SE449106B - Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna - Google Patents

Description

30 35 40 449 106 2 till 95 % oförändrat, den icke uppskattade lilla delen kan och helt sannolikt kommer att orsaka toxícitet.

"Mjuka läkemedel" kan definieras såsom biologiskt aktiva ke- miska föreningar (läkemedel), som kan strukturellt likna aktiva läkemedel (mjuka analoger) eller kan vara helt nya typer av struk- turer, men som alla karakteriseras av en förutsägbar in vivo sön- derdelning (metabolism) till icke toxiska delar, efter det att de uppnår deras terapeutiska roll. Den metaboliska tendensen hos mjuka läkemedel äger rum med en kontrollerbar hastighet på ett förutsebart sätt.

Man har funnit fem huvudgrupper av mjuka läkemedel. En av de mest användbara grupperna benämndes "inaktiv metabo1it"-närman- de, vilken kan fördelaktigt användas för att skapa speciellt vär- defulla "mjuka läkemedel". Detta närmande utgår från en känd in- aktiv metabolit av ett läkemedel eller läkemedelsgrupp; följt av modifiering av metaboliten för att likna strukturellt (isosteriskt och/eller isoelektroniskt) det aktiva läkemedlet (dvs aktivering); och skapande av metabolism av den aktiverade arten för att leda till den inaktiva utgångsmetaboliten efter att ha uppnått önskad terapeutiska roll utan bildning av toxiska mellanprodukter (dvs förutsägbar metabolism). Det "inaktiva metabolit"-närmandet till- låter vidare kontroll av metabolismhastigheten och farmakokinetis- ka egenskaper genom molekylmanipulation i aktiveringssteget. Allt- sä, om inte någon användbar inaktiv metabolit är känd, kan en skapas genom införandet av transporterande grupper i icke kritis- ka strukturella delar. _ Sammandrag av uppfinningen Föreliggande uppfinning avser inaktiv metabolit-närmande vid fallet av naturliga och syntetiska glukokortikosteroider och skapandet av de mjuka steroidala antiinflammatoriska medlen en- ligt föreliggande uppfinning, börjande med de kända inaktiva naturliga metaboliterna av glukokortikosteroiderna. Sålunda har t.ex. vid fallet av hydrokortison en av dess inaktiva huvudmeta- boliter, kortiensyra, dvs 116,1ZX-dihydroxiandrost-4-an-3-on-17ß- karboxylsyra, använts såsom en utgångspunkt och aktiverats genom införandet av lämpliga icke toxiska 1Wx- och 176-substituenter, vilka aktiverade derivat kommer att klyvas in vivo, efter utfö- randet av deras terapeutiska roll, till den inledningsvis inak- tiva metaboliten och andra icke toxiska delar.

I enlighet med föregående tillhandahåller föreliggande upp- hu) n 449 106 finníng nya mjuka steroider med antiinflammatorísk verkan, varvid steroiderna har strukturformeln c=o* H3C --o8ora2 HC - 3 | R 3 (I) i o l i.

Rs vari R1 betecknar C1-Cïoalkyl, C1-C10(mono-, di- eller tríhalo)- alkyl eller -CHZCOORÖ, vari R6 betecknar C1-C10a1kyl eller R1 5 betecknar -CHZ-Y-(G1-Cgalkyl), vari Y betecknar -S-, -SO-, -S02- O eller -O~ eller R] betecknar -CHZ-OÉRÖ, vari R6 betecknar C1-C10alkyl, R2 betecknar C1-Cïoalkyl, C3-Cgcykloalkyl, bensyl eller C1-C10(mono-, di- eller tríha1o)alkyl, RS betecknar väte, a-mâtyl, S-metyl, =CH2, d- eller B-hydroxi eller a- eller 10 ß-OÉORZ, vari R2 är identisk med R2 som definierades här ovan; R4 betecknar väte, fluor eller klor; R5 betecknar väte, fluor, klor eller metyl; Z betecknar karbonyl eller B-hydroxímetylen; X betecknar -O~ eller -S-; 15 och den prickade linjen i ring A anger att 1,2-bindníngen är mättad eller omättad; eller ett kvaternärt ammoniumsalt därav.

En grupp av lämpliga föreningar med formeln (I) består av de vari: R1 betecknar C1-C6-alkyl; C1-C6(mono-, di- eller trihalo)-alkyl; zo -cnzcooraw vari RÖ betecknar c1-C6-alky1; R1 betecknar -CH2-Y-(G1-C6alkyl)), vari Y betecknar -S-, -SO-, -S02- eller a 9 -O-; eller R] betecknar -CHZ-OCR6' , vari Rè betecknar C1-C6-ra1kyl; R2 betecknar G1-C6alkyl, C3-CB-cykloalkyl, fenyl, bensyl eller C1_C6(mono-, di- eller trihalo)älkyl; 5 10 15 20 25 30 35 40 449 106 O Rs betecknar väte , QL-metyl , ß -metyl eller QL-OEORZ, vari RZ är identisk med R2, som definierades ovan; R4 betecknar väte eller fluor; RS betecknar väte eller fluor; Z betecknar ß-hydroximetylen; och X och den streckade linjen i A är definierade såsom ovan.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare antiinflam- matoriska kvaternära ammoniumsalter av utvalda föreningar med formeln (I), såsom diskuteras ytterligare i detalj nedan.

De mjuka steroiderna med formeln (I) och kvaternära ammonium- salter därav är extremt starka lokala antiinflammatoriska medel; emellertid har, pä grund av det faktum att deras lätta sönderdel- ning in vívo endast leder till den inaktiva steroidala metaboli- ten, föreliggande föreningar mycket mindre systemisk verkan än de kända glukokortikosteroiderna från vars inaktiva metaboliter de härstammar. I själva verket är många av föreningarna enligt före- liggande uppfinning helt utan systemisk verkan. Sådan minimal - eller icke existerande - systemisk verkan betyder att föreningar- na enligt föreliggande uppfinning kan användas vid lokal (t.ex. topísk) behandling av inflammatoriska tillstånd utan de allvarli- ga systemiska biverkningarna, som åtföljer användningen av de kända glukokortikosteroiderna.p Detaljerad beskrivning av uppfinningen och föredragna utföringsformer Med avseende på de olika grupperna, som omfattas av de all- männa uttrycken, som användes här och genom denna beskrivning, är följande definitioner och förklaringar tillämpliga: Alkyl-, alkenyl- och alkylengrupperna kan vara grupper med * rak eller grenad kedja, vilka grupper innehåller det förut an- givna antalet kolatomer. På samma sätt kan alkyldelarna av alk- oxí-, alkyltío-, alkylsulfínyl-, alkylsulfonyl-, och halogeno- alkylgrupperna vardera ha rak eller grenad kedja. Uttrycket "låg" som användes i samband med någon av dessa grupper eller i samband med "alkyl" avser att ange att varje alkyldel däri *kan innehålla 1 till 3 kolatomer. I Spedifika exempel på alkylradíkaler, som omfattas av for- meln (I), antingen såsom specifika värden för R] eller R2 eller såsom en del av en R1-, R2- eller R3-grupp, omfattar metyl, etyl, PT°PYl, butyl, pentyl, heptyl och oktyl och deras ísomerer med 'Au 10 15 20 ZS 30 35 449 106 5 grenad kedja såväl som deras högre homologer med rak eller grenad kedja i de fall där "alkyl" kan innehålla mer än 8 kolatomer.

Exempel på cykloalkylradikalerna är cyklopentyl och cyklohexyl.

Alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkoxi- karbonyl- och alkanoyloxigrupperna är av typen -O-alkyl; -S-alkyl; -SO-alkyl; -S02-alkylg -g-0-alkyl; 0 vari alkyl är definierad och exemplifíerad såsom ovan. -0-%-alkyl; s O Med avseende på de strukturella variablerna, som omfattas av gruppen av lämpliga föreningar med formeln (I), som identifie- rades här ovan, användes uttrycket "C1-C6-alkyl" för att syfta på en alkylgrupp med rak eller grenad kedja och med 1 till 6 kolato- mer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl och liknande. Dessutom användes uttrycket "CZ-C6(mono-, di- eller trihalo)alkyl" för att syfta på en alkylgrupp med rak eller grenad kedja och med 1 till 6 kolatomer, vilken alkylgrupp är substituerad med från 1 till 3 halogenatomer, varvid uttrycket "halogen", som användes häri, omfattar en kloratom, en bromatom, en jodatom eller en fluoratom. Specifika exempel på de avsedda monohalogenoalkyl- och polyhalogenoalkylgrupperna omfattar klorometyl, diklorometyl, triklorometyl, bromometyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluoro- metyl, 1-fluoroetyl, 1-kloroetyl, 2-kloroetyl, 2,2,2-trikloro- etyl, 2,Z,2-trifluoroetyl, 1,2-díkloroetyl, 1-kloropropyl, 3-kloropropyl, 1-klorobutyl, 1-kloropentyl, 1-klorohexyl, 4-klo- robutyl och liknande. Även uttrycket "G3-C8-cykloalkyl" användes för att avse en cykloalkylradikal med 3 till 8 kolatomer, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och cyklooktyl.

Utvalda föreningar med formeln (I), dvs föreningar vari R1 betecknar aßhalogenoalkyl, bildar lätt motsvarande mjuka kvater- nära ammoniumsalter, som dessutom är användbara såsom mjuka anti- inflammatoriska medel. Sålunda kan exempelvis det utvalda haloge- noalkylderivatet med formeln (I) helt enkelt bringas att reagera med en tertiär amin CSN) eller en mfiüïflå amin ßšN) för att ge motsvarande kvaternära ammoniumsalt. Reaktanterna användes van- ligen i approximativt ekvimolära proportioner och reaktionen ut- föres i närvaro av ett inert lösningsmedel (t.ex. eter, acetonit- ril, CH2Cl2 eller liknande) vid en temperatur från rumstemperatur till lösningsmedlets återflödestemperatur 1 approximativt 2 till LH 10 15 20 25 30 449 106 24 timmar. Alternativt kan reaktionen utföras i frånvaro av ett lösningsmedel genom att blanda de två reaktanterna tillsammans och hålla dem vid rumstemperatur eller mellan 20 till 70°C i 2 till 24 timmar. I vartdera fallet kan bildat kristallint salt re- nas genom kristallisation från en eter-etanol-blandning eller liknande.

Uttrycket "omättad amin", som användes ovan, anger N-hetero- cykliska omättade system med 3 till 10 led i ringen och substitu- erade derivat därav, där omättnaden motsvarar det maximala anta- let och icke kumulatíva dubbelbindningar, förutsatt att kväveato- men inte innehåller någon väteatom såsom en substituent. Följande exempel kommer tillräckligt belysa ramen av det definierade ut- trycket: (5113 ÉHB (133 1-metylaziridin [EX ; 1-metylpyrrol Eïfl ; 1-metyUnüdazolfiNQ ; 51": vmeryi FNTN ; pyriain Ö ; pyrazin ; yrmiain pyrazol "““' / . . N- r _ ~ - ¿ 1 [:]í\N-CH ; pyridazin E¿§ , 2 metylisoin o . zH-inaoi ; kinolin ; isokinoiin Ûíïl; \ _ . Nr _ - - . ftalazin K:]::E ; kinoxalin fi:]:šJ , kinazolin C::Kܧ , fenazin fi:]9Nfi::j ; isotiazol Eɶ ; *N “ en 10-metylfenotiazin Éíñíšäšï] ; isoxazoll ; furazan.Níï§ x / / 3 Substítuerade derivat av de omättade amínerna omfattar ovan visade grupper, som innehåller en eller flera alkyl-, -COO(alky1)- eller -C00(a1kyl)-substituenter.

Med avseende på uttrycket "tertiär amin" anger detta uttryck aminer, vari kväveatomen inte har några väteatomer fästade därtill och som inte är bland de N~heterocykliska omättade system, som omfattades av uttrycket "omättad amin", som defíníerades ovan.

Typiskt omfattar uttrycket "tertiär amin" trialkylaminer, vari alkylgrupperna, som kan vara lika eller olika, vardera lämpligen innehåller 1 till 8 kolatomer; trialkoxiaminer, vari alkoxidelar- na vardera innehåller 1 till 8 kolatomer; tertiära mättade cyk- 10 15 20 25 30 40 449 106 7 liska aminer, såsom kinuklidin eller substituerad kinuklidin (t.ex. 3-acetoxikinuklidin); och N-substituerade derivat av se- kundära mättade cykliska aminer [t.ex. ett N-substituerat derivat av morfolin, pyrrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, piperidin el- ler piperazin, vari N-substituentenkan vara en grupp, såsom (C1-C8)alkyl] eventuellt innehållande ytterligare substituenter, såsom metyl.

Lämpliga kvaternära ammoniumsalter omfattar de, som härstam- mar från 1,2-dimetylpyrrolidin, 3-acetoxikinuklidin, 1-metylpyrro- lidin, trietylamin och N-metylimidazol. Speciellt lämpliga är de kvaternära ammoniumsalter, som härstammar från reaktionen av de förut angivna aminerna med föreningar med formeln (IJ, vari Z be- tecknar ß-hydroximetylen och R1 betecknar klorometyl, i all syn- nerhet när R2 betecknar lågalkyl.

Under det att alla föreningarna, som omfattas av formeln (I) ovan, väsentligen tillfredsställer avsikterna med föreliggan- de uppfinning, föflïr inte desto mindre vissa grupper av före- ningar lämpliga. En "första" grupp av lämpliga föreningar med for- meln (I) har skildrats i "Sammandrag av uppfinningen" här ovan.

En annan lämplig grupp av föreningar består av föreningarna med formeln (I), vari Z, X, R1 och R2 är definierade-såsom ovan och återstoden av de strukturella variationerna är identiska med de för hydrokortison (dvs R3, R4 och Rs betecknar vardera en väte- atom och 1,2-bindningen är mättad) eller för prednisolon (dvs RS, R och R betecknar vardera en väteatom och 1,2-bindningen är 4 5 omättad), i all synnerhet när R1 och R är definierade såsom med avseende på den "första" gruppen av läâpliga föreningar, som skildrats ovan.

En annan lämplig grupp av föreningar består av óae och/eller Qæffluoro- och löaf eller 166-metyl-derivat av föreningarna, som angavs i det föregående stycket. Inom denna grupp är föreningar- na, vari Z, X, R1 och R2 är definierade såsom ovan och de åter- stående strukturella variablerna är identiska till de för fludro- k0rtison, betametason och dexametason, speciellt lämpliga, i all synnerhet när R1 och R2 är definierade med avseende på den "första" gruppen av lämpliga föreningar, som SkíRhflïS ovan. Andra föreningar av speciellt intresse inom denna grupp är de, vari Z, X, R1 och R2 är definierade såsom ovan och de återstående struk- turella variablerna är identiska med de för triamcinolon, flumeta- son, fluprednisolon eller parametason, speciellt när RI och R2 är l0 15 20 449 106 definierade såsom med avseende på den "första" gruppen av lämpliga föreningar, som skildrats ovan. Ytterligare andra intressanta fö- reningar är de, vari Z, X, R1 ' 0 R3 betecknar a?OëOR2 och de återstående strukturella variablerna är identiska med de för triamcinolon, särskilt när R1 och R2 är och R2 är definierade såsom här ovan, definierade med avsikt på den "första" gruppen av lämpliga före- ningar, som skildrats här ovan.

I vardera av grupperna av föreningar, som angivits i de tre föregående styckena, är föreningarna, vari X betecknar syre, spe- ciellt lämpliga. I all synnerhet lämpliga är föreningarna, som @-hydroxi- metylen, vari X betecknar syre, vari R2 betecknar C1-C6-alkyl omfattas av grupperna angivna ovan, vari Z betecknar (speciellt metyl, etyl, propyl eller isopropyl) och vari R1 be- tecknar C1-C6-alkyl, C1-C6(monohalogeno)alkyl (speciellt kloro- metyl) eller -CH2-Y-(C1-C6-alkyl), vari Y är definierad såsom ovan (speciellt när C1-C6-alkylgruppen betecknar metyl).

Föreningarna med formeln (I) kan i allmänhet framställas en- ligt kända metoder varvid val av metod beror på identiteten av de olika substituenterna i den önskade slutprodukten.

En vanligen användbar metod för framställning av föreningar- na med formeln (I), vari Z betecknar ß-hydroximetylen och X be- tecknar syre, utnyttjar steroidala utgångsmaterial med formeln vari R4, RS och den streckade linjen i ringen A är definierad som förut och Rš betecknar väte, aémetyl, @-metyl, OeOH, Û-OH eller =CHZ (och som lämpligen kan framställas genom behandling av motsvarande 21-hydroxípregnenoloner med formeln .Vi 10 15 449 106 $HZ0H vari R4, Rs, Rš och den streckade linjen i ringen A har ovan an- given betydelse, med NaI04 i ett lämpligt organiskt lösnings- medel vid rumstemperatur eller förhöjd temperatur). Enligt detta förfarande enligt uppfinningen bringas ett utgångsmaterial med formeln (II) att reagera med RZOCOCI eller RZOCOBr (bildad genom reaktion av RZOH med C0Cl2 eller COBr2, vari R2 har ovan angiven betydelse) under vattenfria förhållanden i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, såsom diklorometan, kloroform eller tetrahydrofuran, lämpligen i närvaro av en lämplig syraacceptor (t.ex. trietylamin, pyridin, kalciumkarbonat eller annan lämplig bas). Tid och temperatur är inte kritiska faktorer; emellertid utföres reaktionen lämpligen vid en temperatur mellan 0°C och rumstemperatur i cirka 1 till 6 timmar. Erhâllet nytt 17ß-karboxylsyra-17a&karbonat har formeln vari R2, R4, RS och den streckade linjen i ringen A har ovan an- given betydelse och RE betecknar H, QFCH3, ß-CH3, fx-OCOORZ, ß-OCOORZ eller =CH2. När Rš i utgångsmaterialet med formeln (II) betecknar M&0H eller Û-OH, användes vanligen tillräckligt med RZOCOCI eller R20COBr för att tillförsäkra bildningen av karbonat- 10 15 25 30 449 106 10 gruppering vid 16-ställningen såväl som vid 17-ställningen [dvs när Rš i formeln (II) betecknar OH, betecknar Rg i erhållen mel- lanprodukt med formeln (III) Q? eller ß-OCOORZY.

Efter ovan beskrivna införande av 17&?substituenten omvand- las erhållna nya mellanprodukt med formeln (III) till ett mot- svarande metallsalt med formeln fi* aac c=o - - ocooaz R " (IV) 1 D Rs vari Rz, Rg, R4, RS och den streckade linjen i ringen A har ovan angiven betydelse och M betecknar en lämplig metall, t.ex. alkali- metall (såsom natrium*eller kalium), jordalkalimetall/2 eller tallium eller NHZ. Det nya saltet med formeln (IV) bildas typiskt genom reaktion av steroiden med formeln (III) med en hydroxid (MOH) eller alkoxid (MOR) i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom etyleter eller tetrahydrofuran, vid en temperatur från OOC till rumstemperatur i 0,5 till 4 timmar. Sedan bringas saltet med formeln (IV) att reagera med en förening med formeln R1-W, vari R1 har ovan angiven betydelse och W betecknar halogen, för att ge önskad slutprodukt med formeln (I). Detta steg av reaktions- följden kan lämpligen utföras vid rumstemperatur i cirka 1-24 timmar eller vid lösningsmedlets kokpunkt (dvs acetonitril, THF, etc). När man önskar att införa en halo-substituerad R1-grupp i steroíden, till exempel när en förening med formeln (I), vari P1 betecknar klorometyl, önskas, har det visat sig att reaktio- nen fortlöper bra under användning av hexametylfosforamíd såsom lösningsmedlet vid lägre temperaturer (O-10°C) och under använd- ning av en R1-W-reaktant, vari W betecknar jod (t.ex. jodokloro- metan). När en icke-halogeninnehållande R1-grupp önskas (t.ex.

R1 = alkyl eller -CHZCOORÖ, vari R6 betecknar alkyl, etc) behöver inte några sådana restriktioner placeras på R1-W-reaktanten eller på lösningsmedlet; sålunda kan W vara vilken halogen som helst, lämpligen klor eller brom, och de vanliga organiska lösningsmed- ß.

M 10 15 20 25 30 35 449 106 11 len, såsom dimetylformamid, diklorometan, acetonitríl, tetrahyd- rofuran eller kloroform kan, om så önskas, användas i stället för hexametylfosforamid. När en förening med formeln (I), vari R1 innehåller en sulfinyl- eller sulfonylgrupp, önskas, ínföres en sådan gruppering inte vanligen via R1-W-reaktionen utan fram- ställes efteråt från motsvarande tiosteroid, såsom beskrives nedan.

Föreningarna med formeln (I), vari R1 b6têCkn&r en sulfinyl- eller sulfonyl-innehållande grupp kan framställas genom oxidation av motsvarande tiosteroider. Sålunda kan exempel- vis en förening med formeln (I) vari R1 betecknar -CH2-S_(1åga1ky1) bringas att reagera med 1 ekvivalent m-kloroperoxibensoesyra vid 0-25°C i 1-24 timmar i ett lämpligt lösningsmedel såsom kloroform, för att ge motsvarande förening med formeln (I), vari R, betecknar -CH2-S0-(lågalkyl), eller med 2 ekvivalenter m-klo- roperoxibensoesyra för att ge motsvarande förening med formeln (I), vari R1 betecknar -CHZ-S02-Gågalkyl).

När föreningarna med formeln (I), vari RS betecknar ké el- ler Ö-hydroxi, önskas, kan desamma framställas genom partiell syrahydrolys av motsvarande föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar O? eller @-OCOORZ, i ett lämpligt lösningsmedium. An- vändningen av ett milt reagens, till exempel oxalsyra i metanol, är önskvärd. Alternativt kan hydrolys av 16-karbonatet till 16-hydroxiföreningen utföras vid ett tidigare steg i vilket syn- tetiskt schema som helst som beskrives häri efter införandet av 16,17-karbonatgrupperíngarna, t.ex. selektiv hydrolys av en mel- lanprodukt med formeln (III) med 16- och 17-karbonatgrupperingar till motsvarande 16-hydroxi-17-karbonat, följt av omvandling till motsvarande förening med formeln (I) såsom beskrivits ovan.

Ett annat förfarande för framställning av föreningar med formeln (I), vari Z betecknar Å-hydroximetylen och X betecknar syre, utnyttjarsamma 17afhydroxi~l7fi-karboxylsyra-utgångsmaterial med formeln (Il) som användes i syntesschemat beskrivet ovan, men omfattar bildning av 17@-COOR1-grupperingen innan, snarare än efter, införandet av 1WX%OC0OR2-substituenten. Väsentligen användes samma icke-steroidala reaktanter, reaktíonsförhållanden, etc, som beskrivts ovan, för införandet av varje grupp. Sålunda 449 106 12 bringas utgångsmaterialen med formeln (II) att först reagera med MOH eller MOR för att bilda motsvarande mellanprodukt med for- meln CV) vari Rš, R4, R5 och M och den streckade linjen i ringen A är 5 definierade som ovan, vilken sedan bringas att reagera med R1W, vari R1 och W är definierade som ovan, för att ge motsva- rande 175-karboxylat med formeln OR vari RI, Rå, R4, Rs och den streckade linjen i ringen A är defi- nierade som ovan, vilket i sin tur bringas att reagera med in R¿OCOC1 eller RZ0C0Br, vari R2 är definierad som ovan, för att ge motsvarande lflxrkarbonat med formeln (I). De olika parametrar- na i förfarandet för att omvandla (II) till (V) är desamma som de som diskuterats i detalj ovan med avseende på omvandlingen av (III) till (IV). På samma sätt är förfarandeparametrarna för 15 att omvandla (V) till (VI) parallella med de som i detalj angavs ovan med avseende på omvandling av (IV) till (I). På liknande sätt är förfarundeparametrnrna för att omvandla ((VI) till (I) huvudsakligen desamma som de som gavs ovan för omvandlingen av M 10 15 20 25 449 106 13 (II) till (III). Sålunda kommer igen, när utgångsmaterialet inne- håller en 16~hydroxigrupp, 16,17-díkarbonatet med formeln (I) att bildas, som sedan selektivt kan hydrolyseras om så önskas, till motsvarande 16-hydroxi-17-karbonat med formeln (I). Och igen kan föreningarna med formeln (I), vari R1 beteck- nar en sulfinyl- eller sulfonylinnehållande grupp, lämpligen framställas genom oxidation av motsvarande tio-innehållande före- ningar med formeln (I), såsom i detalj angavs ovan. Alternativt kan föreningarna med formeln (I), vari R1 betecknar en sulfinyl- eller sulfonyl-innehållande grupp [t.ex. när R1 betecknar 'CH2'5Û'(1åEa1kY1) 9116? -CH2-50Z~(1åEfl1kY1l] framställas genom oxidation, lämpligen med m-kloroperoxibensoesyra, av motsvarande föreningar med formeln (VI) i vilka R1 betecknar en tio-innehål- lande grupp, följt av införande av 17à$OC00R2-substituenten till önskad sulfinyl- eller sulfonylförening.

Ett annat möjligt förfarande för framställning av förening- arna enligt föreliggande uppfinning, som kan användas för att framställa föreningarna med formeln (I), vari Z betecknar Ö-hydr- oximetylen och X betecknar syre eller svavel, utnyttjæ'17ß-karb- oxylsyra-1Wxrkarbonat-mellanprodukterna med formeln (III) ovan.

Enligt detta förfarande behandlas en mellanprodukt med formeln (III) i följd först med ett milt acylklorid-bildande medel, t.ex. såsom dietylklorofosfat eller oxalylklorid, för att bilda motsvae rande nya syraklorid med formeln . 33" Ivan) vari RZ, Rg,'R4, RS och den streckade linjen i ringen A är defi- nierade smuovan,och sedan med R1XM', vari R1 och X är definierade _som förut, och M' betecknar väte eller M (M är definierad som 10 IS 449 106 14 ovan), i ett inert lösningsmedel (t.ex. CHCIS, THF, acetonitril eller DMF) vid en temperatur mellan cirka OOC och lösningsmed- lets kokpunkt under 1-6 timmar för att ge motsvarande förening med formeln (I). När man använder en förening med formeln R1XM', vari M' betecknar väte, är ett syrabildande medel, sâsom trietyl- amin, lämpligen närvarande i reaktionssystemet. De två stegen i detta förfarande kan mycket lämpligt utföras i samma lösningsme- del, utan isolering av syrakloriden med formeln (VIII), som bil- das i det första steget. Detta förfarande är av speciellt värde, när en förening med formeln (I) vari X betecknar S, önskas.

Ytterligare ett annat önskvärt förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I), vari Z betecknar fíhydroximetyl- en och X betecknar syre, utnyttjar l7&?hydroxi-17ß-karboxylateï med formeln (VI) ovan. Enligt detta förfarande bringas en mellan- produkt med formeln (VI) att reagera med fosgen i ett lämpligt organiskt lösningsmedel (t.ex. toluen, bensen, CHZCIZ eller acetonitril) vid en låg temperatur (-20°C till rumstemperatur, t.ex. OOC) i cirka 2 timmar (eller tills reaktionen är fullbordad).

Indunstning för att borttaga lösníngsmedlet och överskott fosgen ger önskad nya 17a&klorokarbonyloxí-17@-karboxylat-mellanprodukt med formeln (VII) vari R1, R4, RS och den streckade linjen i ringen A är definie- këmetyl, 6-metyl, &30COCl, i utgångsmaterialet med formeln (VI) rade som ovan, Rš" betecknar väte, (:-ococ1 eller =cnz. När Rš betecknar hydroxi användes vanligen tillräckligt med fosgen för att tillförsäkra bildning av klorokarbonyloxigrupperingen vid 16-ställning såväl som 17-ställning [dvs när Rš i formeln (VI) betecknar 0ß0H eller Û-OH, betecknar Rš" i erhållen mellanpro- 10 15 20 25 30 449 106 15 dukt medibrmeln (VII) a?0H eller ß-0COCl]. Mellanprodukten med formeln (VII) bringas sedan att reagera med en förening med for- meln R20M', vari R2 och M' är definierade som ovan, i ett inert lösningmedel, lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel (t.ex. trietylamin), för att ge motsvarande förening med formeln (I). När RZOM' är en alkohol med formeln RZOH utföres reaktionen under samma förhållanden som vid reaktionen för omvandling av förening (II) till förening (III). Å andra sidan, om en förening med formeln RZOM användes såsom R20M', är reaktionsförhållandena såsom beskrives ovan för omvandling av förening (VIII) till före- ning (I). När Rš" i formeln (VII) betecknar OCOCI, utnyttjas vanligen tillräckligt med RZOM' för att tillförsäkra omvandling av både 16- och 17m&substituenterna till OCOORZ-grupperingar i den slutliga produkten. Och igen bildas 16-hydroxi och de sulfi- nyl- och sulfonyl-innehållande föreningarna med formeln (I) lämp- liga såsom ett slutligt steg i syntesschemat.

Såsom en variation av förfarandet beskrivet omedelbart ovan kan ett steroidalt 17&&hydroxi-17ß-karboxylsyra-utgângsmaterial med formeln (Il) bringas att reagera med fosgen, såsom beskrives ovan, för att ge 17a&klorokarbonyloxi-17ß-karboxylsyra-mellanpro- dukten med formeln 3 (X) | v R- D vari R"', R4, R och den streckade linjen i ringen A är defi- nieradš som ovan? vilken sedan kan bringas att reagera med RZOM' såsom beskrivits ovan för att ge motsvarande förening med for- meln (III) ovan. Den nya mellanprodukten kan sedan omvandlas till en motsvarande förening med formeln (I), såsom beskrivits ovan. Återigen framställes 16-hydroxiderivaten bäst såsom ett slutligt steg. H Ytterligare ett annat förfarande för framställning av före- ningarna med formeln (I), vari Z betecknar Ö-hydroximetylen 10 15 25 35 449 106 16 och X betecknar syre, utnyttjar 17ü&hydroxi-17@-karboxylaten med formeln (VI) ovan. I enlighet med denna metod bríngas en mellan- produkt med formeln (VI) att reagera med en överskottsmängd av O ett karbonat med formeln RZOÉORZ (som lämpligen kan framställas genom att bringa fosgen att reagera med 2 ekvivalenter RZOH) i närvaro av en syrakatalysator för att ge motsvarande förening med formeln (I). Beroende på naturen av R2-grupperingen kan O RZOEORZ-reaktanten även verka såsom lösningsmedel vid kokpunkten för karbonatreaktanten, eller vid kokpunkten för motsvarande RZOH (som lämpligen kan borttagas på detta sätt från reaktions- blandningen, vilket driver reaktionen till fullbordan), eller reaktanterna kan kombineras i ett lämpligt inert organiskt lös- ningsmedel (t.ex. eüzaromatiskt lösningsmedel, såsom bensen eller toluen, eller ett halogenerat kolväte, såsom diklorometan eller kloroform). Och igen kan 16-hydroxiföreningarna med formeln (I) lämpligen framställas såsom ett slutligt steg i förfarandet, fastän mellanprodukten med formeln (VI), i vilken R1 innehåller en svavelatom, först kan oxideras och erhâllen sulfinyl- eller sulfonylförening med formeln (I) sedan bringas att reagera med 0 Rzoëonz .

Andra förfaranden för framställning av de utvalda förening- arna med formeln (I) kommer att vara uppenbara för fackmannen.

Som exempel kan en förening med formeln (I), vari R1 eller R2 är halogeno-substituerad, underkastas en halogenutbytesreaktion för att ersätta halogen med en olik halogen enligt reaktivítetsord- ningen Cl karboxylat med formeln (I) med en alkalimetalljodíd, t.ex. nat- riumjodid, ge motsvarande jodoalkyl-17ß-karboxylat. Pâ liknande sätt kan ett bromídsalt (t.ex. litiumbromid) hringus att reagera med ett kloroalkyl-17fi-karboxylat för att ge motsvarande bromo- alkyl-17ß-karboxylat. Ett lämpligt lösningsmedel för vardera reaktionen kan utgöras av hexametylfosforamíd, aceton, etanol, metyletylketon, dimetylacetamid, dimetylformamid eller acetonit- ril.

På liknande sätt kan en halogenutbytesreaktion grundad på relativa löslígheter användas för att omvandla ett kloroalkyl- 176-karboxylat eller ett jodoalkyl-176-karboxylat med formeln 10 15 25 449 106 17 (I) till motsvarande fluoroalkylderivat. Silverfluorid kan använ- das i denna reaktion, som utföres i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel (t.ex. acetonitril) och som är speciellt användbart vid framställning av föreningarna i vilka R1 betecknar fluoro- metyl eller fluoroetyl. 21-hydroxipregnonolonerna från vilka de steroidala utgångs- materialen med formeln (II) framställes kan erhållas kommersiellt eller framställas genom kända metoder. På samma sätt är de icke- steroidala utgångsmaterialen som användes i de olika förfarande- na diskuterade ovan, kommersiellt tillgängliga eller kan fram- ställas genom kända kemiska förfaranden.

Också kan ett utgångsmaterial med formeln att reagera med en förening med formeln RZOCOCI eller R2OCOBr, vari R2 har ovan angiven betydelse, för att ge en mellanprodukt (II) ovan bringas med formeln - 0 ïC0R2 -_-'OCOOR2 R3 (XI) vari R2, Rg, R4, R5 och den streckade linjen i ringen A har ovan angiven betydelse, vilken kan anvandlas till motsvarande mellan- produkt med formeln (III) ovan genom partiell hydrolys med eller utan isolering av föreningen med formeln (XI). Denna reaktion av ett utgångsmaterial med formeln (II) med R20COCl eller RZOC0Br kan utföras under samma förhållanden som reaktionen av en före- ning med formeln (II) med R20C0Cl eller R2OCOBr såsom beskrivits ovan, med undantag av att R20C0Cl eller R2OCOBr användes i en mängd av 2 mol eller mera till 1 mol av föreningen.med formeln (II). Den partiella hydrolysen av erhâllen förening med formeln (XI) kan utföras i ett inert lösningsmedel i närvaro av en kata- lysator. Exempel på lämpliga katalysatorer omfattar tertiära al- kylaminer, såsom trietylamin, trimetylamin eller liknande; aroma- tiska aminer,såsom pyridín, 4,4-dímetylamino-pyridin, kinolin, eller liknande; sekundära alkylaminer, såsom díetylamin, dimetyl- 10 15 20 25 449 106 l8 amin eller liknande; och oorganiska baser, såsom natriumhydroxid, kalíumhydroxid, kaliumbikarbonat eller liknande. Lämpligen använ- des pyridín och kaliumbikarbonat. Exempel på lämpliga inerta lös- ningsmedel för användning vidlndrolysen omfattar vatten; lågalko- holer, såsom etanol, metanol eller liknande; etrar, såsom dimetyl- eter, díetyleter, dímetoxietan, dioxan, tetrahydrofuran eller liknande; halogenerade kolväten, såsom diklorometan, kloroform eller liknande; tertiära aminer, såsom pyridin, trietylamin eller liknande; eller blandning av två eller flera av lösningsmedlen angivna ovan. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från cirka O till 1000C, lämpligen vid rumstemperatur till SOOC, under 1 till 48 timmar, lämpligen under 2 till 5 timmar.

I ännu en annan aspekt tillhandahåller föreliggande uppfin- ning nya föreningar med formeln (IX) I | R- vari R1, R2, R3, R4, R5, X och den streckade linjen i ringen A är definierade såsom med avseende på formeln (I) ovan. 11-keto- föreningarna med formeln (IX) kan framställas genom förfarandena som beskrivits ovan för framställning av motsvarande l1ß-hydroxi- föreningar med formeln (I). Sålunda bringas ett utgångsmaterial, som motsvarar formeln (II) men har en 11-ketogrupp, att reagera med RZOCOCI eller RZOCOBI för att ge motsvarande nya mellanpro- dukter, som motsvarar formeln (III) men har en 11-ketogrupp; denna mellanprodukt omvandlas sedan till metallsaltet därav, vil- ket motsvarar formeln (IV) med undantag av närvaron av en 11-ke- togrupp i stället för en llß-hydroxigrupp; och mctallsaltet bringas sedan att reagera med R1W för att ge motsvarande förening med formeln (IX). Alla reaktionsförhâllanden är såsom tidigare beskrivits med avseende på motsvarande förfaranden för framställ- ning av motsvarande föreningar med formeln (I). Även framställ- ningen av föreningarna med formeln (IX), vari R1 betecknar en w m 10 15 20 25 40 449 106 19 sulfinyl- eller sulfonyl-innehållande grupp eller vari RS beteck- nar hydroxi, fortgår vanligen såsom ett slutligt steg i det syn- tetiska schemat på sätt analogt till det som användes för motsva- rande föreningar med formeln (I). Vidare är alla ovanstående be- skrivna alternativa förfaranden för framställning av föreningarna med formeln (I) lika användbara som framställning av föreningarna med formeln (IX) genom att helt enkelt ersätta motsvarande llß-hydroxisterioder, som användes däri, med 11-oxo-utgångsmate- rialet, t.ex. ersätta 11-hydroxigruppen i formlerna (V), (VI), (VII), (VIII), (X) och (XI) med en 11-oxogrupp och i övrigt fort- gå såsom beskrivits här ovan för reaktionerna _ (II)-%> (V)-fä? (VI)--9 (1)_;a (III)-i> (VIII)--9 (I); (VD-P WIN-_? (D: (II)-> (X)-> (Dä (VD-à (I), etc- Ãven kan föreningarna med formeln (IX) framställas genom att bringa motsvarande föreningar med formeln (I) att reagera med ett oxidationsmedel. Oxidationen av en förening med formeln (I) för att omvandla den till den motsvarande föreningen med formeln (IX) utföres vanligen genom att använda ett oxidationsmedel i ett lämp- ligt lösningsmedel. Lösningsmedlet kan vara vilket vanligt lös- ningsmedel som helst, t.eX. vatten, en organisk syra (t.ex. myr- syra, ättiksyra, trifluoroättiksyra), en alkohol (t.ex. metanol, .etano1), ett halogenerat kolväte (t.ex. kloroform, diklorometan), eller liknande. Oxidationsmedlet kan även vara vilket vanligt me- del som helst, som är verksamt att oxidera en hydroxigrupp till en karbonylgrupp, t.ex. pyridiniumklorokromat, kromtrioxid i py- ridin, väteperoxid, díkromsyra, dikromater (t.eX. natriumdikromat, kaliumdikromat), permangansyra, permanganater (t.ex. natriumper- manganat, kaliumpermanganat), eller liknande. Oxidationsmedlet an- vändes vanligen i en mängd av 1 mol eller mera, lämpligen 1-3 mol, per mol av föreningen med formeln (I). Reaktionen utföres vanli- gen vid en temperatur från 0 till 4006, lämpligen omkring rums- temperatur, i cirka 6-30 timmar. ' I De nya föreningarna med formeln (IX) är användbara såsom mjuka steroidala anti-inflammatoriska medel och även mellanproduk- ter in vivo eller in vitro av motsvarande 116-hydroxiföreningar.

Sålunda kan föreningarna med formeln (IX) reduceras in vitro för att ge motsvarande föreningar med formeln (I) under användning av ett reduceringsmedel, som är känt att vara i stånd att reducera 11-oxogruppen till en llß-hydroxigrupp utan att modifiera åter- stoden av det steroidala utgångsmaterialet. Typiskt är mikrobio- 10 15 20 40 449 106 20 logisk reduktion fördelaktig för att utföra den önskade omvand- lingen, fastän kemisk reduktion även är möjlig. Vidare kan före- ningarna med formeln (IX) beredas i lämpliga doseringsformer (t.ex. kvarhällande lavemang) för behandling av tillstånd såsom sårig colit. I sådana doseringsformer är det tänkt att förening- arna med formeln (IX) reduceras mikrobiologiskt av bakterier i kroppen (t.ex. i colon) till de höggradigt aktiva 11ß-hydroxi- steroiderna, som frambringar det önskade anti-inflammatoriska gensvaret.

Lämpliga föreningar med formeln (IX) är de som är mellanpro- dukter av de lämpliga föreningarna med formeln (I), vari Z beteck- nar É-hydroximetylen, nämligen motsvarande 11-ketoföreningar med formeln (IX). En speciellt lämplig grupp av föreningarna med for- mel (IX) består av de vari X, R1 och R2 har ovan angiven betydelse med avseende på formeln (I) och de återstående strukturella varia- tionerna är identiska med de för kortison (dvs R3, R4 och R5 be- tecknar vardera en väteatom och 1,2-bindningen är mättad), för prednison (dvs R3, R4 och Rs betecknar vardera väte och 1,2-bind- ningen är omättad), eller för öqf och/eller Qaffluoro och 16K> eller 16@-metyl-derivaten därav, speciellt när R1 och R2 är defi- nierade såsom med avseende på den "första" gruppen av lämpliga fö- reningar skildrade ovan. Mest speciellt lämpliga av dessa derivat är de vari X betecknar syre, R2 betecknar C1-C6-alkyl och R1 be- tecknar C1-C6-alkyl, C1-C6(monohalogen)alkyl [speciellt klorome- tyl] eller -CH2-Y-(C1-C6-alkyl) [speciellt -CH2-Y-CH3].

Resultaten av olika aktivitetsstudier av representativa före- ningar enligt föreliggande uppfinning,som diskuteras i detalj ne- dan, anger klart den starka inflammatoriska verkan och den mini- mala systemiska verkan /toxicitet hos de mjuka steroiderna med formeln (I). Med hänsyn till denna önskvärda separation av lokala och systemiska verkningar, kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning användas vid behandling av topiska eller andra lokali- serade inflammatoriska tillstånd utan att orsaka de allvarliga systemiska sidoverkningarna, som typiskt uppvisas av de kända na- turliga och syntetiska glukokortikosteroiderna, såsom kortison, hydrokortison, hydrokortison-17a§butyrat, betametason-17-valerat, triamcinolon, betametason-dipropionat och liknande.

Thzmus-involutionstest Försöksdjuren var Sprague/Dawley-honrattor, som vägde appro- ximativt 40-45 g vardera. En sida av vardera öra hos varje råtta 21 449 106 behandlades med totalt 25 pl av en lösning (etanol/isopropylmyri- stat eller aceton/ísopropylmyrístat, 90/10) som innehöll mängden av nedan angiven försöksföreníng. Djuren som behandlades iden- tiskt, utom att man utelämnade försöksförcníngen, tjänade såsom kontroller. Efter 24 timmar dödades alla râttorna och vägdes och dern tymí borttogs och vägdes. Resultaten är tabellerade í ta- boll I nedan, varvid vikterna av tymí uttryckes såsom mg/IOO g råtta.

ZZ 449 106 äïxoßkmåå F Bmw 3.3 åxå äflmom ß 2.0 -pnïTcwèåwohæâfixo |»w>:.Q~,|fixoH>con»mx ufixovoaxfirnfißumäohofiz äwoflonflmvïßß F mwmw oP,No @o.w« Pmflßwm w m>.o |co|m|co|w|uwoHwcæHxo |Hz:onaæxfixopoELëß~|«xo -ëbïmr Twcbeofiofiz Så m _ . E i .ä mfivä w .ä .O ämfifiovwznš: oflßw ~«.~@ <<.w< m~w<@n w »| ñ.~o»»=ozV :omm= o«=H ä H 20%: mfišß 333m äïfi fl Sa? m 2: män | lmhflmw _ E» m a | ¶1 Qm+ wa ß E |pw% mwmw%Mw mcflcmhmw ñwv muuwa hmm uxfi>HmuoH Hmwc< wwcmz |wxmmHnm hopuma mos uxfl>m:E>~ mm Hmwfionøuwmcoammmn :oo pmwflowmpm mxsfië owmnmhumflcfiawn uxwfimop >w :wxHw> _ __U::ë 10 15 20 25 30 40 449 1060 23 Förändringen i vikt i. tymi är ett mått på systemisk verkan och följaktligen på toxicitet. Ju lägre vikten av tymi är, ju större systemisk verkan. Såsom kan ses från ovanstående data för- orsakar t.o.m. hydrokortison, den naturliga glukokortikoíden, en betydande minskning i tymusvikt jämfört med kontrollen. Minsk- ningarna som orsakas av lika doser av representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning är mycket mindre betydande, vilket anger att dessa föreningar har mycket mhnhe systemisk verkan än hydrokortison.A I Blekhetsstudier Humanblekningsstudier av McKenzie-typ företogs föratt stu- dera blekningsverkningarna av en representativ försöksförenüg en- ligt föreliggande uppfinning, klorometyl-17x-etoxikarbonyloxí- 116-hydroxiandrost-4-en-3-on-I7ß-karboxylat. En förenings förmåga att orsaka blekhet hos människor har visat sig stå i nära korre- lation med dess anti-inflammatoriska verkan.

Försöksföreningen upplöstes i etanol/isopropylmyristat (90/10 eller 70/30) vid 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 och 0,000: M kon- centrationer. 50 pl alikvoter av vardera lösning påfördes på se- parata delar av en gasbínda av den typ, som allmänt användes för allergítest och bindan anbringades på underarmen. Efter 6 timmars tillslutning borttogs bindan. Efter 1-5 timmar efter borttagandet av bindan observerades blekhet till och med vid den lägsta kon- centratíonen av försöksföreningen.

När hydrokortison undersöktes enligt ovanstående förfarande genom att jämföra det direkt med försöksföreníngen observerades inte blekhet vid koncentratíoner av hydrokortison under 0,03 M.

Vidare observerades det att 0,03 M hydrokortison orsakade approxi-. mativt samma grad av blekhet som den som resulterar vid använd- ning av 0,001 M klorometyl-17a&etoxikarbonyloxi-11ß-hydroxiandrost- -4-en-3-on-17fi-karboxylat.

Oronödem-test Försöksdjuren var Sprague/Dawlay-råttor som vägde approxima- tivt 150 g vardera. Vflíbehævflingsgnnmer löstes utvalda mängder av försöksföreníngen i aceton, som innehöll 5 % krotonolja,och 50 pl av lösningen påfördes på innerytan av råttornas högra öra.

En kontrollgrupp behandlades identiskt med endast vehikel, dvs 5 % krotonolja i aceton. 6 timmar efter krotonoljepâförandet bort- togs en konstant region av varje öra genom dissektion under anes- tesi. Sedan dödades djuren 48 timmar efter steroidbehandlingen 449 106 Z4 och tymi och bínjurar borttogs och vägdes. Försöksresultaten 50111 visar den hämmande verkan av topiskt påförda steroider på öron- ansvällningen, som framkallades- air krotonolja, summeras i tabell II nedan. 449 106 '25 :wfifionunox :mnw wwcflflvfiw mwnmwzumn ïoövm Mmodvß m, Rk. wfinowmn xmmaou fiouwo s w mwÜmE cwmbmfifaofiø .WE .Emma wmmšnmwm fiououmämfifiocoponx m. .m m Hmwwemvmfi suo :oumoëmwfioøopoæx m m >m HL om Ä wficmwfi wfioaopw HL om >m mcfißwmß .wa wvmvâm :wwhwmf mwmcšmwmß mm _ . umumdmqf o. Nüuom *N . EN. mm m m m -N Ésmmmöåpmm pmšüal; m.NNm.Nm Im.N,N°.mm m _ .nomfiävmmxommà Nfibsmmmm N _ m-m. S m. Em. Nm m m -QN T=?m-:@è-m.mob.ä o . n? . ä ra . Nu. .mm m m -QBÉTQP Tmxowêommßm m _ N Nm .mm Mo .mNN .Nm m m . m -mxoäøâ Tïpweohømvm ïfimaq mJNNmN m mmmeßämm mommq REN MSDN w m who umflwflmcmno mao uanøåmmfimnfl amvïmhmm Mmom wnficwnww .. nnwøo vvflwdono. . dmuë m nmxwmnnm mmfiououonx Em. wmfifimxemhm wflmmflfimmfmømcoam ma .Nowwoampwwconomma :uo wmowmuw MST: wnnwmm màmxofi >m cmvïm> HH Hfiusmæ ..._...,-........_......._,.._... . _....,..... .

:@HH0»~=0~ =«»« wmcfififlxm @@=w@>~@m MPo.@v Q *« mm@.ov Q « 26 449 106 Umhw Hm>| b _.

@.~H@.w_ *@_Hß@N ~.Nw *¥m.@H@.@P -comfipøewpwm HNMQHN> ß.O«N.°~ _NHmom @.@@, *«m.m~@^m| -ß_-zowfi-oMo~@>: ~«H>x°@~«¥-mR_ w.O«m.°N _Nflww~ Omqm «*_HwHßHm -=o-m-=@-«-pmoHw=«Hxo «._Hß.w~ _~Hm@N N ßß «*m QHO qr -Hw>@-@~P-fixoH>=o@»@x m.N~O.@N m~H@mN P.N@ *N.ßHm“m~ -fixo»@¿Äß_-H>~@eo»°HM >._Hm.mN mwflmmm @.wH«._@ ñfiflofipcoxv =@w@= @«=H Hwhøwfiflm m3E%H ^pzfi>m@nohM w ooP\wëv uM«>:wwHo >«pmHmm mflficämz w wcfiflxm w ääcoammmxnwfiwm .mppow .HH Hfiwßmß 10 15 20 25 449 106 27 Såsom kan ses från tabell II ovan hàmmde den representativa föreningen enligt föreliggande uppfinning, nämligen kloromety1-1%x- otoxikarbonyloxi-l16-hydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylat, vä- sentligen ansvällningen (och medföljande ökad vikt) hos örat, vilken förorsakas av krotonolja, dvs föreningen uppvisade väsent- lig anti-inflammatorisk verkan. Å andra sidan, i motsats till ver- kan, som orsakas av betametason-17-valerat, minskar den represen- tativa föreningen enligt uppfinningen inte betydligt tymusvikten jämfört med kontrollen, dvs den visade inte en betydande grad av systemisk verkan.

Granulombíldningstest Försöksföreningen löstes i aceton och alikvoter av varieran- de koncentration injicerade i bomullspelletter. Pelletterna tor- kades och en pellett implanterades under huden hos varje försöks- râtta. Sex dagar senare dödades djuren och granulationsvävnad (granulom) som bildats i och omkring den implanterade pelletten borttogs, torkades och vägdes. Dessutom borttogs tymi och binju- rar och vägdes. Förmågan av en förening att hämma granulombild- ning i detta försök är en direkt indikation på lokal anti-inflam- matorisk aktivitet; sålunda, ju lägre vikt på granulationsvävnad, desto bättre inflammatorisk verkan. Å andra sidan är en betydande minskning i tymusvikt indikativ på betydande systemisk verkan; omvänt, där en försöksförening inte betydande minskar tymusvíkten jämfört med kontrollen, är detta indikativ på brist av (eller mycket minimala) systemiska sidoverkningar.

Resultaten är tabellerade i tabellerna III, IV och V-a och V-b nedan. 28 449 106 ñwüwgflzäpmflfiowozv _! _@o.Ov _ __* _**_.NHQ^__ w o_ _**_._~@.«_ w m ~@H@_«>-__ ***m“_fi@.@_ w _ -commpwsmpßm ***o._~@.« w o_ ¥**«“_~@.m_ w W _@_>p=@-__ ***«._H_.mm _ _ -u0w___oMo_@>m . wmH>xonHm#|Qß_|:o1m|cw **¥m _H<.mm _ _ -@-~wo_@=m_zo_>=oQ~«__xo_me -wš_-_xo_@_;-Q__-___@eo»o_= ***m._H_.Om _ w ***@“QHw.~m w _ _ | umfi xon»mM|Qß_|Go|m **«m.~+o.wm w m.o fl|:m|w|uwoaw:mHxohw>n|u__|fixo w.-o.@m w _.@ -__=°@»«__Xo_@¿a__-_>~@eo~o__ w.oHm.°< o_ ___0»_=0«_ cowmz @_=_ M _=_w ___@__@_ _ V -m_@m_@@ \wE_ w:flcxmmux_>wmmoa¥ Hmp:< mon wcfinmamwwxmwnnm uoupwfi wa høupmfiflwmmflflseon >w nofiumpqmfimefi Eocww wuwxmmwo Eow .wcfinwfiflnw@wc>m>w:ofivm~:nwww nuo uz_>m5E>~ .pxfl>wmmo»x ma sowflowwwmmcunwmwa :wo nmwfiohøuw wxsfië mwæaønvmflcfläwm wfimmofi >m :æxww> HHH fifimflwk 449 106 29 fifiowwawwcmwwfifimwwev ~oo_o v Q *__ _~o_o vn *_ _mo_o vw _ .mås .mæš _ _ _ «_«°.°«w.~H ___ vwmq m W m Nä» o« .w ~<. .M wmv . . . «««m_o«@.~H ___ ”Hmm >_>~ .H_w«w_Hm ~«~@H«>-ß~ ^w~ .Ešmvfifiwmfi E; å: _13 ïïïmml I .

S ä. â om. _ _ _ ««_N.H«w_w~ ___ mflmm ~ mm «H "MN mw ^«_om. .w_mm. _ _ _ ««.~_Hwm_@H .__ flwfiv m om .«~ Nfim HN ~«~>p:@|ß_ _m H: _.w ßß. <_~fl«_>w _«_ mfimß m_@~ o_m«~_~m -=ow«p»oxo»w>æ . umH>xonHmx|Q>f|:o|øm|< ^«_m«. .~_mm. |~mohwnwflxofiwconwmxflxopmâ «_H_HflH_mH ««mfi«m- >_m« ««@_~flw_<« Jmß»wwmwmwmmnæwwnmmwweohofiw 3.5. âí: «H_~«@_mfl flwwmßw ~_>m ««.m_~«>.mfi .o.@ _ .> w . n_flqm_fi~ oH««om o_mw «««m_fi«o««fl _ pmH>xonHwx|u>~|=o .^m_w v fiwwm V 0 _ ß |m|cw|«|umoH®cmfixoww>z o fiwwmww w%Hm@w fl ~« «Jm ~«m mw |u-|fixoH>:o@»mxfixopo w_~Hm.- nHfl~m~ w_o~ ~_««ß_~@EwmßHz . I _. I n A fl+ß mm -_@~fl N ««».n< 1-: .|,@||.. nflfiomwmmwu cowmm w~:H æmwsficflm msaxß Hæv muMH>mLQoH& mo°H\me.

Q wšfiwqma.. ufišm: §_>.w_8_ mooH\mE Pvüßñmmuo wfiflohæw Éfiumflom wmfivßmvwcofiumfiflcmuw :mmmwnmm Howpmn mm Høppmfifiwmmflfißäon >m flofipmpømfißš M Eocøm wuwxwmfio Eom _m:fi:wHHQwwm:>m>mcofiumfløcmww :oo uMfi>w:E>u _uxH>m@@o»M mm æmwfionuummcohwwmw Auo »wwflopmpw æzflfië mwmnmæumflcflëww ufimzoñ >w cmxnm> HHH Hfivnmæ 30 449 106 Qmwwpmwäpmåøwwfiáv Soávo fl .Iïovm i .moávm w «k#fi.~M©~® w OOOm *«*o.~Hm.m B o@o_ ***~H~HmH~N w Qom ~@H@H«>->P «*m rum wm ß oop ncommumsmpwm ***«.~H@.N- 0 0000* *¥*N.N~ß.@ 0 Qoom **N.PMN.@~ 0 OQO. »«h>~=@-ß_ *ß.fHN.@~ Q Qom -=om«»Hoxo~w>: ßmrflæurm w Om ~«H>xo@»@«-QßF-qo-m-=@«@-«.P m FMC mm w OF -«~moH@=«H>~@e-Q@_-HxoH>=0@H@x P._H«.om w M -Hxo@o»@omfihßß,-Hx0~w>; ß.P~o.wm N F -af_-0Ho:Hw@p@e°~°H¥ w.F-m.Fm w cm ~.Pw~.@m w OF ~ßH>»o ha - ß_-=o-m _ + . Q M Q f Pwm en w m |:øfim|«.~:mpwoww:mH>wøEmG@P *m“PHm.>m w P -fixo~@>=-n__-o»o=Hw¿§@-fix0 F.~H«.~m w m.o -H>=o@»@«fixop@¿<ß,-H>~@eoHoH¥ mHP~«M@~ w OQO, ~@H>xo@~«~ _ fH« F-=0-m-=@H@-<.F-@»wo»w=« m.~wo.mw ß ooP |fixoH>conumx«xomoHmom« ~.F~«^Nm w om ¿«>~-HxO»@»:-@F_-H>~@eoHoHM wUNM«H~m w ooom _ ~«H>x0@~«~-nß_-øo-m-ø@-< = m.%wM“%w w xx%~ |uwonvcæ|fixoH>:o@~mxfixomoumomfi ß.~mm.~@a0~oHM ß.Nflw.Nm of ñfifiofiuøoxv cowmc ouflfi »bmw nmv nmxwmhmw fiwumfiHwß\wLv wcflconww wCHnxßmuMfi>m@@owz HwwG< mom nwxwmnæm Howvma mm Hwuumflfimmmfifisëon >m nofiumucmflmëfl Eoaow muwxwwno som nwcficwfiflnmwmc>m>møoHpmHficwnw :oo uxflbwnëæu «pxfi>mmQohx mm amwfionmpmmcmnwmæn :oo »wwfionoum axøwë uwmpmhumficfiëwm wflmxofi >m :nxæm> >H -uL=& 449 106 31 ñH@«w»«@=~pwHfi@w@zv _o@.Q V Q *** ._Q.Q V Q «« .mQ.@v Q * .mWmm._ ««. nflmw. omße «««~m««om~« mmmm ««*m~w«~n . 1 1 m_m~ mflflmmm %@.mw“ mmmmwwww~ %.Mw ~mmm.MM%.Ww >.mm mmmmH«>-ß~ .~"m~. *vwflqwn «.m< ««.>.~«H«~« ~.m~ .««m~«°o« lnowmpmampmm .>Mmæ. ««. >«w« mmww «««vm~«~m>~ flmmç ««« ßflflflm Ao ßmv f: mflmm m mm :in uHc mm m av ccuvflflmmm \ ~ . » 1 . . n vwummm wmh>u:ß|ßP ^m.»>. ¶ ««. ßwmm m.wm .«.~_«hn^mfl m.m@ ««« W |=owH~»oHmoHw>z A» QN. +>m+mmm H mm «.*m m+° vn N av .««H~+fl~n ~mH>xo@»w ß . . xanw _ 1 . . w . n |:o|m|cø«w|v._|mumoHw:m Mmmm E” Hmwmmßww Mä”. Hmmwm -šßëèßwfixofiäoßhfi cwfiflßq m.@w «««v.<«m.@~ °.mfl «««m~fl~mfl |«xo@o»@omfiLxfi~-fixo~w>: «omHw~m n.m< *«««nm«w.«« m~m~ ««mH«-« |n~P-oHosHw«uweo»oHM 1 a I pm:%ÉïwM| _ . Mwwm Mä šmmwmwm .Mä ”www -m§.=°-rwa_,n._v.v_. _ + . V + f. + _ . x . wfiflmßv m.@w mmmm.~fl<.>~ m.H< m««Hfi«H~« |mpwo»w=«H>p@s«u@P|«x0»w>n .-«mAm ~.mm .«««.~««.mn v.H~ «««~m«mmm .cr_|o»ø:Hwhë@|«xoH>co@H~M w~fi~m@ vnmw .oflmflnfißm w.@fi «-H~>< |fixo~@m5s_|H>pweoHoHz wwflmflw _ ~.>> «««<.~«m.æH mwmq «««-«mm~ _~mH>xo@»wx«uß~|co|m «m~flm~m ~.mm «««m.m«~,mn . m.«~ «««mH«m@m |:m@w|«.~|ßpwo»w:~|«xo .~mfl>~m vßmv «««@.m«~.~« ~.w~ «.-fl-« |H>:o@-«fixono«mowfl1x:~ *@~«-m ~.>m «~@.~«=.Hm , ß.m~ ;.mfl«~fl« -fiwo»w>=-nPF-H>~@eoHoHM <~w@m« ommß «««mM~wflmø~ ~mm« ««« ßwmmfl ~«H>xo@»m«|nN~ OM+¶W¶ MnCF C¥KPnN+Hø¶N .H>W¶ CCCWH+MOM IGOIMICÜI._NIU.MO.HÜCMI.~UKO mN%m0Q Mn hfl Xcßnfläm -Om m» MN ltONfi-Hmfl lfiåfihOßhmvflnvnOflOknwOwfllëßr GN+NWG m MH O W+O OF M ¶H mfl+mmv IflvmOFÜÄÄIQw _.|.O,.^U.0EO.HOH¥ o~+mv@ n.@+~.~@ m~+@wm ñfifløhucoxv coww: w~=H . Aæ. fimfiv .av Amsv mä wcfløxmcflev ms wcficfimm uxfi>wHoæ wmflnnom uxfi> «m> wcflnmæmw s .C$>v:=5& . . .. _ -wmšflmfiwcofiumaflcmuw lmvßmhnm »oupmæ wa hwuumfiflwmmflfinëon >w cofiumucmfimëfi Eocow wumxmmwo Eom .wcfiøwfifi@mwm:>m>mco«pmHø:mHm :oo uxfi>w:E>u .uxH>wmmohM mß Hmwfioaøumwcøhwmwh :oo hmvfionmum mxswë oflwwmhpwflcflëwm pfiwxofl >w cwxuø> munow .>H Hfionwh 32 449 106 Qöwwwflflwmw fiwwwzv ~c.ov@ «¥« .~o.ovm ** .mo.ovn « ..____.__?.____._._ _ V ***@.~«m.mf w OQF *äflnfwnmm M æ «*~ N: pmnofiaoenlßf ***w.Pm@“<~ ß m ~.r«o.mm w P |Howm~@n0HM vm¥¥N“_.lßnwN Û Ffifiöfiflxrlßw O“m»w.om @ om ©n_...%w«_.fi O Or ICOWWHÜENPQM unfixxoßhmx @.f-^wm w O, -Q>_-:o-m-=0«w-«.P-«~mo~ m.f|~.wm ß m |w:m«xoH>:oßhwx«xomoHQ w.@m@.Pw w F ¿a>_-H>~@E@§@~-«xo~@>; o.fw@.mm w m.o IQ?f|oHoflHw18@|H>uøEo»oHm @mH>x0@-~-QßP >._H_._m w @_ -=o-m-m@fi@-«.,-~pmo»@=@ m._-w.mm w m -H>~@e»m@_-Hx°H@>:-@~fi @.o~m.@m w P -o»0:H«Lë@-HxoH>=o@»@¥ _.fmw.Nw w m.° -fixo»@JH>_-H>~@ao»o~z o.PHm,mm Q, mfifiofipøoxv =ow@= @~=H nwv |mumm@%% fiupoHHøm\m1v wcficøwmw m:«:Mwwpzfi>m@@oHz Hmpc< mom |wmnww@m aopuwn ma Hmpwmfiflmnwflfiøëoß >m nofiunucmfimëfi Eocwm wpmxmmwo Eom .wøflcwflflßwwm:>m>w:ofiumH::mww nuo uxfi>m:E%p .pxM>m@mohx mm nmwfiowopmmcowowwn zoo pwøwonvpm mxsfie wwmnmæpmficfiäwm ufimxofi >w :mz»o> @-> Hfiøßm 449 106 33 nfiæwwhmmnmvwwflmwoïv .Aoo.ov m.««« . stå: . I.. Så å? I.,m.3m~m~ 12. :2332 233. .lêfläšfl NMÉ. .Zååfimmmfl Oman .tzèñäwfl ”Mä :Mmmm vw. .mwmïw vw .Hmmmm pmfioaoäf. ^v.m . wwaæßv w.>v <««m.m«o.~< m.mw ««mmaHov nfiommwwnofim SÄS *Qmïšm mäë .Iåéfloiv ...JN 2333 äâ . .333 QS. :êšfitmv .NLQ .âäflv fiwßfimïï .Nå . âäfiv måm ..;~¿«m¿~ wáw ...Iaflmå Löwfläæwmm mïåm ÅS. .Iåáflmmmw mån tlflämm .Qßïhoxwmfifimwwwmflwfi Éièm .w 3 rzaáë. ä. vån ...Ifiäwm .

.Rämw 13 IL . mä .3 o .ä Iomäd~ Lwpmfimfifiufiwoæwømovfihflpwzfiwmwfiflmwm ß . . . ... , l I.

GNfiNNm N IšN m IQ?PIOHOÜ.É%IQQGI._TAPÜEÉHO,_QV~ - . _ ~@H>xo@~«¥1ußP 02,3.. X3 ...lm måna mm? ...Iääâ LöëLkwfiwkflåLwpwohwä Råå > 3 tzañmäfl S w 3 åmäï AÛMëIwQTHxQMwbTQPP 2.33 ...å .šärlcßm må; täta.. . ~ « . ~ ß sowønfiwhsmzflxoflxsoßwwx 333 m ä iïmä .E c m wmäfl. äxoääïwïuwaomnwm mmqmme H.mflH.om aflfimwm fififiowucoxv commø ®u:H z S; E... _ 3.; ¶ EE S. wøfifimcwsv å. =5=_.fi»._ pššäæ ÉÉET: fárfteš mfi :Pfiü uvïïfišrflw fiflšfiufimco 3 mfiszmuw . | mvß mh .mi wowwmn mm poupmfifiwmmfifizfios >m cofluæpcmfimëfi Eocøm mumxmwfio Ecw .mcflc©Hfi@wwm:>m>m:ofiuwH::wHw :oo wxH>m:E%u .uxfi>mmQoax mm Hmwfiohwummcmamwwfi :oo pøwfiowuwm mxshë mwmnmwwwflcflëww ufimxofi >w fimxHw> .mmm0% .@-> Hfiwpwh 34 449 106 fiom Hw> finhvmxmwnww Hæucmv ME m~o + f.om Hm> u#fi>puwHHwnmHH:Eom wmwcm>:m nnw Pßf uM«>mQ@onxHo©wEv w mwfnwmr wwmm> Eow .houuwhcms xæfišmnsmsmwamm nfiwwwkmwcmpmwfiwwwçø Poono Q «** ._@.o Q ** .mo.@ Q * «-W@« @.ow ***@.m«@“@m **@“OHm.oN w om ~@H>xo@@m¥.@ß~-:ofi@-~_.m fmH««m ~.wm ***ß.<«m._« m.~Hm.@~ w Q. -=@fi@-w..1@pm°»@=@H>~@e Pwwßøq ~.mN *@.mM@.Pm ~.PH@.m~ w m L«@w-0»o=Hwh§@-«xoH>=o@»~M fqfiamq >.>_ *@.~«m“mm m._Hß.m~ ß P -flxo~0L«>_-H>~@eo»oH¥ <~H@wm @.@m ***@.mH@.o< @.o«<_ß~ ,w. om ~«H>xo@~«¥-Q>_-=0«@-P_.m mmfißvm °.%N ¥@.mH,._m w.o~«.wN ß O_ -:@fi@-«.,-@~m0»@=mfi»p@e ,m«@Pm m.@N *¥ß.w~«.@@ @.O«w.m~ w m .QQ.-flx0H>=0@~«Å««@ß0»@0wfi «N~_«< _.N. w.mH_.@m .._H@.w~ w _ Läfi_-o»o=Hw»«m-H>~@E0~0~w Nwwmom w.mwN.ß@ m.~flo.wN op 1: fififiohpcomv nowmc øp:H mä wcfimsm: ms hwv |mxow@w¶ ñppwHHø@\w1U mcficwamw uxfi>m:E>H @w:>m>m:oflpmH:cma »How uxfl>mQmohx Hmucë mom |wz@wHmw nouumn mm Hwupofifiømwfifisëon >æ :ofiwmu:m~aE@ Eocww mumxmmno Eow .m:ficwHfißmwm:>m>w:oflpmfiøcæhw nuo pxfi>w:E>p .pMfi>wnßo»m mm wmwflohøpwmcowwwep :oo hwwfiohwuw wanna owmaøpvmficflëwm vfimxofi >m cmxho> Q|> flfløßmæ u» 10 15 25 449 106 35 Försöksdata i tabellerna III, IV och V-a och V-b ovan visar klart att de representativa föreningarna enligt föreliggande upp- finning uppvisade ett betydande anti-inflammatoriskt gensvar vid lägre doser än de tidigare steroiderna gjorde, hydrokortison-17- butyrat och betametason-17-valerat. Å andra sidan minskade alla tidigare steroider dramatiskt vikten av tymi och visade sålunda mycket stark systemisk verkan, under det att de representativa föreningarna enligt uppfinningen antingen inte betydligt minskade tymivikterna eller endast minimalt minskade tymivikten. Sålunda har föreliggande föreningar ett mycket större terapeutiskt index, dvs separation av lokal anti-inflammatorisk verkan från systemisk verkan, än de tidigare steroidala anti-inflammatoriska medlen. Även visar testdata i tabell V-b ovan att de representativa föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisade en betydande lokal antiinflammatorisk verkan.

Från resultaten tabellerade i tabellerna IV och V-b, beräk- nades ED40, EDSO och ED60 och de relativa styrkorna av represen- tativa föreningar enligt föreliggande uppfinning och visas i tabell VI nedan. En av föreningarna enligt uppfinningen, nämligen kloro- metyl-ll -hydroxi-17 -isopropoxikarbonyloxiandrost-4-en-3-on-17 - _ karboxylat, har blivit tilldelad ett styrkevärde av 1 vid varje ED-nivå och styrkorna av de andra föreningarna uttryckes relativt därtill. ED40, BD50 och ED60 är de doser, som behövs för att upp- nå respektive 40 %, 50 a och 60 % minskning i vikt av granulations- vävnaden. mcmhwwcwwfiwnox w ma u ^ V ux«>wwmc>m>w:o«pmH5:a~m >m wcflcëmz uxfi>mwm:>m>mcoflvmH5cm»w >w wcficämn px«>www:>m>w:ofi~mH:cmHw >æ wcficems Q w oo æmzæwho äom wow m w om hwxmwho Eon wow N Q ow nmxmwho Eow wow P llll o~^ .lll mA lll wæcofimownlßvlfiomnpoßofix ß.Q ñ@@w@~l«Nßv lll .llllll lll. pm»>»s@lß_ mPo_ l=owfi~»o«0@ø>: pwflxxozwmxlußwlco fi~m.w_lßm.Fv ñæw.Nlß@.@v ñ_@^PlO~“@. lmlcwwwlq.Pl@~m0+@=@fixoH>=@@ >>~ mmm @Nm lhmxflxoaohßløß_lH>~@EL«@_lfixo mwlw oN._ wm.Q l~@>;l@__lo~0sH~lc@lH>~@eoHoH¥ _ l . _ l . _ l _ pfiëoßvwvvaï fiæ mmm ßw øv ñwm «< om NV fiwm Q ßo PV lcolmlsmfiwlw.Fl«~moH@=~H>~ws mm .N mm? ln@Flfix0H@>:l@_Plohosfiwhämlfixo ~@.w_ m«.@ Pm.N lH>=0@»@xfixo@@lwR_lfi>pwao»0~« l l _ . l . uwfixxonnwzlußrlnolml ^w@.ß m~.PU ñ_m.N wo cv ñwww O woc OV løwfiwlfi.~l«pmoHw=mH>~@E-@@_lHxo qwr <>« wN~_ lH>:o@Hm#fix0@o~@@mfllsßfl«xo~¶>= mß.m ß@.o m~.O l@__lo~o=Hm»Q@lH>~@eo»oH= l,ø _ .J . l . _ l _ . l pmH>xonwæxleßFlcolmlcofiwlq.F ñøw M mø _U ñmm _ øø OV ñmß O m~.ov lm~m@~@=w~>~@eh«@~lflxo»@>; www owe mmø larPlonozfiwndmlfixofikconnwx <<.~ ßo.F >«.o lfixo~mhxß_lH>~@eo»0H¥ ñß~@læß_U ñ~°~l°@ V ñmw lm? V ~wH>xo@»m~l@ß_l:olml=@fi@l<.M m.N m.m mfiø lwwwoawcmflxofizcoßnwxflxomonaowfl Pom @__ ßfi l«ß_lflx0h@>:l@P_lH>@@Eo~0Hz ñm~°~lm~mU ^mN@lo@mU ñflmwlwmwv ~@H>xoßHw«l«ß_l:olml=@l« _ P _ luwo»vcwfixofixconamzfixoaohacwfl ,fiu owe oøw »om .vfi~l«xo»w>:la~rlflzpmëoæofiz WW mxn>um »uwHHmm\mLv wxpäum nwuoHfioß\wLU mxkxwm ^uoHfiwm\mlv mcficmwmw or >fi@@H@m woønm >flpfl~@ø Nomnm >H~ßH@m fcwmm lmzmmkmu Aw Ae HQMÛmHÉMEO fififidhwwflwfifiüßwfl MSEOQ .WHMÅO H POÜ H> Hflmnm w ~ Høwfiogopm mxuwa >m woxßwwm æ>Hpm~wm 10 15 20 449 106 37 Tvmus-hämningstest Flera andra studier företogs för att bestämma verkningarna av de utvalda föreningarna enligt uppfinningen på tymivikter hos råttor , när läkemmhen administrerades systemiskt. I vardera av dessa studier användes Sprague-Dawlay-hanråttor. (För råttornas medelvikt för varje studie, se tabellerna som följer). Försöks- föreningarna suspenderades i 0,5 % CMC (karboximetylcellulosa) och injícerades subkutant en gång dagligen under tre dagar. På den femte dagen (48 timmar efter sista behandling) dödades djuren och tymívikterna registrerades. Kroppsviktsökningarna mättes 24 timmar efter den sista behandlingen. Försöksresultaten skildras i tabellerna VII, VIII och IX nedan. TED40, TEDSO (tymolytiskt effektiva doser eller doser, som erfordras för att uppnå 40 % respektive 50 % hämning av tymivikt) och relativ styrka av repre- sentativa föreningar enligt förelíggande uppfinning och referens- steroider visas i tabell X nedan. I tabell X har TED40 och TEDSO för referenssteroiden betametason-17-valerat vardera tilldelats ett värde 1 och styrkorna av de andra föreningarna uttryckes re- lativt därtill. Det är tydligt att ju högre hämning av tymusakti- vitet vid en given dos, ju mera toxisk är föreningen. 449 106 38 wmwcm>cm .w wo~|mw~ owwm> Eom.uouumH:mfl >mH3mm|øsmmnßm QH@w@~Q@=Q~m~Q@@QQ@ ~QQ.Qv@ QQQ Q_Q.Qv@ *Q mQQ.Qv@ Q QQQQ QQQ Q-QF_ *Q«m.Q-Q^Q QF Q Q.QQ Q QQPMQQN *QQ.FHQ.QQ QP P - QQQQ QHQPQWQQN H*QQ.Qm<.NF QQ m.Q ~Q»wHQ> Q? Q.QN QQQQFMQQQ *Q.QHQ.Q_ Q? ..Q -øomwpvampmm NQQw al; m|m® .QLCQ-.QPIOQWI Ow OP Q.QQ QQQ Q»@@_ Q**Q.Q»m.Q Q. Q Q - Q._m ***@_mmNm ¥**w.QmQ.__ Q, P pßh pzß QQ <“@ QNHQQQ Q“QHQ.Q_ OP Q.Q -=0wQ~hoMo»@>: _ vmH>xos»mx¿uß~ Q.Qm *Q@Q_HQQQ «**Q.=~<.< Q_ Cm -=c-Q-=Qm1-Q._-=QQQQQ== QM«_ «_-Q=Q š;@@U_Q>.: :_ :_ -_Q_;=fw:_-mz:;nQ;-@__ Q Nr QNMNQQ Q«< _QQ.~_ Q Q -@L@=fwQ§Q-m~@_>=@;»=Q _.Q QNHQNQ «*§=._HF.Q_ Q? _ -~X@~@LxQP-~>«°E@Q@_x Q.Q@ ***Q_«~Q_ *Q*Q._HQ.Q Qf QQ_ ~QH>x@@~Qx-@Q~-=o Q.Q« QQQQNHQQN «**Q._~Q.Q OF om 4Q«=@~@-Q.Q-Q~w°~@=QQxø Q.QQ QQQQNMNQQ Q**Q.Q«~.@ Q Q? -HQ=°Q»QxQxo@0»Q@mHLxQQ Q.QQ QQ@_«QQQ *¥*Q.Q~Q.Q Q Q -Qxo»@Q@-@__-H>~@s0~0Qg Q.Q@ ¥Q*Q_HQQP ***Q._HQ.Q Q. QQ_ QQQQXQQQQJ N.Qm «**Q~-QQ~ **«P.~-Q.@ Q? QQ -@Q~|=o-Q|=Q-«-pmo»w=Q Q.Qf QQQPQQQQ ¥*%Q.QwQ.Q_ Q, Q? -Q»0Q>=o@QQ¥QmoQoQ@oQQQQQ_ Q.@ QFWQQQ Q«Q.QmQ.QP Q Q -fixO~@Q§-QP_-QQp@eQHQQz QNHQQQ Q.QHm.Q_ Q ñfifiohpnøx. =oQQ= @p=H ä E ä -QQQMQW Qgëåwc.. åëßwi mnficemm @xfi>w:s>æ wcH:nwpMQ>w@mø»¥ Hnw:< mom |mx@wpn@ mm powflopwpmmcwwwmmn :oo wwwfiohwwm am HH> Hfloßflß nouumh mo: pxfl>m:E>v :oo wMfi>m@QohM :QE ^.u.mV wumnopwwflcfišwa uxwflswwmæw >m »mm:«:x»o> wwwnm>:w .mm moN|N@~v m mm~ æxæwu owmm> som .nopumhcan zofizwouøsmmnmw fo mm mfimwwflmwfißpm wfiowwçw _@@.ov Q *** m_@«ov@ ** “mo.ov@ * m.mw _*** mflmø ***mU_«m. mv QHNN *** mH@<~ ***m._H«Mo- w _H@ 4 ä *ïmæw m ä <.N w~mßmm @.@mN.w, w m@o.O -fiommpwßoflg » .umfixxoßhmx :“ß_|co|m1cmflw|« ~|wwmo»w:æ @.@< ***mNH>ßN «*«ß.~Hß.N ß OP -flxoH>=@@»@MHxo@o»@@s>_-H>~wa@a@_ |flxonw>z|n-«oHo:Hwwom|H>pøEo»oHM ~«H>»@ßH~M-uß_ . |:o|m|cmflw|<.Fnmpwowwcmflzume @..m ***°~H@@N ***w.,«<.~ ß OP -@@_-Hxo~w>=-u__-°»@=Hwmë@ xfixoflxfioßamxflxowomcßPlfiæuoaowofix Q, @«fi>xo@~@Å.uß~-=o .á |mlflwfiünv q FLwHwOHUGmH>HQEIQQ vi ß_Nm ***@NH@@N ***«^.~m.m ß OP -fixoH>=°@»««fixo@0»@°w@wßßP-fixo _ ...S397 ÛP _.IO.HODHw IUOGIHÜwEOHOQ pmäxofimxåß _ LHOIMICQHUÄQ n TAwHwOHUCNHÜUE m.ßm ¥«*.wfl«m~ *¥*@._fi>.~ N o_ $G@r-flxoH»:o@H«««»o@@«@om«mcßF IÜmOMfišSI ma. _.|O.H OBH-MH .uwm IHÉWQEOHOHM u .umfizxoßhmx 1 ß~1flo|m|:oflw|w f|mumoMwcm ~.m Pmfimmm @__«N.w_ ß GP -H>@mEJ«@_-flwo~@>;-@__-0»o=fiwJ@@ 1fixoH>:onwwzfixopmhXRP|H>uoEonoHz «NH@mm @.oH@.w_ or hfifiohpqoxv nowmn @@:H .s äs ä äs aflflwåmev wcëmzß mcflgemm ~xH>m=E>H w=H=@m~«H>m@@0QM -w«æw%0, won -wxwmfiwm wopum» mos uxfi>m:E>p suo ~xfl>m@moHx mm Hmwflohoumwcowmwmw :oo howfiohoww wanna fi.u.mU wwwwwnpwflcfiëwm uxmfiëwumæw >w HwmcH:MHw> HHH> Hfiwßmw muwCm>:n .m Nrrnfm mwmm> Eom .nouumhcmc kmfišmmnosmmhmm 40 449 106 ~H@Qw»fi==n~« Mfloqozv _@c.Qv@ ¥** m~@.@v@ ** "mO.@v@ « «.~N **ß_-mmm >**%O^_-m.m_ _ ß. om ~ß~>xoßkm«-m§_-=0-m- ~.@P *N~mßmm *m._m«.ß_ ß o_ -=@«@-«.P-«pwoH@=~@x0H>=0@Hflxfixo m.wP «*mP-ß«w **m._|@.mP ß m -H>p=@@L«ß_»H»p@eL«@_-Mz0~@»@ ~.@ m~m>æm m.Pmo.w_ N _ |@__-0~O=H«¿«@-H>~@eo»oH» @.~m ***m_H@ON ***m.,Hw.@ N @o_ . ~«H>xo@»@#-@ß~-=o w.mm **«__H~wN ***w.QHo.- B om -m-:@flw-« _-w~moHw1@H>~@æL«@_ @.@P ** wwqmm ***@.,Mw.m_ ß OP -flxoH>=0@Hm«fix0@@f|¿ß_-fi«0~@»; 9.0 @P«@N« «.P~w.w_ ß m -@__-0»0:H«@<@-H»~@E@H0H« ß Sh? a _ CNN. 5 E ¶ _ Sfioüboxv som? 3.5 ÖÜ flwšw mmv .HDÉU nwmfiu\wvfl\mEv MCHCQMOM wcficwcfiz ~M@>w=E>@ w=«=x@w-fi>wQ@o»M »mM@m»@« mo . = fi«~=< Q -wxßwhßm Houpmß wo: pMfi>mzEzp Quo uxfl>w@mohM mm awwflosopm mxßfiš n.u.mv wwmfiohpmflcflëww pxmfiëwumßw >w nmm:ficzn@> xH Hfimnmß 449 1Ü6 41 mmmmms øuzfl uMfi>m:E>w M wcficmcwä w om mvcx wmw\wx\wE oow >m.m>fl:mwcfiaumow co ®H> cm>K m ^mmo.@-@«@.OV fi@mo.o-@m@.ov wmcofimowmnßf ~.r_ @.æ ~mo.@ mwo.@ Ifiowwpwßoflx _ ^m@.o-@<.@V F ^@m.o-«N.ov ~@H@H«>-ß_ wm.o om.o -commpmewpwm .flá Qåïå v mNö 82-75 umbfipsnè- o N m.P nøowfiuaomoæwzm u@fi>xon~mx-c~_ ~o,@@~-m.@~V -=o1m-=@flw-«.F-@pm0»w=ßH»~@E ,_o.@v wmOo.@ L«@_-«x@»w>:-nF_-oHoøHwL«@-flxo @m.,m^ m.Fm -H>=O@~@«fixO~@-»~P-H>~@eo~oH¥ ñm.ßm-m.x0@~«x-@ß_-=o-m-=@Mw-#.P No.o ~o.o :mvwohwcwflxofiæconwmxfixomofimowfl m.mm ~.@~ lågP-flxoHw>@.n__-H>~@e@»oH= ^P“ßw-~.mwU fi@._<-@.m~V ~«H>x@ßH«x-c>_-=0-m-=@-< ~o.o ~o.o |uwoHfi:w«xoH%conpæxfimomowmomw m.wm @._m -xRF-flxo»@>;-Q__-~>~@sø»o~m nx»>uw fimëv æxpßuw fi3=v >fiuwfimm omamß >@pmHom owamh mcflcmpwm hopwmn Hfiflg wcmusznsm wwmsmpwmficflåww Gow .wowfiofiopm mxzwë >m Hmm:«:xpw> mxwmuxfioëwæ m Hfimßmk 10 15 449 106 42 Grmnflomflhsöknæd ren bomullspellett Ett ytterligare försök företogs för att bestämma den tymoly- tiska verkan av en representativ förening enligt uppfinningen jämfört med betametason-17-valerat. I detta försök administrera- des läkemedlen intravenöst till råttor, under'det man använde granulomförsök med ren bomullspellett. Sprague-Dawley hanråttor, som vardera vägde cirka 185 g (166-196 g],användes. Två bomulls- pelletter, som vardera vägde 30 mg och inte innehöll nâgra för- söksföreningar, steriliserades och implanterades subkutant i ryggen av varje försöksdjur. Denna dag betraktades såsom dagen 0 för implantation. Försöksföreníngarna som var suspenderade i 0,8 % "polysorbat 80", administrerades intravenöst en gång dagligen un- der tre på varandra följande dagar med början dagen 1. På dagen 5 dödades djuren och de två pelletterna med-deras respektive granu- lomer, borttogs, torkades över natten i en ugn vid SOOC och väg- des (torr granulomvikt). Tymi och slutliga kroppsvikter registre- rades även. Resultaten ges i tabell XI nedan.

I de föregående försöken bestämdes deaktiveringen av de re- presentativa föreningarna av föreliggande mjuka steroider, som administrerades intravenöst till råttor. Förhållandet mellan styr- korna av försökssteroiderna och betametason-17-valerat avseenàelokal anti-inflammation var 283:0,7 såsom ses i tabell VI. Detta bety- der att försöksföreningarna uppvisar en lokal anti-inflammatorisk verkan, som är approximativt 400 gånger så hög som verkan för betametason-17-valerat. Försöksföreningarna administrerades intra- venöst till råttor för att kontrollera försöksföreningarna även för systemisk anti~inf1ammatorisk verkan jämfört med betametason- -17-valerat. Försöksföreningarna befanns lägre i hämningen av granulationsvävnadsbildning och även i tymus-ínvolutionsverkan än betametason-17-valerat. Från resultaten av försöken förutsättes att föreningarna, som inte lätt underkastas metabolism (deaktíve- ring) har en systemisk anti-inflammatorisk verkan såsom är fallet med betametason-17-valerat. 4-49 106 43 Smfiwsëcmpwfifiwwwë .Qoávn t; “E63 i üoäva ,, ä *Hwäm Hwmmvww ”Nää M :W ~.ßN **«PmmQm «._~ m.mmm.@< +*@.~m«.<~ ß _.Q -cowmpmewpwm _ umflxkonhæx ~.mw **« «HP> w.ß< **@.m~>.~m «*«m.~Hm.w_- Q Om -@ß_-=O-m-=@fi@»«._-«~wo» m.om ***~m-@QN _.ß~ @.«->.m« «*«ß..-m.Q @ GP -w=mH>~@eL«@,-Hxo»@>@1@_~ @“@P *Q~mwmm «._~ _.mmm.@« *«m._mN~wP @ M -°»ozHw$§@-flx0H%=0@H~M @.~P mNHm>m _.@~ @.@«_.@m *«1._«P.v_ ß _ -fix0~@¿<>P-H»~@so»0H= -MNN< _.@Hß.~@ m,PH«“_N ß ñHH0»p=0#v cowfln wpøfi ñwv ñmev fiæv ñwav @ÅM> m=H=Å@ »=@@ ^@m@\w¥\wEv wcflc nëofiøcøwm |mux«> uwxnmpnw mom m:fico»@m wnflcmcfiï uxfi>m:E>æ :Emm know fmmßonz ~mu:< zmxwmwnm puwfiflwmmfififlëon :wa wmë wwxmmnwmëofincmhm fi âouumh Hfiflu @wmcm>mHu:fi wumhwhumficfiëwm Eom .hmwfionwømmxæmwnm >w amwc«:xæw> mzmfiuzfioëßæ Hx Hflmpww 449 106 44 ED50 som beräknats för det lokala bomullspellettgranulom- försöket (såsom visas t.ex. i tabell VI ovan) och TED40, som be- räknats på basis av tymushämníngstesten (såsom visas t.ex. i tabell X ovan), användes för att uppnå relativ styrka och ett terapeutiskt index för representativa föreningar enligt uppfin- ningen jämfört med tidigare steroider. Se tabell XII nedan, som klart visar den starka inflammatoriska verkan och minimal systemisk toxicitet av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning. ._....._..-.. _. . .-_. - 449 106 45 www >m æw»m> uno wumfiøwfififiu han umn>u:Q|>~|com«uwoxonw>: Mowomæ som :mMn>um m>aumHmH :mm Hfifip omm Hmm mxszum >«umHow >w uwwcmfifimsnww u fiwx\mEU ucmusxnøm pumEQ@:.cmxHø> øflcmeëmzwahxu :mv www n \uvmHHom\w«a Eöflsømsmuumfifiommfiflflëon M cmxnø> wxm«æouwEwHmcfi\«u:m sun hmw w ~@m.o-«~.@U. ~«»@H@>-ßf P Q _ m.o m OQF |com-@eß~@m ñm.«-_.P V ñN@æ-w_mv ~«~>~=@-ßF F _ m., P @w< -nømfiphoxopwkm ~f.~@-o.@mu OßNß ßm\_ o.@« ~wß.m|o@.~v 1:01 |:wfiv|«.~wm mwmmmmflNmw& ¿<@~|«xoH>conw@x«xopwEmxß~|«xo NON wm.N -pwzsa__-0»o:Hw«@@|H>~@aoHoHz ^o.o@~-m.@~V o@@æP Q<\~ m._m Q ~@H>x0@~mM~@ß_-=0-m |:ofiw|w _|wwwowUcmH*HwE«ø@f| ^@m.P-@@.@v -«x0~@>n-Q__-o»o:HwJa@-fixø Omq ßO._ -H>=o@»@«fixo~@¿«ß_-H>~@ao»@H¥ m~.mN-~.FFu wq ~_\~ N.@~ ~ Nnoo U uwfizxonawxluß~|co|m|cm«w|«.F No :wwwonucwflxofiæcoßwmxflxoaowmomfl V @- Jx~P1Hxo»@>@-@,~-H%~@eo»oHM ñ@._«-@,mNV - »mH>xøß»«&-@ß~|=o-m-=@-q mmwø oømv :pmohwcwfixoflßconsmxfixoßonaomfl P-flxo»@>:-n_,»H>@@e0»0H¥ xwwflfl wz»>um av mx»>um om u uxmfiusmmæaoß >fiuæHmm Q omæ >fiwmH@m m om nwwcficmnnm nwwfloæmww ohmmfiwflu wwë waßmëmw cwmcfiflcfiwmmø umflfiflm æmwfificoanw m>flpmw:om®n@wa som xwwcfi wxmfiuømmmnwæ HHX Hñwßww 10 15 20 449 106 Föreningarna med formeln (I) kan kombineras med lämpliga icke-toxiska farmaceutiskt godtagbara bärare för att tillhanda- hålla farmaceutiska kompositioner till användning vid behandling av topisk eller annan lokaliserad inflammation. Uppenbarligen är, med hänsyn till deras saknad av systemisk verkan, föreningarna enligt föreliggande uppfinning inte avsedda för behandling av tillstånd där systemisk adrenokortikal terapi är antydd, t.ex. adrenokortikal insufficiens. Såsom exempel på inflammatoriska tillstånd som kan behandlas med farmaceutiska kompositioner, som innehåller minst en förening enligt uppfinningen och en eller flera farmaceutiska bärare, kan nämnas följande: dermatologiska sjukdomar såsom atopisk dermatit, akne, psoriasis eller kontakt- dermatit; allergiska tillstånd, såsom bronkialastma; ögon- och öronsjukdomar som omfattar akuta och kroniska, allergiska och inflammatoriska reaktioner; andningssjukdomar; sårig kolit; och anorektal inflammation, klåda och smärta förbundna med hemorröj- der, proktit, kryptit, sprickbildning, smärta efter operation och prurutus ani. Sådana kompositioner kan även anbringas lokalt så- som en profylaktisk behandling mot inflammation och vävnadsbort- stötande, som uppkommer i samband med transplantationer.

Uppenbarligen kommer valet av bärare och doseringsformer att variera med det speciella tillstånd för vilket kompositionen skall administreras.

Exempel pâ olika typer av preparat för topisk/lokal admini- strering innefattar salvor, lotioner, krämer, pulver, droppar (t.ex. ögon- eller örondroppar), sprayer (t.ex. för näsa eller hals), suppositorier, kvarhållande lavemang, tuggbara eller sug- bara tabletter eller pelletter (t.ex. för behandling av afte-sår) och aerosoler. Salvor och krämer kan exempelvis beredas med en vattenhaltig eller oljig bas med tillsats av lämpliga förtjock- níngsmedel och/eller gelningsmedel och/eller glykoler. Sådan bas kan sålunda exempelvis innefatta vatten och/eller en olja, såsom vätskeformig paraffin eller en vegetabilisk olja såsom jordnöts- olja eller ricinolja, eller glykoliskt lösningsmedel, såsom propy- lenglykol eller 1,3-butandiol. Förtjockningsmedel, som kan använ- das enligt basens natur, omfattar mjuk paraffin, aluminiumstearat, cctostearylalkohol, polyotylenglykoler, ullfott, hydrorud lanolin och bívax och/eller glycerolmonostearat och/eller icke-joniska emulgermedel.

LW 10 15 20 25 30 LA UI 40 449 106 47 Steroiders löslighet i salvan eller krämen kan ökas genom att införliva en aromatisk alkohol, såsom bensylalkohol, fenyl- etylalkohol eller fenoxietylalkohol.

Lotioner kan beredas med en vattenhaltig eller oljig bas och kommer i allmänhet att omfatta en eller flera av följande, nämli- gen, cmulgormcdel, dispergermedel, bottcnsatsförhíndrande medel, förtjockníngsmedel, lösningsmedel, färgmedel och parfymer. Pulver kan beredas med hjälp av vilken lämplig pulverbas som helst, t.ex. talk, laktos eller stärkelse. Droppar kan beredas med en vatten- haltig bas som även omfattar en eller flera dispergermedel, botten- satshindrande medel eller solubiliseringsmedel, etc. Spraykomposi- tioner kan exempelvis beredas såsom aerosoler med användning av ett lämpligt drivande medel, t.ex. diklorodifluorometan eller triklorofluorometan.

Andelen av aktiv beståndsdel i kompositionen enligt förelig- gande uppfinning kommer att variera med den använda exakta före- ningen, typen av framställd beredning och det speciella tillståndet för vilken kompositionen skall administreras. Beredningen kommer vanligen att innehålla från cirka 0,0001 till cirka 5,0 viktprocent av föreningen med formeln (I). Topiska preparat kommer vanligen innehålla 0,000l till 2,5 %, lämpligen 0,01 till 0,5 %, och kommer att administreras en gång dagligen eller såsom nödvändigt. Även allmänt talat kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning in- förlivas i topiska eller andra lokala kompositioner, väsent- ligen såsom sådana för närvarande tillgängliga typer av komposi- tioner, som innehåller kända glukokortikosteroider, vid approxima- tivt samma (eller vid fallet av de mest starka föreningarna enligt uppfinningen, vid proportionellt lägre) doseringsnivåer än jäm- fört med kända höggradigt aktiva medel, såsom metylprednisolon- acetat och beklometasondipropionat eller vid väsentligt lägre do- seringsnivåer jämfört med mindre aktiva kända medel, såsom hydro- kortison.

Sålunda kan exempelvis en inhalationsberedning lämplig användning vid behandling av astma framställas såsom en uppmätt doseríngsaerosolenhet innehållande en represcntativ förening en- för ligt uppfinningen, såsom klorometyl-l7flectoxikarhonyIoxi-lIß- llydføxianal-ost-Ll-en-z-on-1vß-kvn-boxyvluc, enligt förfaranden val- kända för fackmannen inom farmaceutiska beredningar. En sådan aerosolenhet kan innehålla en mikrokristallín suspension av den förut nämnda föreningen i lämpliga drivande medel (t.ex. trikloro- 10 15 20 30 40 449 106 48 fluorometan och diklorodifluorometan), med oljesyra eller annat lämpligt dispergermedel. Varje enhet innehåller typiskt 10 mg av den förut angivna aktiva beståndsdelen, av vilken approximativt S0 pg friges vid varje igångsättande. När en eller flera starka föreningar enligt uppfinningen, t.ex. klorometyl-1Wkretoxikarbonyl- oxi-Qakfluoro-1lß-hydroxi-1óàkmetylandrosta-1,4-dien-3-on-l7ß- karboxylat, användes, innehåller varje enhet typiskt 1 mg av den aktiva beståndsdelen och frigör approximativt 5 pg vid varje igångsättande.

Ett annat exempel på en farmaceutisk komposition enligt upp- finningen är ett skum lämpligt för behandling av en stor mängd inflammatoriska anorektala sjukdomar, vilket skum skall påföras 0 analt eller perianalt och som innefattar 0,1 a av en förening med formeln (I), såsom klorometyl-17k?etoxikarbonyloxi-11ß-hydroxi- 0 androst-4-en-3-on-1¶3-karboxylat och 1 a avett lokalt anestetikum såsom pramoxinhydroklorid, i en mukoadhesiv skumbas av propylen- glykol, etoxylerad stearylalkohol, polyoxietylen-10-stearyleter, cetylalkohol, metylparaben, propylparaben, trietanolamin och vat- ten, med inerta framdrivande medel. När en mera stark förening enligt uppfinningen användes, användes vanligen mindre aktiv be- ståndsdel, t.ex. 0,05 % klorometyl-Qàëfluoro-116-hydroxi-17fl&met- oxikarbonyloxi-1óàßmetylandrosta-1,4-dien-3-on-173-karboxylat. Ännu en annan farmaceutisk beredning enligt uppfinningen är en lösning eller suspension lämplig för användning såsom ett kvar- hållande lavemang, av vilken en enda dos typiskt innehåller 40 mg av en förening enligt uppfinningen, såsom kloromety1-17Q$etoxi- karbonyloxi-115-hydroxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylat (eller 20 mg av en mera stark förening enligt uppfinningen, såsom kloro- metyl-Qaffluoro-1lß-hydroxi-17%?isopropoxikarbonyloxi-16ß-mety1- androsta-1,4-dien-3-on-176-karboxylat eller kloromety1-9&=fluoro- -I13-hydroxi-loßëmetyl-17a$propoxikarbonyloxiandrosta-1,4-dien- -3-on-17fi-karboxylat) tillsammans med natriumklorid, “polysorbat 80" och från 38,3 till 168,8 g vatten (varvid vattnet tillsättes kort innan användning). Suspensionen kan administreras såsom ett kvarhållande lavemang eller genom kontinuerligt dropp flera gånger i veckan vid behandling av sârig kolit.

Andra farmaceutiska beredningar enligt uppfinningen belyses i exemplen som följer.

Utan ytterligare utarbetning tros att en ordinär fackman kan under användning av föregående beskrivning utnyttja föreliggande 10 15 (NJ U'l 49 449 105 uppfinning till ÖGSS fullaste grad. Därför skall följande exempel betraktas såsom blott belysande och inte begränsande av återståen- de av beskrivningen och kraven på vilket sätt det_vara må.

Exempel 1. 120 ml tetrahydrofuran och 30 ml metanol sättes vid rumstemperatur Till en lösning av hydrokortison (15 g, 0,04 mol) i en varm (approximativt SOOC) lösning av natríum-metaperjodat (25,7 g, 0,12 mol) i 100 ml vattai koncentreras sedan under reducerat . Reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar, tryck för borttagande av tetrahydrofuran och metanol. Det fasta ämnet tritureras med 50 ml vatten, separeras genom filtrering, tvättas med vatten och torkas i vakuum vid SOOC under 3 timmar.

Produkten, 11@,17ß&dihydroxiandrost-4-en-3-on-1WG-karboxylsyra (dvs kortiensyra), smälter vid 231-234°C, erhålles i approximativt 96-procentigt utbyte (13,76 g), och kan motsvaras av strukturfor- meln Exempel 2. Till en kall lösning av 11fl,17&&díhydroxiandrost~4-en- -3-on-176-karboxylsyra (5 % vikt/volym; 1 mol) och trietylamin 0 (4 mo1) i diklorometan sättes en 50 ß (vikt/volym) lösning av metylkloroformiat (3,9 mol) i diklorometan. Reaktionsblandningen får värmas till rumstemperatur under en 2-timmars period. Trietyl- aminhydrokloridfällningen, som bildas, borttages genom filtrering och filtratct tvättas i Följd med 3 % (~1 %) saltsyra och vatten. Det organiska skiktet frânskíljes, nutriumbíkorbonut, utspädd torkas med magnesiumsulfat och filtreras. Filtratet koncentreras i vakuum till ett skum. Skummet användes i nästa steg (t.ex. exem- pel 3 nedan) eller kromatograferas och kristalliseras för analys.

Produkten, 110-hydroxi-1Wkfmetoxikarbonyloxiandrost-4-en-3-on-173- karboxylsyra, smälter vid 198-204°C efter kromatografi och kristal- lísation; IR (Kßr) 3000-2800 (C_H), 1750, 1735, 1720 (C50), 1650, 1640 (C=C-§:Q)cm_] Produkten kan motsvaras av strukturformeln: 10 15 25 449 106 Ersättande med en ekvivalent kvantitet etylkloroformiat i stället för metylkloroformiatet, som användes ovan, och väsentlig upprepning av föregående förfarande ger l7æ~etoxikarbonyloxi-1lß- hydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylsyra, som smälter vid 192-19500 efter kromatografi och kristallisation: IR (KBI) 3500 (llß-0:H], 3000-2800 (C:H), 1740'(C:0], 1630 (c=c-cïo) cm'1 _ g NMR (CDCl3) 6 6,4 U, b, COOEQ, 5,67 (1,5, C=C§), 4,43 (1,b,C§OH), 4,13 (2, q, J=7,s Hz, ocg2cH33; c 65,69 n 7,67 funnet 65,76 7,74 Pâ liknande sätt ger ersättning med en ekvivalent kvantitet butylkloroformiat i stället för metylkloroformiatet, som användes i det första stycket i detta exempel, och väsentlig upprepning av det där detaljerade förfarandet 17oëbutoxikarbonyloxi-1lß-hydroxí- androst-4-en-3-on-176-karboxylsyra. Den slutliga produkten smälter efter kristallisation från tetrahydrofuran-hexan vid 164-166°C.

Pâ liknande sätt ger genom ersättande med en ëkvivalent mängd isopropylkloroformint i stället för metylkloroformíatet, som an- vändes i första stycket i detta exempel, och upprepning av det däri detaljerade förfarandet llß-hydroxi-170&isopropoxikarbonyl- oxiandrost-4-en-3~on-1WE-karboxylsyra. Den slutliga produkten smäl- ter efter kristnllisntion från tetruhydrofuran-hexan vid 144,5-146,s°c.

Exempel 3. 11ß~hydroxi-17M&metoxikarbonyloxiandrost-4-en-3-on- 176-karboxylsyra kombineras med en ekvivalent mängd 1 N natríum- Analys, beräknat för C23H3ZO7: hydroxid i metanol och lösningen spädes till 100 gånger sin ur- sprungliga volym med etyleter. Suspensionen som blir resultatet, kyles i 1 timme. Sedan borttages kristallerna, som bildats, genom filtrering, torkas i ett evakuerat torkskåp och löses i hexametyl- fosforamid (10 % vikt/volym). En del av erhållen lösning, som inne- M 449 106 håller 1 mol av syrasaltet, dvs natrium-11ß-hydroxí-1%x-metoxi- karbonyloxiandrost-4-en-3-on-1WE-karboxylat, kombineras med 4 mol klorometyljodid. Reaktíonsblandningen hålles vid rumstemperatur i 3 timmar, spädes sedan till 10 gånger den ursprungliga volymen 5 med etylacetat. Den utspädda reaktionsblandningen tvättas i följd med 5 % natriumtiosulfat, 3 % natriumbíkarbonat och vatten. Det organiska skiktet frånskiljes, torkas med magnesíumsulfat och filt- reras. Filtratet koncentreras i vakuum till ett skum. Skummet re- nas genom krístallísation från ett lämpligt lösningsmedel (etyl- 10 ntcr eller tefrahydrofuran/hcxan). Sålunda erhållefi k1orometyl-116- hydroxi-17a&metoxikarbonyloxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylat, som smälter vid 171-17300 efter kristallisation.

IR (xßr) sooo-zsoo (cin), 1760, 1748 ccïo), 165o'(c=c-c¿o)cm' NMR (cncis) a 5,67 (5, 1, Cecga, 5,82, 5,62 (Aßq, J=5,5 Hz, z, 1 15 0C§2Cl), 4,47 (b, 1, Cfiflfl) p Analys, beräknat för C23H51Cl0: C 60,72 H 6,87 Cl 7,79 funnet : 60,50 7,06 7,50 Produkten karakteriseras av strukturformeln OCHZCI Ersättande med en ekvivalent kvantitet 17&ëetoxíkarbonyloxi- 20 -1Kå-hydroxiandrost-4-en-3-on-17?-karboxylsyra i stället för den ovan använda steroídala syran och väsentlig upprepning av före- gående förfarande ger såsom mellanproduktsalt, natrium-17æ&etoxi~ karbonyloxí-1ïß~hydroxiandrost-4~en-3-on-175-karboxylat, och, så- som slutprodukt, klorometyl-17&&etoxíkarbonyloxí-11ß-hydroxiand- 25 rost-4-en-3-on-17fi-karboxylat, som smälter vid 197-ZOOOC efter kristallisatíon.

IR (KBI) 3600-3200 (O-H), 5000-2800 (ClH], 1763, 1740 (CÉO), 1650 (c=c-cïo) em" NMR (CDCI3) 5 5,7 (S, 1, C=Cfl), 5,81, 5,62 (ABq, J=5 Hz, 2, 30 -005201) Analys, beräknat för CZ4H33Cl0; C 61,46 H 7,09 funnet 61,58 7,08 L!! 10 15 20 30 40 449 106 5, Pâ liknande sätt kan ersättning med en ekvivalent kvantitet av 17%%butoxikarbonyloxi-115-hydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxy1~ syra i stället för den använda steroídala syran i första stycket enligt detta exempel och väsentlig upprepning av det där detalje- rade förfarandet ge såsom mcllanproduktsalt natríum-17M@butoxí- karbonyloxi-1TG-hydroxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylat, och, såsom slutprodukt klorometyl-1WX-butoxíkarbonyloxi-11ß-hydroxi- androst~4-en-3-on-176-karboxylat, som smälter tid 98-100°C efter kristallisatíon.

IR (KBr) 3600-3300 (O¿H), 3000-2800 (C¿H), 1765 (02C5O), 1735 (0030), 1650 cc=c-c=o) cm'1 NMR (CDCIS) 6 5,80, 5,60 (2,ABq, J=4,5 Hz, -OCÉZCIJ, 5,67 (1, S, c=cg), 4,45 (1, b, cgon), 4,08 (2, t, J=6 Hz, ozcocgz-CHZJ C 62,77 H 7,44 Cl 7,14 62,88 7,23 7,30 På liknande sätt ger ersättning med en ekvivalent mängd av Analys, beräknat för C26H37Cl07: funnet 116-hydroxi-17k>isopropoxikarbonyloxiandrost-4~en-3-on-17ß-karb- oxylsyra i stället för den använda steroidala syran i första styc- ket i detta exempel och väsentlig upprepning av det däri detalje- radc förfarandet såsom mellanliggande salt, natrium-11ß-hydroxi- -1Ix-isopropoxikarbonyloxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylat, och såsom slutprodukt klorometyl-116-hydroxi~17«-isopropoxikarbonyl- oxiandrost-4-en~3-on-l76-karboxylat, som smälter vid 183,5-184,5°C efter omkristallisation från tetrahydrofuran-hexan.

På liknande sätt insätter man en ekvivalent kvantitet av 17%Petoxikarbonyloxi-116-hydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxyl- syra i stället för den steroidala syran och insätter en ekvivalent kvantitet butylkloríd i stället för klorometyljodiden som användes i första stycket i detta exempel; och det där detaljerade förfa- randet väsentlígen upprepas, med undantag av att tvättsteget med 5 % gande salt, natrium-l70ectoxikarbonyloxi-11@-hydroxiandrost-4-en- -3-on-l7fi-karboxylat, och slutprodukten, butyl-1%X=etoxikarbonyl- oxi-116-hydroxíandrost-4-en-3-on-l7É-karboxylat. Den slutliga pro- dukten smälter efter kristallisation från aceton vid 148-149°C; efter kromatografi och kristallisation IR (KBr) 3600-3200 (0¿H), 3000-2800 (C¿H), 1750 (2 C30), 1670 (c=c-050) cm'1 NMR (CDCIS) 6 5,64 (s, 1, -C=C§), 4,46 (b, 1, CEOH), 4,32-4,95 (m, 4, COOCEZCH *, COOCfiZCH2') natriumtiosulfat elimineras. På detta sätt erhålles mellanlig- 10 15 20 25 30 449 106 53 c 67,99 H 8,39 funnet 67,76 7,74 Exempel 4. 17Wëetoxikarbony1oxi-11ß-hydroxiandrost-4~en-3-on-17ß- karboxylsyra (3 g, 7,13 mmol) behandlas med 7,13 ml 1 M metanolisk natriumhydroxidlösning och 500 ml etyleter tillsättes sedan för Analys, beräknat för C27H40O7: att verkställa utfällning. Fällningen separeras genom filtrering och torkas i ett evakuerat torkskåp över natten för att ge 2,71 g (6,12 mmolj av önskat salt, dvs natrium-17«&etoxikarbonyloxí-115- hydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylat såsom ett gult pulver.

Saltet löses i 40 ml hexametylfosforamid och klorometyl-metylsul- fid (2,36 g, 24,5 mmol) tillsättes sakta. En fallníng av natrium- klorid bildas blandningen omröres vid rumstemperatur i 1 timme, spädes sedan med i reaktionsblandningen inom 1 minut. Reaktions- etylacetat till en total volym av 200 ml och tvättas i följd med 3 % torkas med magnesiumsulfat och filtreras. Filtratet koncentreras i vakuum till en olja och oljan kromatograferas från silikagel under användning av etylacetat, kloroform och ättiksyra såsom elueringsmedel. Den kromatograferade produkten kristalliseras från en blandning av etyleter och hexan för att ge vita pulverformiga kristaller av metyltiometyl-17m&etoxikarbonyloxi-11ß-hydroxiand- rost-4-en-3-on~176-karboxylat, som smälter vid 133-136°C. Denna natriumbikarbonat och vatten. Det organiska skiktet separeras, produkt karakteriseras av strukturformeln OCHZSCHE Till en lösning av metyltiomotyl-1WX-etoxikarbonyloxi-1lß- hydroxiandrost-4-en-3-on-170-karboxylat (0,48 g, 1 mmol) i 2 ml diklorometan sättes m-kloroperoxibensoesyra (0,4 g = 0,34 g per~ syra, 2 mmoll. En exoterm reaktion följer, som avtager snabbt.

Roaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur i 1 timme. Fäll- ningen, som bildas, borttages genom filtrering och filtratet kon- centreras i vakuum för att ge, såsom ett vitt skum, metylsulfonyl- metyl-17a=etoxiknrbonyloxi-116-hydroxiandrost-4-cn-3-on-17ß-knrb- oxylat. Produkten har strukturformeln 449 106 54' ?CHzS0ZCH3 H C '=O NMR ccnclp: s 5,07 (s, z, ocgzsoz), 2,97 (s, 3, sozcgs) Upprepníng av förfarandet, som beskrivits i föregående stycke, men genom att använda endast 1 mmol m-kloroperoxibensoesyra er- hålles metylsulfínylmetyl-17këetoxikarbonyloxí-11Ö-hydroxíandrost- -4-en-3-on-17ß-karboxylat. 5 Exempel 5A. Genom att insätta en ekvívalent kvantitet av ett av utgångsmaterialen uppräknade nedan i stället för hydrokortison, som användes i exempel 1, och väsentlig upprepning av det däri detaljerade förfarandet ger angivna produkter: Utgångsmaterial Fludrokortison Betametason Dexametason Produkt Qflefluoro-116-17M>dihydroxiandrost-4-en- 3-on-17ß-karboxylsyra, smp 250-253°C Qüëfluoro-116,17M=dihydroxi-16ß-metyl- androsta-1,4-dien-3-on-176-karboxylsyra, smp 248~2490C Qwëfluoro-11ß;17&%dihydroxi-16N=metyl- androsta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylsyra, smp z7s-27s,s0c Exempel SB. Genom att insätta en ekvívalent kvantitet av ett av 10 utgångsmaterialcn uppräknade nedan i stället för hydrokortison, som användes i exempel 1, och väsentligen upprepa det däri detal- jerade förfarandet erhålles angivna produkter: Utgångsmaterial Kortíson Kloroprednison Flumetason Pluprodenisolon Meprcdníson Produkt 170shydroxiandrost-4-en-3,11-dion-1¶ß- karboxylsyra óflëkloro-170%hydroxiandrosta-1,4-dien- 3,11-dion~17ß-karboxylsyra e a, sm-difluoro-11ß,17v<~dihydrox1-16 a; - metylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-karbox- ylsyra öâëfluoro-116,17ärdihydroxiandrosta-1,4~ dien-3-on-176-karboxylsyra 17Dßhydroxí-1óß-metylandrosta-1,4-díen- 3,11-dion-17ß-karboxylsyra Utgångsmateríal 449 106 ss Produkt Metyl-prednisolon Parametason Prednisolon Predníson Triamcinolon Exemgel 6A. 11å,l7 ~dihydroxi-óüëmetyl-androsta-1,4- díen-3-on-17ß-karboxylsyra öoßfluoro-1ïß,17o&dihydroxi-16&#metyl- androsta-1,4-dien-3-on-176-karboxylsyra 116,17à&díhydroxíandrosta-1,4~díen-3-on- 176-karboxylsyra Å 170êhydroxíandro$ta-1,4-díen-3,11-dion- 175-karboxylsyra Qöéfluoro-1lß,160@tríhydroxíandrosta~ 1,4-dien-3-on-175-karboxylsyra Genom att följa det allmänna förfarandet í exempel 2 och ersätta däri de lämpliga reaktanterna erhålles följande nya mellanprodukter enligt föreliggande uppfinning: 56 449 106 . Ûmuøumfißuw. _ I uiäfièwfi .VÄ .:/u\ h wwumwfiuwzßw. :w f = mmuå .Hsu 2:23. v /u\ . í 2-5. . ß .CNunÜ.S\.W=-WQ / ucmmfifßmñ «.H =//ux. . °H|<@ _ \ l a cmxmsxßze.. :o = mzuuu N. m uírm Twwfi "_ . :lf ,\. m u|c mLÉ . , \U/ .Ä mwwwwmmfwäfiv. :g z m »mmonc fnä IÜ\ , . .rnflunmvf~\r.._.:.fi :O / = M _ . L. I P M , uëfilmfi < :f \ 5 m m 0-03 Tš . \\ .U..Mum,s_>_w__._.« :w , .Å m å". s 0 Him Wm-n fl-H nl\lU\ .w Wlfiw _ / .

U n :1 z unomfl .m 317m: .ïfl \,u\ . mån fåmxmflïhz: :O I m m uåfifww. . = æuzu mmwu .n wfn IIU\ vläw fcšz: _ _ :o\ 1 : m ucäflwxmvfl = šå mmNU m v //O\ ...mw 1 z h. Écfláov :o z mmwu uëfifmæfi :f \ 7.3 q \\u/ :o : z m m ~ Üësfäàmsm I : u :o H m m H: mswsonom 449¶106 57 . . _ _ . _ m/ \ .Emxšïmmev u m .m N 02313 v mo\ / m m muë Ü mo mo mfilå mr \ fimcfifiuww ammxms\mmm_v U m m N Jßwmwfl. uàmmåmm ïm mo\ / m m muë m u Skå F, \ ^ Emxwmïmmm. \u m 3 m uømßmmmimßmmm må mo / m m moL. m uå NTÉ uxnnmufimäm .m .m mm vw mm NM mc mnfimombm 449 106 Föreningar 6A-1 till 6A-15 ovan kan benämnas på följande sätt: 58 6A-1 17a&bensyloxikarbonyloxí-1lß-hydroxiandrost-4-en-3-on- 17ß-karboxylsyra 6A-2 1%k=etoxikarbonyloxi-9q$fluoro-11ß-hydroxíandrost-4-en- 3-on-176-karboxylsyra 6A-3 17aeetoxikarbonyloxi-9Aêfluoro-11ß-hydroxi-16ß-metyl- androsta-1,4-dien-3-on-176-karboxylsyra 6A-4 : 17a&etoxikarbonyloxi-9a&fluoro-11ß-hydroxi-16âPmetyl- androsta-1,4-dien-3-on-1WS-karboxylsyra 6A-5 : Qoefluoro-116-hydroxi-17a?isopropoxikarbonyloxi-1öqfi metylandrosta-1,4-dien-3-on-176-karboxylsyra 6A-6 : 1Iß-hydroxí-17G?isobutoxikarbonyloxiandrost-4-en-3-on- 17ß-karboxylsyra 6A-7 : Bæefluoro-116-hydrøxi-1kx:isopropoxikarbonyloxí-1óß- metylandrosta-1,4-díen-3-on-176-karboxylsyra 6A-8 : 1lß-hydroxí-17k:propoxíkarbonyloxiandrost-4-en-3-on- 176-karboxylsyra 6A-9 z 90efluoro-116-hydroxi-lóaæmetyl-1Zk=propoxikarbonyloxi- androsta-1,4-díen-3-on-1WB-karboxylsyra 6A-10: 1RK:cyklohexyloxikarbonyloxí-116-hydroxiandrost-4-en- 3-on-lflä-karboxylsyra 6A-11: Qaåfluoro-11ß-hydroxí-1¶¥=metoxikarbonyloxí-16R=mety1- androsta-1,4~díen-3-on-17ß-karboxylsyra 6A-12: 17&ên-pentyloxikarbonyloxí-9a&fluoro-1lß-hydroxí-16q? metylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylsyra 6A-13: 17fiêetøxikarbonyloxi-ómg9a&dif1uoro-11ß~hydroxi~1&X- metylandrosta-1,4-díen-3-on-176-karboxylsyra 6A-15: 17&#(Z-kloroetoxikarbonyloxi)-QX-fluoro-1lß-hydroxí-16AF metylandrosta~l,4-dien-3-on-17ß-karboxylsyra Exempel 6B. Genom att följa det allmänna förfarandet i exempel 2 och insätta däri de lämpliga reaktanterna erhålles följande nya mellanprodukter enligt föreliggande uppfinning: Förening m* (h 3-1 O\ U! l h.) (1\ m 1 w vn (U I .b- 3-10 59 G-CH u-CH . 449 106 --ocooR_.,_ Rs ' *z R4 RS _ sju )c=o H H jc=_o of: F H jcf' *H F F ' 0:1 :ef *H oà H- F :ef WH H H )c=o on H a :of *u . - on H J? :ag/m øn u H :ef ”H u s ,*c=o ID 1,4 l{4 449 106 eo §ÉÉÉEÉEå_EI 52 33 .É4 _55 Å Å on 63-11 > C235 a-ocooczfls r n :cífi 1, 4 on ss-12 cm cl 'Q-cam F H *tf 1,4 2 3 / .H ' OH sa-13 cnzcuzcl u-cx3 _ F H >c:H 1,4 se-14 c2H5 H H cl ;c = o 1,4 \ _ _ ' on \c/ 4 se-16 -<::1 H H H ” *H on . H \C( 1 I 4 «6a-23 CZHS H H C 3 / -H Exemgel 7A. Genom att följa det allmänna förfarandet i exempel 3 och ínsätta däri lämpliga reaktanter erhålles följande föreningar: M 449 106 Paren-Ing m. .Rfi . 112. .Rs . R4. RS MZ. . . .A gmältpunkt . va-l cåzcl czn. - H H H jcfæ 4 zza-zzswc ^ . . . . . .. . vH-z cl C w »ca P H f * zzo-zzrc - cH _ ~. “ so-zasfßc 7A s æzcl H5 H-CHB F H ,c._H 1,4. ífififim x ' .. I I - \ /a-I A 2 so /A--x cæzzcl C255 - H H H ,C\ l, _ 22o,s-2 3, c H ' (ass/rena \ 7* s azel H H H jcfæ 1,4 lev-leve _ - H C31 ~ / . ' - cl H .. F H c 1 4 245-248 c .IA-B . . _ / \\H ' - (filg/rggñ \ H C21 ,_ - H H *c/ 1 4 184 s-1ss°c 7:1 7 / \_*d f fbe-Evy ._ CS _ r-s cl iso-c e-cH H H “c\ 1 4 174-175 s°c b I m2 357 3 ' “H ' (MY _ \ /æ 41 cc 7z>-9 cnzcl Lao-c 4119 H H H ,C~ 4 14°'1_- . * "H (ffi/lævrcafl* ....... . .......,. _ -eterjr-M' CH 71.10 cH2c1 H H H jcf 4 14e-1so°c - 'H (iscofiy - . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . _ . _ . . . _ e-teI-Qlïexall) cH 'IA-u æzcx _.n-.c3H7 H H H. jcf . .4 .lal-lszfc ..... .. ~ ~~^H ~ Hmm/hem) cH ._ .. . * ._ 1 4 . 75-176 s°c...

.H@;:%@_v@7w% fH@g.@¿w@m, 7A-13 (113 iso-c H7 H H H jc\ . .4 . 211,s-213,5°c - - - - “H ~ enar/THE» ca . 14 Oc ~.ï,_c w E E n jc/ 4 137-13H°c ...... . :IT37 .... .. .fffl . Y CH . \ / ' -.. _ Cl - H H H ,c_. . 4 .. .1ez-1s3=e^ . . . . . .. . _. . . . . . . - -(et¿n01)' 449 106 62 Förening nr! Rï -- Kg - “3- Ka -_ -z- .A Smältpunkt 111-16* . F53 lso-cfi 21 :a 4 1s1-1a2,s°c CElI ' 'H (TJF/'lzeucan ) Öl /æ o ._11 3 .. H . IQ . 4. 199-200 c (IEI) '- ' ' '- "'E-' (ï-F -....:er1_)___ ca 711-11 c-:zæzczns iso-car; u n :of 4 71-74°c - . . . . - . - - ~ n - 0 \ -g a * -n ~ /GH a 711-18 1 3 læ-c3n7 ß-csa 1 c 1,4 1635-169 c ' CECl “B ' (WJE/hezcaïr) .fa . ~ ,, læ-cszj a-cz3 F 1,4 163-164 c . . . . . . .V .._.CPv.-' . ~ ... .H ..~.. 721-19 c1 :sa-c ß-ça F )o=o_ 1,4 zoo-zovc G2 337 3 _ . (nam/isc- _. . . . . . . .

'IA-za i cl c n ¶ u-ca f* 1 4 1381-1401: (H2 2 5 3 :Czo ' (Law/asa- prcmleter). ca . - 71-21 cazcl m3 :N33 F :cf 1,4 zso-zsrc ”H (Elf/lama I CH vA-zz m; lso-c H - n *cf 4 207 s-21o°c 3% ' *1 (nå/Iman 1 - ca 71-23 c c1 n-c u-c: r “ f 1 4 17s-177°c ._5311 ...3 ÄH ' wm/hamï cfl 71-214 cn2c1 czn. H :cf 1,4 1513-154 ° u-olc H (fnaF/bßm 1 . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . _. . ocg: .aA-zs . c _ . c F *cp 1 4 239-240 s°c ._ ........ Cdzï . . _. 1.3, _' (Tämä, 72,46 axzoooæs czns 11 11 “IQ/CH 4 wnucxlq) - ÉI <55.76(s,2, _ ocígo), 2.01 . . . . . . . . . . . . . _ . . . . . . . . . . ._ (s,3, occg3) * diastareanarer ' 449 106 65 Perening Rl Rz :<3 :<4 Rs z A Smältpunlft TU _ _ \ /ÛH /A~2. CH2Cl C2H5 G-CH3 F_ F C\ 1,4 l95~l97°C / \H (THF/hexan ') vA-zs CHZCHZCL CZHS a-cH. F H c\ 1,- 243-245°c J 1/ *H (THF/hexan ) \ /oH _ c 7A-29 cflsv CZHS a-cH. F H c 1,4 258,5~262,5,C ° / \&¶ (THF/hexan ) _ \ /on 7A-3c cflzcnzcl ise-c3n7 H n H cx 4 188,5-189,5°c / ~H (THF/hexan, ) Föregående föreningar kan benämnas på följande sätt: TA-10: TÅ-11: TÅ-12: TA-13: TÅ-14: klorometyl-17a&etoxíkarbonyloxi-Qüëfluoro-11ß-hydroxi- androst-4-en-3-on-1Tß-karboxylat klorometyl-1Wæßetoxíkarbonyloxí-9affluoro-11ß-hydroxí- 16ß-metylandrosta-1,4-díen-3-on~17ß-karboxylat k1oromety1~170°etoxikarbony1oxi-9aßf1uoro-11ß-hydroxi- ïóæëmetylandrosta-1,4-dien-3-on-17E-karboxylat klorometyl-1WW-etoxíkarbonyloxí-11ß-hydroxi-androsta- 1,4-dícn-3-on-17ß-karboxylat klorometyl-1ïß-hydroxi-17&Fisopropoxíkarbony1oxí-androsta- 1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat klorometyl-17ä#etoxíkarbony1oxl-90#f1uoro-118-hydroxi- androsta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat klorometyl-Qwßfluoro-11ñ-hydroxi-170@ísopropoxíkarbony1- oxi-ïóyßmetylandrosta-1,4-díen-3-on-17ß-karboxylat klorometyl-9a@fluoro-11É-hydroxí-17&@ísopropoxíkarbonyl- oxí~16Å-metylandrosta-1,4-díen-3-on-1fiï-karboxylat klorometyl-1TG-hydroxí-170?isobutoxíkarbonyloxí-androst- 4-en-3-on-1%É-knrboxylat -klorometyl-17D~cyk1ohexyloxíkarbonyloxí-11ß-hydroxí- androst~4-en-3-on-1ïß-karboxylat klorometyl-11fl~hydroxí-17ü?propoxikarbonyloxí-androst- 4-en-3-on~17ß-karboxylat k1oro@ctyl-Qflïfluoro-116-hydroxi-Iöaëmetyl-170$propoxi- karbonyloxíandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat metyl-1ïä-hydroxí-17àßisopropoxíkarbonyloxíandrost-4-en- 3-on-175-karboxylat etoximctyl-11fi-hydroxí-17ßGisopropoxiknrbony]oxi- androst-4-en-3-on~IYâ-karboxylat 449 105 64 TA-15: klorometyl-17&ßbensyloxíkarbonyloxi-11ß-hydroxí- androst-4-en-3-on-175-karboxylat 7A-16: 1-kloroetyl-113-hydroxí-17a+isopropoxikarbonyloxí- androst~4-en-3-on-1ïß-karboxylat 7A-IT etoxíkarbonylmetyl-115-hydroxí-1Z%-isopropoxíkarbonyl- oxiandrost-4-en-3-on-1?fi~karboxy1at TA-18: 1-kloroetyl-Qâfifluoro-11?-hydroxí~17&~isopropoxi- karbonyloxi-1öß-metylandrosta-1,4-díen-3-on-173-karboxylat 7A-19: klorometyl-Qàßfluoro-1E2=isopropoxíkarbonyloxi-1óaßmetyl- androsta-1,4~díen-3,11-díon-17 -karboxylat 7A-20: klorometyl-Qàëfluoro-17uéisopropoxíkarbonyloxí-16&&metyl~ androsta-1,4-díen-3,11-díon-17 -karboxylat 7A-21: klorometyl-Qoefluoro-1ïfi-hydroxi-17&#metoxíkarBonyloxi- ïóàßmetylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat TA-22: fluorometyl-1lä-hydroxi-17ß#isopropoxikarbonyloxí- androst-4-en-3-on-17ß-karboxylat TA-23: klorometyl-Qàßfluoro-1lfi-hydroxi-16&?metyl-17&ßpenty1oxi- karbonyloxíandrosta-1,4-díen~3-on-176-karboxylat TA-24: klorometyl-lóàg170ßdí(etoxikarbonyloxí)-óàéfluoro-1Tß- hydroxiandrosta-1,4-díen-3-on-178-karboxylat TA-25: fluorometyl-17&LetoXikarbonyloxi~Qüëfluoro-11ß-hydroxi- ïóøemetylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat TA-36: acetoximetyl-170@etoxíkarbony1oxí-11ß-hydroxí-androst- 4-en-3-on-173-karboxylat TA-ZT: klorometyl-17wLetoxikarbony1oxí-óæ,9%-dífluoro-1TG- hydr- oxi-16aLmety1androsta-1,4-dien-3-on~17ß-karboxylat TA-ZS: 2-kloroetyl-17a=etoxikarbonyloxi-Qaßfluoro-11ß-hydroxí- Töäßmetylandrosta-1,4-díen-3-on-17?-karboxylat TA-29: metyl-17WLetoxikarbony1oxí-9&ëfluoro-11ß-hydroXi-16W~metyl- androsta-1,4-díen-3~on-176-karboxylat 7A~30: 2-kloroetyl-17N-ísopropoxikarbonyloxi-I1ß-hydroxí- androst-4-en~3-on-1FC-karboxylat šxemgel 7B. Genom att följa det allmänna förfarandet i exempel 3 eller 4 och ínsätta däri de lämpliga reaktanterna erhålles följan- de föreningar: 65 449 106 fâirárenäxgaç_ .._._R1 . _ 4.' 5 A /oa \ \ /OH 73-2 C4H9 CHZC _ H. H H C\ 4 ~ . . . . . . . _ . . . . . . f? ...... . . . . . . . oooc' ' ' H :i H “c/OH 4 M Us. ZH- ala. m., i __ 73-4 flízOCïizå C255 H H H ~ :cíên 4 n *c/æ 4 ve-s cazcl C655 _ n H _, __H 75.5 Cl .m H _ E "f/OH 4 - CH? ' “in 7s~e_ c4n9 czns H n u >c - o 4 Ta-s cazcl m3 H __ H a :c = o 4 'ns-lo cnzcl czus n n a :c = o 4 73-11 cazscaa ' czns f; ~ H H :c = o 4 7342 Cëzæzffffs. .Éfis FI . H . fc :P 4 fsïl? °.3“¥2s°a53_._. 9235 . .If ...En H3.. 7.9.5? 4 vs-u .æzcl m3 H r n ,c_- 4 . . ~ . v - - . A ~ 1:: f. n v »ø- .A - n v ~.~ v u . i . . ~ . V .\H ._ /CH ' ”f” flzms “'<_?2*ïsï' 111." .itfïïx #311 ¶':«.C\_H1y .:':4¶:... 449 106 oo Tšreníngzu' V X1 'Rg 'Rjç-v” -RÅ 'R5 "'z ' ' A on . / 7346 542502513 . .C235 H . F. . .3 Ücw _ fi. ._ _ . .. _ on ~ / 7347 lüfzsgïs ._ .Fzš ßfæz F. .FP .fcxfl-l L* _- on ïnfls cn2so2cn3 czns ß-cn3 F n ;c_ 1,4 *n 73-19 cnzcl czns n n cl jc = o 1,4 _. F. vn-zo cn2scn3 czns n n cl jc=o _ .1,4 ..I , 72-21 cn2so2cn3 czns n n cl :c = o 1,4 75-22 cla2scn3 czns :H33 -F n :of 1,4 'rn-za m1 so -cn F n \ ”CH 1 4 *2 zcís C235 ° a /Cxfl 1 " .. '1F-24 7 cnzcl czns u-cn3 F F jcí: 1,4 . on 7F~2s c-:2sen3 czns n-cna F F )cf: 1,4 n on 1 73-26 c:~12so2cn3 czns u-cn3 F F ;c_ m _-1 ,4 . on vn-zv cnzcl czns n _n F low 1,4 on 75-28 cfnzsqll _ 62145 H H F :cfï 1,4 í on 75-19 so cn c n H n F *c/ 1 4 ...f . . . , .. ...2.s .. .F _. fxfi 7n~3o 612m czns ß~æ3 n n )_c = o' 1.4 _ .7s-3l.._... .cnzscg _ ...czns 144113 n .n ,c= o . .1,4 715-32 cazsozcxa .czns 84113 n _ n )c= o, ---1,4 - . . . . . . _ . _ __ _ _ 67 flïöreníngar RTï “Z ' RK " R4 RS V Z A ' 73"” _ ._ _9251... fïxççzfis :.:':.'?..:: F: Éçrï... 3.14.. /oH V34. .. .°.'*}2SF?É3. ....“?z3s'ï' ¿I:.':H_::1:_; 1: É?;."_:ÉÉ3._::...~.;H.J glz? 72-35 uazsoz 3 CZHS H _H . :H3 je: 1,4 _ _ ._ . . . . . _ . . . ...MHN vas-ss cH2c1 CZHS q-cza3 H F ja? 1,4 _ 73-»37 cnzscaa :äns uf-CHB H F )c__H 1,4 'IH-za cH Ho c H u-cH H H *c/OH 1 4 2 2 3 2 s 3 f na ' 7H~39 scH c H H H wf-oë 1 4 CH: 3 235 . / ~H ' “ ~ 105 m-fm cH2so2aa3 cZHS H H H _, ._.H. 1,4 75-41 cH2c1 CZHS - H H H )c = o 1,4 75-42 m2scæ13 czas H H H _ jc = o 1,4 'na-u a¶2so2cH3 CZHS. H H H :c = o 1,4 7H-44 aæzcl czHs a-ooooczHs H H ; (än 1,4 CH _ 'rH-4s A cH2scH3 CZHS u-occmzHs H H :K 1,4 - H \ /OH frp-ge , _ cnzsozcxš çzHs Hfocæczns ~F H ,c__H 1,4 OH .f-Üflzf-'l .EZHS ;C_ ._ _1,4.

. . - . . . . - V . . . . . . . . . . . V . . . . . . . . . . . i . .cH 711-49 cnzcl :Hzqazcl 01-013 F H :Q/ 1, 4 . . . . . . , . - - . . . ~ . . . - . . . . . . . . . . - - . . . . . . . . . . . . . > . . - - . - - .. .\H . . - ca va-so cH3 øazcl H-cn? H H >c< . , 1,4 , _ . . , . . . . . . . _ . . . . . . . . . . . . . . . , . . _ . . . . . . . . . . . . . . .. .HH ._ \ /OH 713-51 c41~19 Cnzccls u H u ,C\H 4 in 10 15 20 25 449 106 68 Exempel 8. En ekvívalent mängd av 11ß,17Q?díhydroxí-androst-4- en-3-on-176-karboxylsyra insättes i stället för lïfl-hydroxí-17k* metoxíkarbonyloxiandrost-4-en-3-on-178-karboxylsyrautgångsmatería- let, som användes i exempel 3, och förfarandet i det första styc- ket i detta exempel upprepas väsentligen. Sålunda erhålles såsom mellanliggande salt, natríum-1lß,17Qßdihydroxíandrost-4-en-3-on- 17ß-karboxylat, och såsom slutprodukt klorometyl-11@,17æ-díhydr- oxí~androst-4-en-3-on-1Tß-karboxylat, som smälter vid 184-186°C (omkristallísatíon ur tetrahydrofuran-eterhexan).

Exempel 9. En ekvívalent mängd av 1lß,170§dihydroxí-androst-4- en-3-on-l7B~karboxylsyra insättes i stället för 17ß-etoxikarbonyl- oxi-11ß-hydroxiandrost-4-en~3-on~17ß-karboxylsyra-utgångsmaterialßt, som användes i exempel 4, och förfarandet i det första stycket i detta exempel upprepas väsentligen. Man erhåller sålunda såsom mellanliggande salt, natríum-1lß,17æ-díhydroxiandrost-4-en-3-on- -17fi-karboxylat, och såsom slutprodukt, metyltiometyl-11fi,1WK- díhydroxiandrost-4-en-3-on-1Tß-karboxylat.

Insättande av en ekvivalent kvantitet av metyltíometyl-113, 17k=dihydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylat i stället för metyltiometyl-17&+etoxikarbonyloxí-116-hydroxíandrost-4-en-3-on- 17ß-karboxylat, som användes i det andra stycket i exempel 4 och väsentlig upprepning av det däri detaljerade förfarandet ger metylsulfonylmetyl-1lä,1Tuedíhydroxíandrost-4-en-3-on-17ß=karbox- ylat.

Exempel 10A. Förfarandet i varje stycke i exempel 2 upprepas vä- sentligen, varvid man insätter en ekvívalent mängd av vardera av följande utgångsmateríal i stället för steroíderna som användes däri: klorometyl~1lß,17aêdíhïdroxíandrost-4-en-3-on-175-karboxyhm; och metyltíometyl-115,1Toßdihydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karb- oxylut. Förljande mjuka anti-inflammatoriska medel med formeln (I) erhålles: ell! 69 449 106 Förening nr R1 Rz Smältpunkt 1oA-1 cnzcl m3 171-17s°c mA-z cn¿c1 czns 197-2on°c (THF/hamn) wA-s cflzscxas czns 137,s-1zs°c (eter/hexan). 1oA-4 cu2c1 c4ræ9 99,s-1oz°c (THF/hexan) wA-s cnzcl 150433117 1ss,s-1s4,s°c (THP/hexan) wA-e* cn2c1 iso-ctlng 14o-141°c (naP/isopropylerer) * utnyttjande isobutylk reaktant en loroformiat såsom alkylklorofonníat- 10 449 106 70 Exempel 10B, Förfarandet i varje stycke i exempel 2 upprepas väsentligen, varvid man insätter en ekvivalent kvantitet av var- dera av följande utgângsmaterial i stället för steroíderna som användes däri: metyltiometyl41ÛJ7x~dihydroxiandrost-4-en-3-on- -17ß-karboxylatg och mety1sulfony1mety1~11ß,17a~dihydroxíandrost- -4-en-3-on-1R?-karboxylat. Följande mjuka anti-inflammatoriska medel med formeln (I) erhålles.

Förening nr' 'Ü 'R1 ' ' d " 'R2 TÛB-1 CHZSCHS CH3 103-2 I CHZSCHS- - C4H9 1GB-3 -CHZSCHS - V i-CSH7 10B-4 - CHZSOZCHS ._ _ av CH3 103-s a a cnzsozcfls _cZH5 1013-6 a a pcflzsozcfls _ ._ e4H9 1oB-7 cazsozcfls p a i-c3æl7 Andra representativa föreningar, till exempel föreningarna i exempel 7A och 7B kan likaledes framställas enligt förfarandena i exempel 8 till 10.

Exempel 1l. Produkten i exempel 2 och exempel 6A-4 bringas var- dera att reagera, först med dietylklorofosfat och sedan med CH3SNa i kloroform i approximativt 6 timmar. Följande me1lanpro~ dukter erhålles i det första steget: -m 449 106 71 R: H3 H4 A CH3 H H 4 CzHs H H 4 ?4H9 H _ H 4 ífcsnj . H _ .à 4 CZHS L. u-CH3 F ___'4__,4 och följande föreningar med formeln (I) erhålles i det andra steget: “z i RS IH A cH¿ \ H H 4 czns H H 4 c4H9 H H 4 1-CBH7 H H 4 CZHS H -cH3 r 1,4 10 15 20 449 106 72 När de återstående produkterna enligt exempel 6A och de i exempel 6E behandlas enligt ovanstående förfarande erhålles mot- svarande föreníngar med formeln. vari de olika strukturparametrarna som representeras av R2, R5, R4, R5, Z och den streckade linjen är identiska med de hos före- ningarna QAI-6A3, 6A5-6A11 och 6B1-6B23 i exempel 6A och 6B.

Exempel 12. Klorometyl-113,17ü=dihydroxiandrost-4-en-3-on-17ß- karboxylat (0,01 mol) löses i toluen (100 ml) och lösningen kyles till approximativt OOC. Fosgen bubblas sedan in i lösningen, under det man håller reaktionsblandningen vid låg temperatur tills reak- tionen är fullbordad (approximativt 2 timmar). Lösningsmedlet och överskott fosgen borttages genom avdunstning för att ge den råa 17a3klorokarbonyloxiföreningen med formeln Ovan erhållen mellanprodukt (0,01 mol) kombineras sedan med etanol (0,02 mol) som innehåller 2,6-dímetylpyrídin (0,01 mol) och tillåts att reagera vid rumstemperatur i 6 timmar. Vid slu- tet av denna tid isoleras önskat klorometyl-1%W=etoxíkarbony1oxi- 1Iß-hydroxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylat från reaktionsbland~ ningen. Föreningen smälter vid 197-ZOÛOC efter kristallísation.

Insättande av en ekvivalent kvantitet av mety1tiomety1-11@- 17-=dihydroxíandrost-4-en-3-on-176-karboxylat i stället för 10 15 20 25 30 449 106 73 klorometyl-11ß,17a9dihydroxiandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylatet som användes ovan, och väsentlig upprepning av föregående förfa- rande ger metyltiometyl-17«Fetoxikarbonyloxi-11ß-hydroxiandrost- -4-en-3-on-17å-karboxylat, som smälter vid 133-136°C efter kris- tallisation. Denna förening kan sedan om så önskas omvandlas till motsvarande sulfonyl-eller sulfinylförening såsom beskrivits i exempel 4.

Andra represenffltüm-föreningar, t.ex. föreningarna i exempel 3, stycket 1, 3, 4 och S, och föreningarna i exempel 7A och 7B kan framställas på liknande sätt från reaktion av motsvarande 170@hydroxi-1W?-karboxylat med lämpliga alkoholer, innefattande när så är lämpligt efterföljande behandling med m-kloroperoxi- bensoesyra såsom i exempel 4.

Exempel 13. repas med undantag av att en ekvivalent kvantitet 116,17æ>dihydroxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylsyra användes i stället för klorometyl-116,17A=dihydroxiandrost-4-en-3-on-176- karboxylat. Sålunda erhållen rå mellanprodukt har formeln Förfarandet i det första stycket i exempel 12 upp- OH Denna mellanprodukt underkastas sedan förfarandet i det andra stycket i exempel 12 för att ge 17&1etoxikarbony1oxi-11ß- hydroxiandrost-4-en-3-on-173-karboxylsyra, identisk med produkten i exempel 2, stycket 2.

De andra föreningarna i exempel 2, 6A och 6B kan framställas under användning av samma allmänna förfarande.

Exempel 14. Klorometyl-11@,170*díhydroxiandrost-4~en-3-on-17ß- karboxylat (0,0Z mol) kombineras med dietylkarbonat (0,2 mol) som innehåller 20 mg p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandningen hålles vid rumstemperatur i 4 timmar, upphettas sedan till cirka 80 till 85°C; återstående etanol som bildas borttages genom destíllatíon under reducerat tryck; Såsom återstod erhålles rått klorometyl-1Z(- etoxikarbonyloxi-116-hydroxiandrost-4-en-3-on-17ß~karboxylat, som 10 15 20 449 106 74 smälter vid 197-ZOOOC efter kristallisation.

Insättande av en ekvivalent mängd av metyltiometyl-116,1Wx= dihydroxiandrost-4-en-3-on-17@-karboxylat i stället för klorometyl- -116,17a&dihydroxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylat som användes ovan, och väsentlig upprepning av de föregående förfarandena ger motyltiometyl-1lä-etoxikarbonyloxí-116-hydroxíandrost-4-en-3~on-The' karboxylat som smälter vid 133-136°C. Denna förening kan sedan om så önskas omvandlas till motsvarande sulfonyl- eller sulfinylför- ning såsom beskrivits i exempel 4.

Andra representativa föreningar, t.ex. föreningarna i exem- pel 3, stycket 1, 3, 4 och 5, och föreningarna i exemplen 7A och 7B kan framställas på samma sätt från reaktion av motsvarande 17Qêhydroxi-17ß-karboxylater medlämpliga karbonater av typen RZOEORZ (innefattande om så är lämpligt efterföljande behandling O med m-kloroperoxibensoesyra såsom i exempel 4).

Exempel 15. Till en lösning av 8,7 g 116,17&êdihydroxi-androst- -4-en-3-on-1Yß-karboxylsyra och 9,6 ml trietylamín i 100 ml torr diklorometan sättes 10 g etylkloroformiat droppvís vid 0 till SOC.

Reaktionsblandningen tíllåtes långsamt värmas till rumstemperatur och olösligt material borttages genom filtrering. Filtratet tvät- tas i följd med 3 % vattenhaltig bikarbonat, 1 % saltsyra och vat- ten och torkas sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet koncentreras under reducerat tryck och återstoden kristalli- seras för att ge 10,5 g etoxikarbonyl-17&&etoxikarbony1oxi-11ß- hydroxiandrost-4-en-3-on-176-karbmqdat,som smälter vid 158-15900.

Exempel 16. Genom att följa den allmänna metoden som beskrivits i exempel 15 och ínsätta däri lämpliga reaktanter erhålles följan- de ytterligare föreningar: 41 10 15 449 106 75 Förening nr R2 R3 R¿ R5 [Ä Smältpunkt 16-4 -CHZCHB i H »F H 4 11o-11_1°c s ¶THF-isopropyleter) 16-1; iso-ngn H . n H 4 zoo-zos°c 16-c -cH2cH2cH3 H i ' a H 4 gg14z-14s°cg(mr) Exemgel 17§ Till en lösning av 9,8 g etoxikarbonyl-17&&etoxikarbo- nyloxi-1lß-hydroxiandrost-4-en-3~on-176-karboxylat i 100 ml tetra- hydrofuran och 120 ml etanol sättes 42 ml av 5 % vattenhaltigt natriumbikarbonat. Blandningen omröres vid rumstemperatur i cirka 30 timmar och justeras till pH 2 tül 3 genom tillsats av 1 N salt- syra. Olösligt material isoleras genom filtrering. Omkrístallisa- tion från en blandning av tetrahydrofuran och n-hexan ger 6 g 17@&etoxikarbonyloxi-11ß-hydroxíandrost-4-en-3-on-1W?-karboxylsyra med smäupunkrenn 19z-19s°c.

Föreningen som erhållits i exempel Z första stycket, och före- ningarna i exempel 6A kan framställas genom att följa samma förfa- rande som ovan och ersätta däri lämpliga reaktanter.

Exempel 18. i exempel 17 och ersätta däri lämpliga reaktanter erhålles följan- Genom att följa den allmänna metoden som beskrivits de föreningar: Förening nr R Smältpunkt “M -crzqcfls 144,s-14e,s°c (nIF/hexan) CHS . , . 1s-ß 4012330113 1e4-166°c (mF/hexan) 10 15 25 30 35 40 449 106 76 Exempel 19. Till en lösning av 8,7 g 119,17e&dihydroxiandrost- -4-en-3-on-17ß-karboxylsyra och 10 g trietylamin i 100 ml dikloro- metan tillsättes droppvis en lösning av 13,2 g n-propylkloroformi- at i 20 ml diklorometan under 1-1,5 timmar under iskylning. Reak- tionsblandningen tillåts värmas till rumstemperatur under en 2-timmars period, tvättas sedan i följd med 3 % vattenhaltigznat- riumbikarbonat,1 N saltsyra och vatten och torkas över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet koncentreras under reducerat tryck.

Krístallísatíon 'från en blandning av eter Och n-hexan ger 10,5 g propoxi- karbonyl-118-hydroxi-1ÉK-propoxíkarbonyloxiandrost-4-en-3-on-175-karboxylat som löses i 40 ml pyridin. Till denna lösning sättes 300 ml vatten droppvis under en period av 1 till 1,5 timmar. Blandningen omröres i 1 tim- me och justeras till pH 2 till 2,5 genom tillsats av koncentrerad saltsyra under iskylning. Blandningen extraheras sedan med kloro- form, tvättas i följd med 1 N saltsyra och vatten, och torkas se- dan över natriumsulfat. Lösningsmedlet koncentreras under reduce- rat tryck och återstoden omkristalliseras från en blandning av aceton och tetrahydrofuran för att ge 7,7 g 11ß-hydroxí-17&&prop- oxikarbonyloxiandrost-4-en-3-en-176-karboxylsyra, som smälter vid 156-1s1°c.

Exempel 20. Genom att följa det allmänna förfarandet som i detalj beskrivits i exempel 19, men utnyttja lämpliga utgångsmaterial och reaktionsförhållanden erhålles återstående föreningar i exem- pel 6A. Éxemnel 21. Klorometyl-17&&etoxikarbonyloxí-9aäfluoro-11fl-hydr- oxi-16ermetylandrosta-1,4-dien-3-on-176-karboxylat (2 g) löses i vattenfri díklorometan (200 ml) och pyridiniumklorokromat (3,5 g] tillsättes vid rumstemperatur under omröring. Erhållen blandning omröres i 24 timmar, sedan koncentreras lösningsmedlet under re- ducerat tryck vid cirka 10 till 20°C. Återstoden underkastas ko- lonnkromatografi på silikagel("kiselgel 60")under användning av kloroform såsom ett eluerande lösningsmedel följt av omkristalli- sation från en blandning av tetrahydrofuran och isopropyleter för att ge klorometyl-170eetoxikarbonyloxi-9a+fluoro-1öâëmetyland- rosta-1,4-dien-3,11-dion-170-karboxylat i ett utbyte av 1,7 g, vilket smälter vid 138-140°C.

Exemgel 22. Genom en metod liknande den som beskrivits i exempel 21, erhålles klorometyl-Qóêfluoro-17&=ísopropoxikarbonyloxi-1óß- metylandrosta-1,4-dien-3,11-díon-1¶3-karboxylat som smälter vid zoo-zo1°c.

'U 10 15 20 gångsmaterial och 449 106 77 Exempel 23. Under utnyttjande av det allmänna förfarandet i exempel 3 men insättande de lämpliga reaktanterna däri erhålles metyl-17RF(Z-kloroetoxi)karbonyloxi-Qöêfluoro-1lß-hydroxi-löfië mctylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat. Denna produkt smälter efter omkristallisation från isopropanol vid 223-Z27°C.

Exempel 24. På samma sätt som i exempel 3 erhålles 2-kloroetyl- -17%-etoxikarbonyloxí-Qüëfluoro-11ß~hydroxi-1öàfimetylandrosta- 1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat. Denna produkt smälter efter omkri- stallisation från tetrahydrofuran-hexan vid 243-245°C.

Exempel 25. Klorometyl-17aPetoxikarbonyloxi-11ß-hydroxiandrost- 4~en-3-on-l7ß-knrhoxylat (0,01 mol) och 1,2-dimetylpyrrolidin (0,01 mol) löses i acetonitríl (80 ml) och upphettas till åter- flödestemperatur. Reaktionsblandningen hålles vid denna tempera- tur under omröring i approximativt 4 timmar. Cirka 65 ml aceto- nitril borttages; sedan kyles blandningen till rumstemperatur och överskott etyleter tillsättes för att orsaka fällning. Fällníngen separeras genom filtrering, tvättas och torkas i vakuum för att sålunda ge önskad kvaternärt ammoniumsalt med formeln Pâ analogt sätt ger användning av lämpliga steroidala ut- aminutgångsmaterial i föregående allmänna för- farande följande ytterlígare kvaternära ammoniumsalter enligt föreliggande uppfinning: 449 106 CH3 C439 _ CZHS C235 C235 C255 m 449 106 79 ExemBeli26 Salva Förening med formel (I), t.ex._klorometyl-17%? etoxíkarbonyloxi-116-hydroxiandrost-4-en-3-on- l7ß-karboxylat eller 0,2 0 vikt/vikt klorometyl-113-hydroxí-17æ-isopropoxikarbonyl- oxíandrost-4-en-3-on-176-karboxylat w Vätskeformíg paraffin 10,0 % vikt/vikt Vit mjuk paraffin 89,8 % vikt/vikt Aftesårpellett Förening med formel (I), såsom ovan 0,25 mg Laktos 69,90 mg Akacia 3,00 mg Magnesíumstearat 0,75 mg Kvarhållandewlavemang Förening med formel (I), såšom ovan 0,001 % vikt/ volym "Tween 80" 0,05 % vikt/ volym Etanol 0,015 % vikt/ volym Propylparaben 0,02 % vikt/ volym Metylparaben 0,08 % vikt/ volym Destillerat vatten, i tillräcklig mängd 100 volymer Ögondropgar Förening med formel (I), såsom ovan 0,1 % vikt/volym "Tween 80" 2,5 % vikt/volym Etanol 0,75% vikt/volym Bensalkoníumklorid 0,02% vikt/volym Fenyletanol 0,25% vikt/volym Natriumkloríd _ 0,60% vikt/volym Vatten för injektion ~- i tillräcklig mängd 100 volymer šxempel 27.

Salva Förening med formeln (I), t.ex. klorometyl-17&= etoxikarbonyloxi-9m=fludro-11ß-hydroxi-16æ- metylandrosta-1,4-dien-3-on-170-karboxylat eller * 0,0Z5% vikt/vikt klorometyl-Qflëfluoro-11ß-hydroxi-17æ-metoxi- karbonyloxi-1óßemetylandrosta-1,4-díen-3-on- 17ß-karboxylat Vätskeformíg paraffin 10,175 % víkt7vikt Vit mjuk paraffin 89,8 % vikt/vikt 449 106 80 Aftesårpellett Förening med formel (I), t.ex. klorometyl- Saefluoro-11ß-hydroxi-17u=isopropoxíkarbo- nyloxi-16ß~metylandrosta-1,4-dien-3-on-17F- karboxylat eller klorometyl-17w-etoxikarbonyloxi-9&=fluoro- 11ß-hydroxi-16V-metylandrosta-1,4-dien-3- on-126-karboxylat 0,1 mg Laktos 69,90 mg Akacia ' 3,00 mg Magnesiumstearat ' 0,75 mg Kvarhâllande lavemang Förening med formel (I), t.ex. klorometyl- -115-hydroxi-1WX-isopropoxikarbonyloxi- androsta-1,4-dien-3-on-176-karboxylat eller 0,001 % vikt/volym klorometyl-9Q=f1uoro-11¿-hydroxi-1%w- isopropoxikarbonyloxi-16ß-metylandrosta- 1,4-díen-3-on-17ß-karboxylat "Tween 80" 0,05 % vikt/volym Etanol 0,015 % vikt/volym Propylparaben 0,02 % vikt/volym Metylparaben 0,08 % vikt/volym Destillerat vatten i tillräcklig mängd 100 volymer Ögondroppar Förening med formel (I), t.ex. klorometyl- 9%-fluoro-116-hydroxi-löeëmetyl-17a+pro- poxikarbonyloxiandrosta-1,4-dien-3~on-17ß- karboxylat eller 0,025 % vikt/volym klorometyl~9&Ffluoro~116-hydroxi-17ærmetoxi- karbonyloxi-1ófißmetyl-androsta-1,4-dien-3- on~17ß-karboxylat "Tween 80" 2,5 % vikt/volym Etanol 0,75 % vikt/volym Bensalkoniumklorid 0,02 % vikt/volym Fenyletanol 0,25 % vikt/volym Natríumklorid 0,60 % vikt/volym Vatten för injektion i tillräcklig mängd 100 volymer Från föregående beskrivning kan en fackman lätt fastställa de väsentliga egenskaperna hos föreliggande uppfinning och utan att avvika från andan och ramen därav göra olika förändringar i och/eller modifikationer av uppfinningen för att anpassa den till olika användningar och förhållanden. Som sådana är dessa föränd- ringar och/eller modifikationer riktiga, opartiska och avses att vara inom det fulla giltighetsomrâdet av följande krav. v» '-1 yr

Claims (14)

e . *S1 449 106 Qutentkruv

1. Förening, k ä n n e t e c k n n d av formeln vari R1 betecknar C,-C10alkyl, C1-C10(mono-, di- eller trihalo)- alkyl eller -CHZCOOR6, vari RÖ betecknar C1-C10alky1 eller R] betecknar -CH2-Y-(C1-Csalkyl), vari Y betecknar -S-, -S0-, -S02- O u eller -O- eller R1 betecknar -CH2-OCRÖ, vari R6 betecknar C1~C10alkyl, R2 betecknar G1-C10alkyl, C3-Cscykloalkyl, bensyl eller C,-C1Û{mono-, di- eller trihalo)alkyl, R3 betecknar väte, u-metyl, ßfmetyl, =CH2, o- eller B-hydroxí eller a- eller O ß-OÉORZ, R4 betecknar väte, fluor eller klor; R5 betecknar väte, fluor, klor eller metyl; Z betecknar karbonyl eller ß~hydroximetylen; X betecknar -O- eller -S-; och den prickade linjen i ring A anger att 1,2-bindningen är mättad eller omättad; eller ett kvaternärt ammoniumsalt därav. Z.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R3 betecknar väte, a-hydroxi, o-metyl, ß-metyl eller vari R2 är identisk med R2 som definierades här ovan; B-0öOR2, vari RZ är definierad såsom ovan, R4 betecknar väte eller fluor och Rs betecknar väte eller fluor.

3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att Z betecknar B-hydroximetylen.

4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar C1~C6(monohalo)alkyl.

5. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att R: betecknar CI-Cbnlkyl.

6. Förening enligt krav 4, k ä n n c t 0 c k n a d därav, 449 106 83 att Rz betecknar C3-Cscykloulkyl, hensyl eller C1-C6(monoha1ø)- :Llkyl .

7. Förening enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att X betecknar -0-.

8. Förening enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att R4 och Rs betecknar väte.

9. Förening enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att R4 betecknar fluor och R5 betecknar väte,

10. Förening enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att RS betecknar àëmetyl eller 6-metyl.

11. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att Z betecknar karbonyl.

12. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av klorometyl-116-hydroxi-170ßmetoxikarbo- ny1oxíandrost-4-en-3-on-176-karboxylat, klorometyl-17M-etoxíkarbo- nyloxí-11ß-hydroxiandrost-4-en-3-on-176-karboxylat, klorometyl-1Zæ- butoxikarbonyloxi-11ß-hydroxíandrost-4-en-3-on-17ß-karboxylat, klørometyl-118-hydroxi-17oßisopropoxykarbonyloxiandrost-4-en-3-on- -17ß-karboxylat, 1-kloroetyl-1lß-hydroxi-17üFisopropoxikarbony1- oxiandrost-4fen-3-on-17ß-karboxylat, klorometyl-17a&etoxikarbony1- oxi-1lß-hydroxiandrosta-1,4-dien-3-on-176-karboxylat eller klorcmetyl-116-hydroxi-1706isopropoxíkarbonyloxíandrosta-1,4-dien- 3-on-17ß-karboxylat.

13. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av klorometyl-1hxëetoxikarbonyloxi-9o6fluo- ro-1lß-hydroxí-1óß-mety1androsta~1,4-dien-3-on-17ß-karboxylat, klorometyl-Qaffluoro-1lß-hydroxi-ïöafmetyl-1Zø;propoxikarbony1oxí~ androsta-1,4-dien-3-on-1Wß-karboxylat, 1-kloroetyl-Qveíluoro-1lß- hydroxi-17«rísopropoxikarbonyloxí-1óß-metylandrosta-1,4-dien-3-on- lflâ-karboxylat, klorometyl-17G:etoxikarbonyloxi-9m:fluoro~116- hydroxiandrosta-1,4-díen-3-on-17ß-karboxylat, kloromety1-17K:etoxi- karbonyloxi-9«-fluoro-11ß-hydroxi-16q-metylandrosta-1,4-díen-3-on- 17ß-karboxylat, klorometyl-Qfirfluoro-116-hydroxi-1hx-isopropoxi- karbonyloxi-164-metylandrosta-1,4-díen-3-on-1W3-karboxylat, klorometyl-QK-fluoro-1lß-hydroxi-17a:isopropoxikarbonyloxi-1óß- metylandrosta-1,4-dien~3-on-1W?-karboxylat, k1or0mety1-9arf1uoro- 11ß~hydroxí-1Wu-metoxikarbonyloxi-1áx-metylandrosta-1,4-díen-3-on- 1fl@-karboxylat, klorpmetyl-9%-fluoro-1lß-hydroxí-TQX-metyl-1kx- pentyloxikarbonyloxíandrosta-1,4-dien-3~on-1RE-karboxylat, e 449 106 fluorometyl-17a~etoxikarbony1oxi-Qx-fluoro-11ß-hydroxi-16aemetyl- androsta-1,4-dien-3-on-1H2-karboxylat eller metyl-1Zx-(2-kloro- etoxí}karbony1oxi-90Ffluoro-1lß-hydroxi-1óm-metylandrosta-1,4-dien- 3-on-lhß-karboxylat.

14. Farmaceutísk komposition t e c k n a d därav, att den omfattar en anti-ínflammatorisk k ä n n e - verksam mängd av en förening, som motsvaras av formeln R1 X- nac ¿=° o vari R1, R2,eR3, R4, RS, X och Z och den streckade linjen i ringen A har samma betydelse som i krav 1, i kombination med en _ icke toxisk farmaceutískt godtagbar bärare därför lämplig för topísk eller annan lokal användning.