러한 에어러졸 단위는 올레산 또는 기타 적절한 분산제와 함께 상술한 화합물을 적절한 분사체(예, 트리클로로플루오로메탄 및 디클로로디플루오로메탄)에 현탁시킨 미정질현탁액을 포함할 수있다. 각 단위들은, 대표적으로, 상술한 활성 성분 10mg, 각각의 작동에서 방출되는 약 50μg을 포함한다. 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9a-플루오로-11β-히드록시-16a-메틸안드로스타-1,4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 같은 본 발명의 효능 있는 종류가 하나 또는 그 이상 사용되는 경우, 각단위는 1mg의 활성성분을 포함하는 것이 전형적인 데 각각의 작동에서 약 5μg이 방출한다. 발명에 따른 약학적 조성물의 다른 예는, 불활성 분사체와 함께 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로소트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 같은 0.1%의 식(I)의 화합물, 및 프로필렌글리콜, 에톡시화스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르, 세틸알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 트리에탄올 아민의 점액접착성 기품 기제중, 프라목신히드로클로라이드 같은 1%의 국소 마취제로 이루어지고, 항문 또는 항문 주위에 바를 수 있는, 광범위한 각종의 직장 염증성질병을 치료하는 적합한 거품제제이다. 본 발명의 더 효능있는 화합물이 사용되는 경우, 예를 들어, 일반적으로 0.05%의 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시-16α메틸안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-온카르복실레이트 같은 덜활성 있는 성분이 사용된다.
본 발명에 다른 또 다른 약학적 제제형은 대표적으로 염화나트륨과 함께 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로소트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 같은 본 발명의 화합물 400mg (또는 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16β-메틸안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 또는 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로폭시카르보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 같은 본 발명의 더 효능 있는 화합물 20mg), 폴리소르베이트 80 및 1내지 6온스의 물(물을 사용하기 전에 단시간에 첨가함)을 포함하는 일회량의 정체관장제로서 사용하기 적합한 용액 또는 현탁액이다. 현탁액은 정체 관장체로서 또는 궤양성 위장염 치료에 주당 수회 연속적으로 적주(drip)함으로서 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 기타 약학적 제제형은 다음의 실시예에 설명되어 있다.
더 이상의 동화작용 없이, 전술한 기술을 사용하는 기술에 있어 통상의 기술중의 하나는 본 발명을 충분히 이용할 수 있다. 그러므로, 다음의 실시예들은 단지 설명을 위한 것으로 해석되어야 하며 명세서와 특허청구 범위를 어떤 의미에서도 한정하지 않는다.
[실시예 1]
120ml의 테트라히드로푸란 및 30ml의 메탄올에 실온에서 히드로코르티손(15g, 0.04몰)을 용해시킨 용액에, 소디움 메타페리오데이트(15.7g, 0.12몰)를 100ml의 물에 용해시킨 따뜻한 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 및 메탄올을 제거하기 위하여 감압하 농축시킨다. 고체롤 50ml의 물과 함께 연마하여, 물로 세척하고, 50℃에서 3시간 동안 진공 건조시킨다. 하기 구조식을 갖는 생성물, 11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(즉, 코르티엔산)이 수율 96%로 수득된다(융점 231∼234℃).
Figure kpo00048
[실시예 2]
디클로로메탄에 용해시킨 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(5%중량/부피; 1몰) 및 트리에틸아민(4몰)의 냉용액에, 디클로로메탄에 메틸클로로포르메이트(3.9몰)를 용해시킨 50%(중량/부피) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 걸쳐따뜻하게 한다. 생선된 트리에틸아민히드로클로라이드 프레시피 테이트를 여거하고 여액을 3%탄산수소 나트륨, 묽은 (1%) 염산 및 물로 계속 세척한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 여액은 거품 상태까지 진공에서 농축한다. 거품은 다음 단계(예, 실시예 3)에서 사용되거나 또는 분석을 위한 크로마토그래피 및 결정화한다. 생성물인 11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산을 크로마토그래피 및 결정화 한 후 198~204℃에서 용융시킨다. ir(KBr) 3000~2800(C=H), 1750, 1735, 1720(C=O), 1650, 1640(C=C-C=O)cm -1. 생성물은 하기 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00049
상기 사용된 메틸 클로로포르메이트를 에틸 클로로포르메이트의 당량량으로 치환하고 실질적으로 전술한 방법을 반복하면, 클로마토그래피 및 결정화 후 192~195℃에서 용융하는 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산이 생성된다 ; ir(KBr)3500(11β-O-H), 3000~2800(C-H), 1740(C=O), 1630(C=C-C=O)cm-1; nmr(CDCI3)δ 6.4(1, b, COOH), 5.67(1, s,C-CH), 4.43(1, b, CHOH), 4.13(2, q, J=7.5Hz, OCH 2CH3);
C23H32O7에 대한 분석 계산치 : C 65.69; H 7.67.
실측치 : C 65.76; H 7.74.
유사한 방법으로 이 실시예의 첫번째 단락에서 사용된 메틸 클로로포르메이트를 부틸 클로로포르메이트의 당량량으로 치환하고 거기에 설명된 방법을 실질적으로 반복하면 17α-부톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산이 생성된다. 최종생성물을, 테트라히드로프란-헥산으로 결정화한 후, 164~166℃에서 용융한다.
마찬가지로, 이 실시예의 첫번째 단락에서 사용된 메틸클로로포르메이트를 이 소프르필클로로포르메이트의 당량량으로 치환하고 거기서 상세히 설명한 방법을 반복하면, 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산이 생성된다. 최종 생성물을 테트라히드로푸란-헥산으로 결정화한 후, 144.5~146.5℃에서 용융한다.
[실시예 3]
11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-17β-카르복실산을 같은 양의 1N수산화나트륨과함께 메탄올중에서 배합하고, 그 용액을 에틸에테르로 원래부피의 100배로 희석한다. 생성된 현탁액을 1시간동안 냉장한다. 그런 다음, 생성된 결정을 여거하고 진공 건조기 내에서 건조시키고, 헥사메틸포스포라미드(10% 중량/부피)에 용해시킨다. 11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산나트륨 같은 산염을 1몰 포함하는 생성용액의 일부분을 4몰의 클로로메틸요오드화물과 배합한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 유지한 다음, 에틸 아세테이트로 원래부피의 10배로 희석한다. 희석된 반응 혼합물을 5%의 티오황산나트륨, 3%의 탄산수소나트륨 및 물로 계속하여 세척한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 여액은 거품으로될 때까지 진공에서 농축한다. 거품은 적절한 용매(에틸 에테르 또는 테드라히드로푸란/헥산)에 의한 결정화로 정제한다. 고로, 결정화 후, 171~173℃에서 용융하는 클로로메틸 11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-17β-카르복실레이트가 수득된다.
ir(KBr)3000~2800(C-H), 1760, 1748(C=O), 1650(C=C-C=O)cm-1nmr(CDCI3)δ 5.67(s, 1, C=CH), 5.82, 5.62(ABq, J=5.5Hz, 2, OCH 2Cl), 4.47(1, b, CHOH) ; C23H31ClO에 대한 분석
계산치 : C 60.72 H 6.87; Cl 7.79.
실측치 : C 60.50; H 7.06 Cl 7.50.
생성물은 하기 구조식으로 나타내어진다.
Figure kpo00050
상기 사용된 스테로이드성산을 17α-에톡시카르보닐옥시히드록시-11β-안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산의 당량량으로 치환하고 전술한 방법을 실질적으로 반복하면, 화후 197~200℃에서 용융하는, 중간물질염으로서의 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-카르복실산나트륨 및 최종생성물로서의 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 생성된다.
ir(KBr)360~3200(C-H), 3000~2800(C-H), 1763, 1740(C=O), 1650(C=C-C=O)cm-1; nmr(CDCI3)δ 5.7(s, 1, C=CH), 5.81, 5.62(ABq, J=5Hz, 2, -OCH 2Cl); C24H33ClO7에 대한 분석
계산치 : C 61.46; H 7.09.
실측치 : C 61.58; H 7.08.
유사한 방법으로, 이 실시예의 첫번째 단락에서 사용된 스테로이드성산을 17α-부톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산의 당량량으로 치환하고 거기에 설명된 방법을 실질적으로 반복하면, 결정화 후 98~100℃에서 용융하는, 중간물질 염으로서의 17α-부톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산염 및 최종생성물로서의 클로로메틸 17α-부톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 생성된다.
ir(KBr)3600~2800(C-H), 1765(O2 C=O), 1735(OC=O), 1650(C=C-C=O)cm-1; nmr(CDCI3)δ 5.80, δ5.60(2, ABq, J=4.5Hz, OCH 2Cl), 5.67(1, s, C=CH), 4.45,(1, b, CHOH), 4.08(2, t, J=6Hz,OCOCH 2-CH2); C26H37ClO7에 대한 분석
계산치 : C 62.77; H 67.44; Cl 7.14.
실측치 : C 62.88: H 7.23; Cl 7.30.
마찬가지로, 이 실시예의 첫번째 단락에서 사용된 스테로 이드성산을 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산의 당량량으로 치환하고 거기서 설명한 방법을 실질적으로 반복하면, 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정 후 183.5~184.5℃에서 용융하는, 중간물질염으로서의 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산나트륨 및 최종 생성물로서의 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 생성된다.
유사한 방법으로, 당량량의 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산을 스테로이드성 산대신 치환하고, 당량량의 부틸 클로라이드를 이 실시예의 첫번째단락에서 사용된 클로로메틸 요오드화물 대신 치환하고; 그리고 5%티오 황산나트륨에 의한 세척 단계가 배제되는 것만 제외한 거기에 설명된 방법을 실질적으로 반복한다. 이 방법에서, 중간물질염인 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산나트륨 및 최종생성물인 부틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다. 아세톤으로부터 결정화 한후 최종 생성물을 148~149℃에서 용융시키고; 크로마토그래피 및 결정화하면 다음과 같다.
ir(KBr)3600~3200(O-H), 3000~2800(C-H), 1750(C=O), 1670(C=C-C=O)cm-1; nmr(CDCI3)δ 5.64(s, 1, -C=CH), 4.46(b, 1, CHOH), 4.32~4.95(m, 4, COOCH 2CH3+, COOCH 2CH2-) ; C27H40O7에 대한 분석
계산치 : C 67.99; H 8.39.
실측치 : C 67.76; H 7.74.
[실시예 4]
17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(3g, 7.13몰)을 1M의 메탄올산성수화 나트륨 용액 7.13ml로 처리한 다음, 침전을 생성시키기 위하여 에틸에테르 500ml를 첨가한다. 침전물을 여과로 분리하고 진공건조기 내에서 철야건조시키면, 황색분말의 소기의 염 즉, 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산나트륨 2.71g(6.12몰)이 생성된다. 그 염을 40ml의 헥사메틸포스포라이드에 용해하고, 클로로메틸메틸 술파이드(2.36g, 24.5몰)를 천천히 가한다. 1분 이내에 염화나트륨의 침전이 반응혼합물 내에 생성된다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트로 전체부피가 200ml가 되도록 희석하고, 3%의 탄산수소나트륨 및 물로 계속하여 세척한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 여액을 유상으로 될 때까지 진공농축하여, 이 오일용 출액으로 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 아세트산을 사용하는 실리카켈크로마토그래피한다. 크로마토그래피한 생성물을 에틸에테르 및 핵산의 혼합물로 결정화 하면 백색분말상의 결정으로서 융점이 133~136℃인 메틸 티오메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다. 이 생성물은 하기구조식으로 나타내진다.
Figure kpo00051
2ml의 디클로로메탄에 용해시킨 메틸티오메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 (0.48g, 1밀리몰) 용액에m-클로로 페녹시벤조산 〔0.4g=과산(peracid) 0.34g, 2밀리몰〕을 첨가한다. 발열반응이 계속해서 일어기는데, 빨리 침전한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 생성된 침전을 여과하고 여액을 진공에서 농축시키면, 백색거품으로서의 메틸술포닐메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다. 이 생성물은 하기의 구조식을 갖는다.
Figure kpo00052
NMR(CDCl3) : δ5.07(s, 2, OCH 2SO2), 2.97(s, SO2CH 3).
단지 1밀리몰의m-클로로페록시벤조산을 사용하는 것만 제외하고 절단락에 기술된 방법을 반복하면, 메틸술피닐메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다.
[실시예 5A]
실시예 1에서 사용된 히드로크르티손을 하기 열거한 당량량의 출발물질중의 하나로 치환하고 거기 설명된 방법을 실질적으로 반복하면, 하기 표시된 물질이 생성된다.
Figure kpo00053
[실시예 5B]
실시예 1에 사용된 히드로코르티손을 하기 열거한 당량량의 출발물질중의 하나로 치환하고 거기 설명된 방법을 실질적으로 반복하면, 하기 표시된 물질이 생성된다 :
Figure kpo00054
[실시예 6A]
실시예 2에 일반적인 방법에 따라고 거기에 적절한 반응물을 치환하면, 다음과 같은 본 발명의 신규 중간물질이 생성된다 :
Figure kpo00055
Figure kpo00056
상기 6A-1 내지 6A-15의 화합물을 다음과 같이 명명한다 :
6A- 1 : 17α-벤질옥시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 2 : 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 3 : 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 4 : 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 5 : 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 6 : 11β-히드록시-17α-이소부톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 7 : 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16β-메틸안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 8 : 11β-히드록시-17α-프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 9 : 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로폭시카르보닐옥시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 10 : 17α-시클로헥실옥시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 11 : 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 12 : 17α-n-펜틸옥시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 13 : 17α-에톡시카르보닐옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 14 : 17α-페녹시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실산
6A- 15 : 17α-(2-클로로에톡시카르보닐옥시)-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실산
[실시예 6B]
실시예 2의 일반적인 방법에따르고 거기에 적절한 반응물을 치환하면, 다음과 같은 본 발명의 신규 중간 물질이 생성된다 :
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
* 6B-20으로 부터m-클로로퍼벤조산과 함께 계속 반응함으로써 제조함.
[실시예 7A]
실시예 3의 일반적인 방법에 따르고 거기에 적절한 반응물을 치환하면 다음의 화합물이 생성된다.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
* 부분입체 이성질체.
전술한 화합물들은 다음과 같이 명명할 수 있다.
7A- 1 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 2 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 3 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 4 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 5 : 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 6 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 7 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 8 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 9 : 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소부톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 10 : 클로로메틸 17α-시클로헥실옥시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 11 : 클로로메틸 11β-히드록시-17α-프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 12 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로폭시카르보닐옥시안드로스트-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 13 : 메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 14 : 에톡시메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 15 : 클로로메틸 17α-벤질옥시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 16 : 1-클로로메틸 11β-히드로시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 17 : 에톡시카르보닐메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 18 : 1-클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 19 : 클로로메틸 9α-플루오로-17α-이소프로폭시카르보닐옥시 16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3, 11-디온-17β-카르복실레이트
7A- 20 : 클로로메틸 9α-플루오로-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3, 11-디온-17β-카르복실레이트
7A- 21 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 22 : 플루오로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 23 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-펜틸옥시카르보닐옥시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 24 : 클로로메틸 16α, 17α-디(에톡시카르보닐옥시)-6α-플루오로-11β-히드록시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 25 : 플루오로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 26 : 아세톡시메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트- 4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 27 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 28 : 2-클로로에틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 29 : 메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
7A- 30 : 2-클로로에틸 17α-이소프로폭시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
[실시예 8]
실시예 3 또는 4의 일반적인 방법에 따르고 거기에 적절한 반응물을 치환하면, 다음의 화합물이 생성된다 :
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
* ClCH2I와의 반응에 의해 각각 실시예 6B-24 및 6B-25로부터, 또는 m-클로로퍼벤조산과의 반응에 의해 실시예 7B-7로부터 제조됨.
[실시예 9]
실시예 3에서 시용된 출발물질인 11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산을 당량량의 11β, 17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산으로 치환하고, 그 실시예의 첫번째 단락의 방법을 실질적으로 반복한다. 그렇게 하면, 중간물질염으로서의 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산나트륨 및 최종생성물로서의 클로로메틸, 11β, 17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트(융점 : 184~186℃, 테트라히드로푸란-에테르-헥산으로부터 재결정)가 수득된다.
[실시예 10]
실시예 4에서 사용된 출발물질인 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산을 당량량의 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산으로 치환하고, 그 실시예의 첫번째 단락의 방법을 실질적으로 반복한다. 그렇게 하면, 중간물질 염으로서의 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산나트륨 및 최종 생성물로서의 메틸리오메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다.
실시예 4의 두번째 단락에서 사용된 메틸티오메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트를 당량량의 메틸티오메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트로 치환하고 거기에 설명된 방법을 실질적으로 반복하면, 메틸술포닐메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트가 생성된다.
[실시예 11]
9.8g의 에톡시카르보닐 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트를 100ml의 테트라히드로푸란 및 120ml의 에탄올에 용해시킨 용액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 42ml를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 저어주고, 1N 염산을 사용하여 pH 2 내지 3으로 조절한다. 불용성물질을 여거한다. 테트라히드로푸란 및 n-헥산의 혼합물로 재결정하면 융점이 192~195℃인 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산 6g이 수득된다.
실시예 2의 첫번째 단락에서 수득된 화합물 및 실시예 6A의 화합물들은 위와 동일한 방법을 따르고 거기에 적절한 반응물을 치환함으로써 제조될 수 있다.
[실시예 12]
실시예 17에 기술된 일반적인 방법을 따르고 거기에 적절한 반응물을 치환하면 다음의 화합물이 생성된다.
Figure kpo00068
[실시예 13]
실시예 3의 일반적인 방법을 이용하나, 거기에 적절한 반응물을 치환하면, 메틸 17α-(2-클로로에톡시)카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다. 그 생성물을 이소프로파놀로 재결정한후, 223~227℃에서 용융시킨다.
[실시예 14]
실시예 3과 동일한 일반적인 방법에 의해 2-클로로에틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트가 수득된다. 그 생성물을 테르라히드로푸란-헥산으로 재결정한후, 243~245℃에서 용융시킨다.
[실시예 15]
연고제
식( I )의 화합물 0.2%w/w
예 : 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 또는 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트
액체 파라핀 10.0%w/w
백색의 연성 파라핀 89.9%w/w
아프타성 궤양소구
상기와 같은 식( I )의 화합물 0.25mg
락토오즈 69.90mg
아라비아 고무 3.00mg
스테아르산 마그네슘 0.75mg
정체관장체
상기와 같은 식( I )의 화합물 0.001%w/v
트윈(Tween)80 0.05%w/v
에탄올 0.015%w/v
프로필파라벤 0.02%w/v
메틸파라벤 0.08%w/v
증류수 적량 100체적
눈 점적약
상기와 같은 식( I )의 화합물 0.1%w/v
트윈(Tween)80 2.5%w/v
에탄올 0.75%w/v
벤잘코니움 클로라이드 0.02%w/v
페닐에탄올 0.25%w/v
염화나트륨 0.60%w/v
주사용수 적량 100체적
[실시예 16]
연고제
식( I )의 화합물 0.025%w/w
예:클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 또는 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
액체 파라핀 10.175%w/w
백색의 연성 파라핀 89.8%w/w
아프타성 궤양소구
식( I )의 화합물 0.1mg
예 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 또는 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
락토오즈 69.90mg
아라비아 고무 3.00mg
스테아르산 마그네슘 0.75mg
정체관장체
식( I )의 화합물 0.001%w/v
예 : 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 또는 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-이소프로폭시카르보닐옥시-16β-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
트윈 80 0.05%w/v
에탄올 0.015%w/v
프로필파라벤 0.02%w/v
메틸파라벤 0.08%w/v
증류수 적량 100체적
눈 점적약
식( I )의 화합물 0.025%w/v
예 : 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로폭시카르보닐옥시안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 또는 클로로메틸 9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메톡시카르보닐옥시-16α-메틸안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트
트윈 80 2.5%w/v
에탄올 0.75%w/v
벤잘코니움 클로라이드 0.02%w/v
페닐에탄올 0.25%w/v
염화나트륨 0.60%w/v
주사용수 적량 100체적
전술한 것으로부터 이 분야에 있어 통상적인 기술증의 한가지는 본 발명의 정신 및 범주를 벗어남이 없이 그의 증요한 특징들을 쉽게 알아낼 수 있으며, 그것을 각종 용도 및 조건에 적용하기 위하여 발명을 여러가지로 변화 및/또는 수정할 수 있다. 그 자체로, 이러한 변화 및/또는 수정은 적절하다고 공평하며, 다음의 청구범위에 해당하는 전 범위내에서 사용될 것이다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(IV)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(V-1)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식( I )로 표시되는 화합물 및 그의 4차암모늄염의 제조방법.
    Figure kpo00069
    상기식에서, R1은 C1~C10알킬 ; 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환된 C1~C10알킬 ; 또는 -CH2COOR6(R6는 C1~C10알킬임)이거나, 또는 R1은 -CH2-Y-( C1~C8알킬)이거나(Y는 -S- 또는 -O-임) 또는 R1은 -CH2-
    Figure kpo00070
    (R6는 C1~C10알킬임)이고, R2는 C1~C10알킬 ; C3~C8시클로알킬, 벤질 또는 1 또는 3개의 할로겐원자로 치환된 C1~C10알킬이고, R3"은 수소, α-메틸, β-메틸 또는 α-
    Figure kpo00071
    (R2는 상기에 정의한 R2와 동일함)이고, R4는 수소 또는 플루오로이고, R5는 수소 또는 플루오로이고, Z는 카르보닐 또는 β-히드록시메틸렌이며 ; 및 환 A의 점선은 1, 2-결합이 포화 또는 불포화임을 나타낸다.
    Figure kpo00072
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, Z 및 환 A의 점선은 상기에 정의한 것과 같고, M은 알칼리금속, 알칼리토금속/2,, 탈륨 또는 NH4이다.
    R1W (V-1)
    상기 식에서, R1은 상기에 정의한 것과 같고, W는 할로겐이다.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2137206B (en) * 1980-02-15 1985-04-03 Glaxo Group Ltd Androstane 17-carbothioc acid derivatives
JPS6041607A (ja) * 1983-08-12 1985-03-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 軟膏基剤
IL78144A0 (en) * 1985-04-04 1986-07-31 Draco Ab Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters
SE8501693D0 (sv) * 1985-04-04 1985-04-04 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters
WO1989003390A1 (en) * 1987-10-13 1989-04-20 Bodor Nicholas S Soft steroids having anti-inflammatory activity
DE4025342A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JP2000513380A (ja) * 1997-06-30 2000-10-10 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
AU7576001A (en) 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
TWI374147B (en) * 2006-01-27 2012-10-11 Sun Pharma Advance Res Company Ltd Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones
US7687484B2 (en) * 2006-05-25 2010-03-30 Bodor Nicholas S Transporter enhanced corticosteroid activity
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
CN101942001B (zh) * 2010-08-24 2013-02-06 山东省医药工业研究所 一种氯替泼诺的提纯方法
CN103183714A (zh) * 2011-12-29 2013-07-03 山东方明药业集团股份有限公司 一种氯替泼诺的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
GB1514476A (en) * 1974-08-30 1978-06-14 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androst-4-ene and androsta-1,4-diene-17beta-carboxylates
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1114534B (it) * 1978-02-08 1986-01-27 Glaxo Group Ltd Steroide anti-infiammatorio della serie dell'androstano composizioni che lo contengono e procedimento per produrlo
US4188385A (en) * 1978-04-05 1980-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Thioetianic acid derivatives
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung

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Publication number Publication date
NL192343B (nl) 1997-02-03
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