DE3786174T2

DE3786174T2 - Weiche steroide mit anti-entzündungswirkung.

Info

Publication number: DE3786174T2
Application number: DE87907186T
Authority: DE
Inventors: Nicholas S Bodor
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-10-13
Filing date: 1987-10-13
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2007-10-14
Also published as: EP0334853B1; DE3786174D1; WO1989003390A1; EP0334853A1; EP0334853A4; ATE90355T1

Description

Die Erfindung betrifft neue weiche Steroide mit antiinflammatorischer Aktivität, diese weichen Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate und neue chemische Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Steroide nützlich sind.
Für den Arzneimittelentwickler ist die erfolgreiche Vorhersage auf rationaler Grundlage der biologischen Aktivität von Verbindungen, die zu neuen Arzneimitteln führt, die Hauptaufgabe. Dies erfolgt normalerweise, indem man ein bekanntes bioaktives Molekül als Grundlage für strukturelle Modifizierungen verwendet, indem man entweder den Weg der Gruppe oder biofunktionellen Gruppierungen geht oder indem man die gesamten physikalischchemischen Eigenschaften des Moleküls ändert. Somit ist das Hauptziel die Entwicklung, Synthese und das Prüfen neuer Verbindungen, die strukturell analog zu dem bioaktiven Grundmolekül sind, die jedoch verbesserte therapeutische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. Obgleich /verletzbare. Gruppierungen als die identifiziert wurden, deren Rolle die Bioinaktivierung oder die metabolische Eliminierung des Arzneimittels, nachdem es seine Rolle erfüllt hat, ist, wurde bei dem Arzneimittelentwicklungsverfahren der rationellen Entwicklung der metabolischen Disposition der Arzneimittel wenig oder keine Beachtung geschenkt. Dies war der Fall trotz der Tatsache, daß die Toxizität einer Anzahl bioaktiver Moleküle auf ihrer erhöhten Halbwertszeiteliminierung, der Stabilität oder anderen Faktoren, die während der Entwicklung zur Erhöhung ihrer Aktivität eingeführt wurden, beruht. Arzneimittel und insbesondere ihre metabolischen Verfahren tragen zu den verschiedenen toxischen Verfahren durch Bildung aktiver Metaboliten bei. Das Phänomen der metabolischen Aktivierung von Makromolekülen ist die Anfangsstufe bei der Zellschädigung. Es ist ebenfalls klar, daß die meisten toxischen Metaboliten nicht lange genug überleben, um ausgeschieden und identifiziert werden zu können. Somit können Untersuchungen der stabilen Metaboliten zu täuschender Information führen.
Es ist klar, daß zur Verhinderung und/oder Verringerung der Toxizitätsprobleme, die bei Arzneimitteln auftreten, die metabolische Disposition der Arzneimittel zu einem frühen Zeitpunkt des Arzneimittelentwicklungsverfahrens beachtet werden soll. Dies trifft besonders zu, wenn man beachtet, daß der Körper chemisch recht stabile Strukturen angreifen und ändern kann und daß, selbst wenn ein Arzneimittel zu 95% unverändert ausgeschieden wird, der kleine, nicht in Rechnung genommene Teil Toxizität verursachen kann und höchstwahrscheinlich auch toxisch wird.
"Weiche Arzneimittel" können als biologisch aktive chemische Verbindungen (Arzneimittel) definiert werden, welche strukturell bekannten aktiven Arzneimitteln ähneln (weiche Analoge), oder sie können vollständig neue Typen von Strukturen sein, die jedoch alle durch einen vorhersehbaren in-vivo-Abbau (Metabolismus) zu nichttoxischen Gruppierungen bzw. Molekülteilen, nachdem sie ihre therapeutische Rolle ausüben, charakterisiert sind. Die metabolische Disposition der weichen Arzneimittel findet mit kontrollierbarer Geschwindigkeit in voraussehbarer Weise statt.
Der genannte Erfinder hat fünf Hauptklassen von weichen Arzneimitteln gefunden. Eine der nützlichsten Klassen wurde als "inaktiver Metabolit"-Weg bezeichnet, der mit Vorteil zur Entwicklung besonders wertvoller "weicher Arzneimittel" verwendet werden kann. Dieser Weg beginnt mit einem bekannten inaktiven Metaboliten eines Arzneimittels oder einer Klasse von Arzneimitteln; darauf folgt die Modifizierung des Metaboliten, so daß er strukturell (isosterisch und/oder isoelektronisch) dem aktiven Arzneimittel ähnelt (d. h. die Aktivierung); der Metabolismus des aktivierten Spezies wird dann so entwickelt, daß er zu dem inaktiven Ausgangsmetaboliten führt, nachdem er die gewünschte therapeutische Rolle einnimmt, ohne daß toxische Zwischenprodukte gebildet werden (d. h. ein voraussagbarer Metabolismus). Der "inaktive Metabolit"-Weg erlaubt weiterhin die Kontrolle der Geschwindigkeit des Metabolismus und der pharmakokinetischen Eigenschaften durch molekulare Manipulation bei der Aktivierungsstufe. Ebenfalls kann, wenn kein nützlicher inaktiver Metabolit bekannt ist, einer durch die Einführung von Transportgruppen in nichtkritische Strukturteile entwickelt werden.
In der GB-A-2 079 755 werden antiinflammatorische Steroide, die eine 17α-Carbonatfunktion aufweisen, beschrieben.
In der US-A-4 263 289 werden antiinflammatorische Steroide, die eine 17α-Acyloxy- (oder -Hydroxy)funktion enthalten, beschrieben.
In der US-A-4 093 721 werden antiinflammatorische Steroide, die eine 17α-Acyloxyfunktion aufweisen, beschrieben.
Der genannte Erfinder hat jetzt den inaktiven Metabolitweg auf den Fall natürlicher und synthetischer Glucocorticosteroide angewendet und die erfindungsgemäßen welchen antiinflammatorischen Steroidmittel entwickelt, beginnend mit den bekannten oder analog entwickelten inaktiven natürlichen Metaboliten der Glucocorticosteroide. So wurde beispielsweise im Falle von Hydrocortison, einem seiner inaktiven Hauptmetaboliten, Cortiensäure, d. h. 11β, 17α-Dihydroxyandrost-5-en-3-on-17β-carbonsäure, als Ausgangspunkt verwendet und durch die Einführung geeigneter nichttoxischer 17α- und 17β-Substituenten aktiviert, wobei die aktivierten Derivate in vivo in der 17β-Stellung und möglicherweise ebenfalls in der 17α-Stellung, nachdem sie ihre nichttoxische Rolle ausgeführt haben, gespalten werden, wobei inaktive Metaboliten, d. h. nichttoxische Gruppierungen, vorhergesagt oder entwickelt wurden.
Gemäß den vorherigen Ausführungen betrifft die vorliegende Erfindung neue weiche Steroide mit antiinflammatorischer Aktivität, wobei die
besitzen, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-(Monohydroxy- oder Polyhydroxy)alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl oder -CH&sub2;COOR&sub6; bedeutet, worin R&sub6; unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl,
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl) und
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl), oder worin R&sub6; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl)amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl; oder R&sub1; -CH&sub2;CONR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin R&sub7; und R&sub8;, die gleich oder unterschiedlich sein können, je Wasserstoff, Niedrigalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten oder worin R&sub7; und R&sub8; so kombiniert sind, daß -NR&sub7;R&sub8; den Rest eines gesättigten monocyclischen sekundären Amins bedeutet; oder worin R&sub1; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Phenyl- und Benzyl-Substituenten, wie sie oben unter Bezugnahme auf R&sub6; definiert wurden; oder worin R&sub1;
-Y-(Niedrigalkyl) bedeutet, worin Y -S-, -SO-, -SO2- oder -O- bedeutet und R&sub9; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeutet oder worin R&sub9; und die Niedrigalkylgruppe, die benachbart zu Y ist, so kombiniert sind, daß R&sub1; ein cyclisches System des Typs
bedeutet, worin Y die oben gegebene Definition besitzt und die Alkylengruppe 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wovon mindestens 3 und nicht mehr als 6 Ringatome sind;
oder worin R&sub1;
bedeutet, worin R&sub6; die oben gegebene Definition besitzt und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Halogenalkyl bedeutet; R&sub2; unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl,
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl) und
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl), oder worin R&sub2; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl)amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl;
R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, βß-Hydroxy, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2; oder α- oder β-OR&sub2; bedeutet, worin R&sub2; identisch ist mit R&sub2;, wie es oben definiert wurde;
R&sub4; Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet;
R&sub5; Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet;
X -O- oder -S- bedeutet;
Z Carbonyl oder β-Hydroxymethylen bedeutet;
und die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann.
Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel (I) besteht aus solchen, worin
R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl, -CH&sub2;COOR&sub6;, worin R&sub6; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, -CH&sub2;-Y-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), worin Y -S-, -SO-, -SO&sub2;- oder -O- bedeutet, oder
worin R&sub6;¹' C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeutet, bedeutet;
R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl bedeutet;
R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, α-Methyl, β-Methyl oder α-OR&sub2; bedeutet,
worin R&sub2; identisch ist mit R&sub2;, wie oben definiert;
R&sub4; Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
R&sub5; Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
Z β-Hydroxymethylen bedeutet;
und X und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin antiinflammatorische quaternäre Ammoniumsalze von ausgewählten Verbindungen der Formel (I), wie sie im folgenden näher erläutert werden. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Zwischenprodukte der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise die entsprechenden Verbindungen, worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet.
Die weichen Steroide der Formel (I) und die quaternären Ammoniumsalze davon sind extrem potente lokale antiinflammatorische Mittel. Bedingt durch die Tatsache, daß ihr leichter in-vivo-Abbau nur zu einem inaktiven Steroidmetaboliten führt, besitzen die vorliegenden Verbindungen eine wesentlich geringere systemische Aktivität als die bekannten Glucocorticosteroide, aus denen die inaktiven Metaboliten stammen. In der Tat fehlt vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen die systemische Aktivität vollständig. Solche minimale -- oder nicht vorhandene -- systemische Aktivität bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der lokalen (beispielsweise der topischen) Behandlung inflammatorischer Zustände verwendet werden können, ohne daß ernste systemische Nebenwirkungen auftreten, die mit der Verwendung der bekannten Glucocorticosteroide einhergehen.
Für die verschiedenen Gruppen, die von den allgemeinen Ausdrücken, wie sie hier und innerhalb der Beschreibung verwendet werden, umfaßt werden, gelten die folgenden Definitionen und Erläuterungen.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkylengruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen sein, die die zuvor erwähnte Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten. Ähnlich können die Alkylteile der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyloxy-, Haloalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monoalkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen je geradkettig oder verzweigtkettig sein. Der Ausdruck "niedrig", wie er im Zusammenhang mit irgendeiner dieser Gruppierungen oder im Zusammenhang mit "Alkyl" verwendet wird, soll anzeigen, daß jeder Alkylteil darin 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Spezifische Beispiele für Alkylgruppen, die von der Formel (1) umfaßt werden, ob als spezifische Werte für R&sub1; oder R&sub2; oder als Teil für eine R&sub1;-, R&sub2;- oder R&sub3;-Gruppe, umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl und ihre verzweigtkettigen Isomeren wie auch ihre geradkettigen und verzweigtkettigen höheren Homologen in den fällen, wenn "Alkyl" mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die Alkenylgruppen können beispielsweise Vinyl, Propenyl und Butenyl sein. Beispiele für Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Die Alkylengruppen sind beispielsweise Trimethylen, Tetramethylen und ähnliche.
Die Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyloxy-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monoalkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen gehören dem Typ:
-O-Alkyl
S-Alkyl
-SO-Alkyl
-SO&sub2;-Alkyl
an, worin Alkyl die zuvor gegebene und als Beispiel aufgeführte Bedeutung besitzt.
Hinsichtlich der Strukturvariablen, die von der Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel (I), wie zuvor angegeben, umfaßt werden, wird der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" verwendet, um eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und ähnliche. Zusätzlich wird der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;- (Monohalo- oder Polyhalo)alkyl" verwendet, um eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, zu bezeichnen, wobei der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom oder ein Fluoratom umfaßt. Spezifische Beispiele der in Betracht gezogenen Monohaloalkyl- und Polyhaloalkylgruppen umfassen Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 1,2-Dichlorethyl, 1-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Chlorpentyl, 1-Chlorhexyl, 4-Chlorbutyl und ähnliche. Ebenfalls umfaßt der Ausdruck "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Wenn R&sub1; in der Formel (I) -CH&sub2;CONR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin -NR&sub7;R&sub8; den Rest eines gesättigten monocyclischen sekundären Amins bedeutet, enthalten solche Monozyklen bevorzugt 5 bis 7 Ringatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom (-O-, -S- oder -N-) zusätzlich zu dem angegebenen Stickstoffatom, und gegebenenfalls enthalten sie einen oder mehrere Substituenten, wie Phenyl, Benzyl und Methyl. Beispiele für Reste gesättigter monocyclischer sekundärer Amine, die von dem Ausdruck -NR&sub7;R&sub8; umfaßt werden, sind Morpholino, 1-Pyrrolidinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, Perhydro-1,2,4-oxathiazin-4-yl, 1- oder 4-Piperazinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, Piperidino, Hexamethylenimino, 4-Phenylpiperidino, 2-Methyl-1-pyrazolidinyl, 1- oder 2-Pyrazolidinyl, 3-Methyl-1-imidazolidinyl, 1- oder 3-Imidazolidinyl, 4-Benzylpiperidino und 4-Phenyl-1-piperazinyl.
Ausgewählte Verbindungen der Formel (I), d. h. Verbindungen, worin R&sub1; α-Haloalkyl bedeutet, bilden leicht die entsprechenden weichen quaternären Ammoniumsalze, die ebenfalls als weiche antiinflammatorische Mittel nützlich sind. Somit kann beispielsweise das ausgewählte Haloalkylderivat der Formel (I) einfach mit einem tertiären Amin
oder einem ungesättigten Amin
umgesetzt werden, wobei das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz erhalten wird. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in ungefähr äquimolaren Verhältnissen verwendet, und die Reaktion wird in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels (beispielsweise eines Ethers, Acetonitril, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;NO&sub2;, Dimethylformamid oder ähnlichen) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 2 bis 24 Stunden durchgeführt. Alternativ kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Zusammenmischen der beiden Reaktionsteilnehmer und Halten bei Raumtemperatur oder zwischen 20 bis 70ºC während 2 bis 24 Stunden durchgeführt werden. In jedem Fall kann das gebildete kristalline Salz durch Kristallisation aus einem Ether/Ethanol-Gemisch oder einem ähnlichen Gemisch gereinigt werden.
Der Ausdruck "ungesättigtes Amin", wie er oben verwendet wird, bedeutet N-heterocyclische ungesättigte Systeme mit 3 bis 10 Gliedern im Ring und die substituierten Derivate davon, wobei die Unsättigung der maximalen Zahl der nichtkumulierten Doppelbindungen entspricht, mit der Maßgabe, daß das Stickstoffatom kein Wasserstoff als Substituenten enthält.
Die folgenden Beispiele erläutern den Umfang des definierten Ausdruckes ausreichend: 1- Methylazirin 1-Methylpyrrol 1-Methylimidazol 1-Methylpyrazol Pyridin Pyrazin Pyrimidin Pyridazin 2-Methylisoindol 3H-indol Chinolin Isochinolin Phthalazin Chinoxalin Chinazolin Phenazin Isothiazol 10-Methylphenothiazin Isoxazol Furazan
Substituierte Derivate der ungesättigten Amine umfassen Gruppen, wie sie oben gezeigt wurden, die einen oder mehrere Alkyl-, -COO-(Alkyl)- oder -OCO-(Alkyl)-Substituenten enthalten.
Bezogen auf den Ausdruck "tertiäres Amin" bedeutet dieser Ausdruck Amine, bei denen das Stickstoffatom keine daran gebundenen Wasserstoffatome enthält und die nicht unter die N-heterocyclischen ungesättigten Systeme, die von dem Ausdruck "ungesättigtes Amin", wie oben definiert, umfaßt werden, fallen. Typischerweise umfaßt der Ausdruck "tertiäres Amin" Trialkylamine, bei denen die Alkylgruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, je bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten; Trialkoxyamine, bei denen die Alkylteile je 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten; tertiäre gesättigte cyclische Amine, wie Chinuclidin oder substituiertes Chinuclidin (beispielsweise 3-Acetoxychinuclidin); und N-substituierte Derivate sekundärer gesättigter cyclischer Amine [beispielsweise ein N-substituiertes Derivat von Morpholin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin oder Piperazin, worin der N-Substituent eine Gruppe, wie (C&sub1;-C&sub8;)- Alkyl sein kann] und kann gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Methyl, enthalten.
Bevorzugte quaternäre Ammoniumsalze umfassen solche, die sich von 1,2-Dimethylpyrrolidin, 3-Acetoxychinuclidin, 1-Methylpyrrolidin, Triethylamin und N-Methylimidazol ableiten. Besonders bevorzugt sind quaternäre Ammoniumsalze, die sich von der Reaktion der zuvor erwähnten Amine mit Verbindungen der Formel (I) ableiten, worin Z β-Hydroxymethylen und R&sub1; Chlormethyl bedeuten, und besonders bevorzugt, wenn R&sub2; Niedrigalkyl bedeutet.
Obgleich alle Verbindungen, die von der obigen Formel (I) umfaßt werden, im wesentlichen die Aufgaben der vorliegenden Erfindung lösen, sind trotzdem bestimmte Gruppen von Verbindungen bevorzugt. Eine "erste" Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel (I) wurde im Zusammenhang mit der Erfindungsdefinition aufgeführt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel (I), worin Z, X, R&sub1; und R&sub2; die oben gegebenen Definitionen besitzen und der Rest der strukturellen Variationen identisch ist mit denen von Hydrocortison (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; bedeuten je ein Wasserstoffatom, und die 1,2-Bindung ist gesättigt) oder von Prednisolon (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; bedeuten je ein Wasserstoffatom, und die 1,2-Bindung ist ungesättigt), besonders bevorzugt, wenn R&sub1; und R&sub2; die Definitionen besitzen, wie sie im Zusammenhang mit der "ersten" Gruppe bevorzugter Verbindungen, wie oben angegeben, aufgeführt wurden.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den 6αund/oder 9α-Fluor- und 16α- oder 16β-Methyl-Congeneren der Verbindungen, die in dem vorhergehenden Absatz aufgeführt wurden. Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, bei denen Z, X, R&sub1; und R&sub2; die oben gegebenen Definitionen besitzen und die verbleibenden Strukturvariablen identisch sind mit denen von Fludrocortison, Betamethason und Dexamethason, besonders bevorzugt, wenn R&sub1; und R&sub2; die Bedeutungen besitzen, wie sie unter Bezugnahme auf die "erste" Gruppe bevorzugter Verbindungen, wie oben aufgeführt, genannt wurden. Andere Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb dieser Gruppe sind solche, worin Z, X, R&sub1; und R&sub2; die oben gegebenen Definitionen besitzen und die verbleibenden Strukturvariablen identisch sind mit denen von Triamcinolon, Flumethason, Fluprednisolon oder Paramethason, insbesondere wenn R&sub1; und R&sub2; die Definitionen besitzen, wie sie unter Bezugnahme auf die "erste" Gruppe bevorzugter Verbindungen, wie oben aufgeführt, genannt wurden. Andere interessierende Verbindungen sind solche, worin Z, X, R&sub1; und R&sub2; die oben gegebenen Definitionen besitzen,
bedeutet und die übrigen Strukturvariablen identisch sind mit denen von Triamcinolon, insbesondere wenn R&sub1; und R&sub2; die Definitionen besitzen, wie sie unter Bezugnahme auf die oben angegebene "erste" Gruppe bevorzugter Verbindungen aufgeführt wurden.
Bei jeder der Gruppen von Verbindungen, wie sie in den zwei vorhergehenden Absätzen beschrieben wurden, sind die Verbindungen, worin X Sauerstoff bedeutet, besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, die von den oben angegebenen Gruppen umfaßt werden, worin Z β-Hydroxymethylen bedeutet, worin X Sauerstoff bedeutet, worin R&sub2; C&sub1;-C&sub6;- Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl) bedeutet und worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-(Monohalo)alkyl (insbesondere Chlormethyl) oder -CH&sub2;-Y-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) bedeutet, worin Y die oben gegebene Definition besitzt (insbesondere, wenn die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe Methyl bedeutet).
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei das Verfahren der Wahl abhängig ist von der Identität der verschiedenen Substituenten in dem gewünschten Endprodukt.
Ein allgemein nützliches Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Z β-Hydroxymethylen und X Sauerstoff bedeuten, verwendet steroide Ausgangsmaterialien der Formel:
worin R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen und R&sub3;¹ Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, α-OH, β-OH oder =CH&sub2; bedeutet (und die zweckdienlich durch Behandlung der entsprechenden 21-Hydroxypregnenolone der Formel:
worin R&sub3;', R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit NaIO&sub4; in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur hergestellt werden kann). Gemäß diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Ausgangsmaterial der Formel (II) mit R&sub2;1 und KOH, wobei R&sub2; die oben gegebene Definition besitzt, bei wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säureakzeptors (beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Calciumcarbonat oder einer anderen geeigneten Base), umgesetzt. Die Zeit und die Temperatur sind keine kritischen faktoren; jedoch wird die Reaktion zweckdienlich bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und Raumtemperatur während etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Das entstehende neue 17α-Alkoxy-17β-carboxylat besitzt die Formel:
worin R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen und R&sub3;'' H, α-CH&sub3;, β-CH&sub3;, α-OR&sub2;, β-OR&sub2; oder =CH&sub2; bedeutet. Wenn R&sub3;, in dem Ausgangsmaterial der Formel (II) α-OH oder β-OH bedeutet, wird im allgemeinen ausreichend R&sub2;I verwendet, um die Bildung der Alkoxygruppe in der 16-Stellung wie auch in der 17-Stellung sicherzustellen (d. h., wenn R&sub3;, in der Formel (11) OH bedeutet, bedeutet R&sub3;''in dem entsprechenden Zwischenprodukt der Formel (III) α- oder β-OR&sub2;).
Manchmal, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe enthält, erwünscht ist, wird eine solche Gruppe nicht über die R&sub2;I-Reaktion eingeführt, sondern sie wird aus dem entsprechenden Thio-enthaltenden R&sub2;-Derivat zu einem späteren Zeitpunkt in dem Syntheseschema, wie es im folgenden in Einzelheiten erläutert wird, hergestellt.
Nach der oben beschriebenen Einführung der 17α- und 17β-Substituenten wird das entstehende neue Steroid der Formel (III) in die entsprechende 17β-Carbonsäure der Formel:
überführt, worin R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen und R&sub3;''H bedeutet. Das neue Steroid (IV) wird typischerweise durch Reaktion des Steroids (III) mit KOH bei wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, gebildet.
Nach der oben beschriebenen Herstellung des neuen Steroids der Formel (IV) wird die Verbindung der Formel (IV) in ihr entsprechendes Metallsalz der Formel:
überführt, worin R&sub2;, R&sub3;,,, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen und M ein geeignetes Metall, beispielsweise ein Alkalimetall (wie Natrium oder Kalium), ein Erdalkalimetall/2 oder Thallium oder NH&sub4;&spplus; bedeutet. Das neue Salz der Formel (V) wird typischerweise durch Umsetzung des Steroids der Formel (IV) mit einem Hydroxid (MOH) oder Alkoxid (MOR) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur während 0,5 bis 4 Stunden gebildet. Dann wird das Salz der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel R&sub1;-W umgesetzt, worin R&sub1; die oben gegebene Definition besitzt und W Halogen bedeutet, wobei das gewünschte Endprodukt der Formel (I) gebildet wird. Diese Stufe der Reaktionssequenz kann zweckdienlich bei Raumtemperatur während etwa 1 bis 24 Stunden oder beim Siedepunkt des Lösungsmittels (d. h. Acetonitril, Tetrahydrofuran usw.) durchgeführt werden. Wenn eine Halo-substituierte R&sub1;-Gruppe in das Steroid eingeführt werden soll, beispielsweise, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; Chlormethyl bedeutet, hergestellt werden soll, verläuft die Reaktion gut, wenn Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen (0 bis 10ºC) verwendet wird und wenn ein R&sub1;-W- Reaktionsteilnehmer verwendet wird, worin W Iod bedeutet (beispielsweise Iodchlormethan). Wenn eine Nicht-Halogen-enthaltende R&sub1;-Gruppe gewünscht wird (beispielsweise, wenn R&sub1; = Alkyl oder -CH&sub2;COOR&sub6;, worin R&sub6; Alkyl usw.
bedeutet), gelten hinsichtlich des R&sub1;-W-Reaktionsteilnehmers oder des Lösungsmittels keine Beschränkungen; somit kann W irgendein Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, sein, und die üblichen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Chloroform, können gegebenenfalls anstelle von Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, hergestellt werden soll, so wird eine solche Gruppe im allgemeinen nicht über die R&sub1;-W-Reaktion eingeführt, sondern sie wird anschließend aus dem entsprechenden Thiosteroid, wie im folgenden beschrieben, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; (oder R&sub2;) eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-enthaltende Gruppe bedeutet, können durch Oxidation der entsprechenden Thiosteroide hergestellt werden. Somit kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1;
(Niedrigalkyl) bedeutet [worin R&sub9; H oder Niedrigalkyl bedeutet oder mit der Niedrigalkylgruppe kombiniert wird, die benachbart zu S vorhanden ist, um ein cyclisches System, wie zuvor beschrieben, zu bilden], mit 1 Äquivalent m-Chlorperoxybenzoesäure bei 0 bis 25ºC während 1 bis 24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, umgesetzt werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) entsteht, worin R&sub1;
(Niedrigalkyl) bedeutet, oder mit 2 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) entsteht, worin R&sub1;
(Niedrigalkyl) bedeutet. Dieser Typ von Reaktion kann ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; -CH&sub2;COOR&sub6; bedeutet, worin R&sub6; substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkenyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, worin der Substituent Niedrigalkylsulfinyl oder Niedrigalkylsulfonyl bedeutet, aus den entsprechenden Niedrigalkylthio-substituierten Steroiden der Formel (I); zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Niedrigalkylsulfinyl- oder Niedrigalkylsulfonyl-substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, aus den entsprechenden Niedrigalkylthiosubstituierten Steroiden der Formel (I); und zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkenyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, worin der Substituent Niedrigalkylsulfinyl oder Niedrigalkylsulfonyl bedeutet, aus den entsprechenden Niedrigalkylthio-substituierten Steroiden der Formel (I) verwendet werden.
Wenn die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; α- oder β-Hydroxy bedeutet, hergestellt werden sollen, können einige durch Partial-Säurehydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; α- oder β- OR&sub2; bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittelmedium hergestellt werden. Die Verwendung eines milden Reagens, beispielsweise Oxalsäure in Methanol, ist wünschenswert. Alternativ kann die Hydrolyse der 16-Alkoxy- zu der 16- Hydroxyverbindung bei einer früheren Stufe bei irgendeinem der hierin beschriebenen Syntheseschemata nach der Einführung der 16,17α-Alkoxy-, 17β- Carboxylatgruppierungen durchgeführt werden, beispielsweise durch selektive Hydrolyse eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit 16- und 17α-Alkoxygruppierungen zu der entsprechenden 16-Hydroxy-17α-alkoxyverbindung, gefolgt von einer zweistufigen Umwandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), wie oben beschrieben.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Z β-Hydroxymethylen und X Sauerstoff bedeuten, verwendet die gleichen 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure-Ausgangsmaterialien der Formel (II), wie sie bei dem obigen Syntheseschema verwendet werden, umfaßt jedoch die Bildung einer 17β-COOR&sub1;-Gruppierung vor der Einführung des 17α-OR&sub2;-Substituenten. Im wesentlichen werden die gleichen nichtsteroiden Reaktionsteilnehmer, Reaktionsbedindungen usw., wie sie oben beschrieben wurden, für die Einführung jeder Gruppe verwendet. So wird das Ausgangsmaterial der Formel (II) zuerst mit KOH in ROH unter Bildung des entsprechenden neuen Steroids der Formel:
umgesetzt, worin R&sub1;, R3', R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen. Diese Verbindung wird ihrerseits mit R&sub2;I umgesetzt, worin R&sub2; die oben gegebene Definition besitzt, wobei das entsprechende 17α-Alkoxy-17β-carboxylat der Formel (I) erhalten wird. Wieder wird, wenn das Ausgangsmaterial die 16-Hydroxygruppe enthält, das 16- Alkoxy-17β-carboxylat der Formel (I) gebildet, welches dann gegebenenfalls selektiv zu dem entsprechenden 16-Hydroxy-17β-carboxylat der Formel (I) hydrolysiert werden kann.
Nach der oben beschriebenen Einführung des 17β-Carboxylat-Substituenten wird das entstehende neue Steroid der Formel (VI) in das entsprechende 3-(1',3'-Dioxacyclopent-2'-yl) der Formel:
überführt, worin R&sub1;, R&sub3;', R&sub4; und R&sub5; und die gestrichelte Linie die oben gegebenen Definitionen besitzen und R&sub3;'H bedeutet. Das neue Steroid (VII) wird typischerweise durch Umsetzung des Steroids (VI) mit Ethylenglykol in einem Lösungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäure, erhalten.
Nach der oben beschriebenen Einführung der heterocyclischen Gruppe in der 3-Stellung wird das entstehende neue Steroid der Formel (VII) in die entsprechende 17α-Alkoxyverbindung der Formel:
überführt, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; und die gestrichelte Linie die oben gegebenen Definitionen besitzen und R&sub3;¹ H bedeutet. Das neue Steroid (VIII) wird typischerweise durch Umsetzung des Steroids (VII) mit KOH bei wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, gebildet.
Nach der oben beschriebenen Einführung des 17α-Alkoxy-Substituenten wird das entstehende neue Steroid der Formel (VIII) in die entsprechende 3-Oxo-17β-carbonsäure der Formel (IV), wie zuvor beschrieben, überführt:
worin R&sub2;, R&sub3;,, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und R&sub3;'H bedeutet. Das neue Steroid der Formel (IV) wird typischerweise durch Umsetzung des Steroids der Formel (VIII) mit KOH bei wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, gebildet. Die zur Umwandlung von (III) und (IV) verwendeten Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen gleich wie die, die zur Umwandlung von (VIII) in (IV) verwendet wurden.
Nach der oben beschriebenen Umwandlung des 17β-Carboxylats in die 17β-Carbonsäuregruppierung und der Umwandlung des heterocyclischen Substituenten in den Oxo-Substituenten in der 3-Stellung wird das entstehende neue Steroid der Formel (IV) mit MOH oder MOR unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts der Formel (V), wie zuvor beschrieben, umgesetzt:
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und M und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen. Diese Verbindung wird dann mit R&sub1;W, worin R&sub1; und W die oben gegebenen Definitionen besitzen, unter Bildung des entsprechenden 17β-Carboxylats der Formel:
umgesetzt, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;', R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben gegebenen Definitionen besitzen. So wird wieder, wenn das Ausgangsmaterial eine 16-Hydroxygruppe enthält, das 16-Alkoxy-17β-carboxylat der Formel (I) gebildet, welches dann gegebenenfalls zu dem entsprechenden 16-Hydroxy-17β-carboxylat der Formel (I) selektiv hydrolysiert werden kann. Wieder können die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; oder R&sub2; eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-enthaltende Gruppe bedeutet, zweckdienlich durch Oxidation der entsprechenden Thio-enthaltenden Verbindungen der Formel (I), wie zuvor erläutert, hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-enthaltende Gruppe bedeutet [beispielsweise, wenn R&sub1;
(Niedrigalkyl) oder
-(Niedrigalkyl) bedeutet], durch Oxidation, bevorzugt mit m-Chlorperoxybenzoesäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Thio-enthaltende Gruppe bedeutet, hergestellt werden.
Andere Verfahren zur Herstellung ausgewählter Verbindungen der Formel (I) sind dem Fachmann geläufig. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; Halo-substituiert ist, einer Halogen-Austauschreaktion unterworfen werden, um das Halogen mit einem anderen Halogen entsprechend der Reihenfolge der Reaktivität Cl< Br< I zu ersetzen. Beispielsweise kann ein Chloralkyl-17α-carboxylat der Formel (I) mit einem Alkalimetalliodid, beispielsweise Natriumiodid, umgesetzt werden, wobei das entsprechende Iodalkyl-17β-carboxylat erhalten wird. Ähnlich kann ein Bromidsalz (beispielsweise Lithiumbromid) mit Chloralkyl-17β-carboxylat umgesetzt werden, wobei das entsprechende Bromalkyl-17β-carboxylat erhalten wird. Ein geeignetes Lösungsmittel für jede Reaktion kann ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Hexamethylphosphoramid, Aceton, Ethanol, Methylethylketon, Dimethylacetamid, Bimethylformamid und Acetonitril.
Auf ähnliche Weise kann eine Halogen-Austauschreaktion auf der Grundlage der relativen Löslichkeiten verwendet werden, um ein Chloralkyl- 17β-carboxylat oder ein Iodalkyl-17β-carboxylat der Formel (I) in das entsprechende Fluoralkylderivat zu überführen. Silberfluorid kann bei dieser Reaktion verwendet werden, die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril) durchgeführt wird und die besonders für die Herstellung von Verbindungen, worin R&sub1; Fluormethyl oder Fluorethyl bedeutet, nützlich ist.
Die 21-Hydroxypregnenolone, aus denen die Steroid-Ausgangsmaterialien der Formel (II) hergestellt werden, können im Handel gekauft oder nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ähnlich können die nichtsteroiden Ausgangsmaterialien, die bei den oben diskutierten verschiedenen Verfahren verwendet werden, im Handel gekauft werden, oder sie können nach an sich bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und die gestrichelte Linie im Ring A die bei der Formel (I) oben gegebenen Definitionen besitzen. Die 11-Ketoverbindungen der Formel (IX) können nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie oben für die Herstellung der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen der Formel (I) beschrieben wurden. Somit kann ein Ausgangsmaterial, das der Formel (II) entspricht, jedoch eine 11-Ketogruppe enthält, mit R&sub2;I unter Bildung des entsprechenden neuen Zwischenprodukts entsprechend der Formel (III), aber mit einer 11-Ketogruppe, umgesetzt werden. Das Zwischenprodukt wird dann in das entsprechende neue Zwischenprodukt entsprechend der Formel (IV) umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt wird dann in sein Metallsalz umgewandelt, welches der Formel (V) entspricht, ausgenommen der Anwesenheit einer 11-Ketogruppe anstelle der 11β-Hydroxygruppe. Das Metallsalz wird dann mit R&sub1;W unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) umgesetzt. Alle Reaktionsbedingungen sind so, wie sie zuvor unter Bezugnahme auf die entsprechenden Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden. Ebenfalls verläuft die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX), worin R&sub1; eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-enthaltende Gruppe bedeutet oder worin R&sub3; Hydroxy bedeutet, im allgemeinen als letzte Stufe in dem Syntheseschema auf eine Weise ab, die analog ist zu der, wie sie zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) verwendet wurde. Alle oben beschriebenen alternativen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind auf gleiche Weise für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) anwendbar, indem einfach das 11-Oxo-Ausgangsmaterial für die entsprechenden 11β-Hydroxysteroide, wie sie dabei verwendet wurden, substituiert wird, beispielsweise indem die 11-Hydroxygruppe in den Formeln (VI), (VII) und (VIII) durch eine 11-Oxogruppe ersetzt wird, und wobei sonst, wie oben für die Reaktionen (II) → (VI) → (VII) → (VIII) → (IV) → (V) → (I) beschrieben, vorgegangen wird.
Ebenfalls können die Verbindungen der Formel (IX) durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), um sie in die entsprechende Verbindung der Formel (IX) zu überführen, erfolgt im allgemeinen unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, eine organische Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure), ein Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (beispielsweise Chlorofrom, Dichlormethan) oder ein ähnliches Lösungsmittel, sein. Das Oxidationsmittel kann ebenfalls irgendein an sich bekanntes Mittel sein, das für die Oxidation einer Hydroxygruppe in eine Carbonylgruppe wirksam ist, beispielsweise Pyridiniumchlorchromat, Chromtrioxid in Pyridin, Wasserstoffperoxid, Dichromsäure, Dichromate (beispielsweise Natriumdichromat, Kaliumdichromat), Permangansäure, Permanganate (beispielsweise Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat) oder ein ähnliches. Das Oxidationsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 1 mol oder mehr, bevorzugt 1 bis 3 mol, pro mol der Verbindung der Formel (I) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC, bevorzugt bei etwa Raumtemperatur, während etwa 6 bis 30 Stunden durchgeführt.
Die neuen Verbindungen der Formel (IX) sind nützlich als weiche antiinflammatorische steroide Mittel und ebenfalls als in-vivo- oder in-vitro-Vorstufen der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen. Somit können die Verbindungen der Formel (IX) in vitro reduziert werden, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, wobei ein Reduktionsmittel verwendet wird, von dem bekannt ist, daß es eine 11-Oxogruppe in eine 11β-Hydroxygruppe ohne Modifizierung des Rests des steroiden Ausgangsmaterials reduzieren kann. Typischerweise ist die mikrobiologische Reduktion für die Durchführung der gewünschten Umwandlung vorteilhaft, obgleich eine chemische Reduktion ebenfalls möglich ist. Die Verbindungen der Formel (IX) können zu geeigneten Dosisformen (beispielsweise Retentionseinläufen) für die Behandlung von Zuständen, wie ulcerativer Colitis, formuliert werden. Bei solchen Dosisformen wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (IX) mikrobiologisch durch Bakterien im Körper (beispielweise im Darm) zu den hochaktiven 11β-Hydroxysteroiden reduziert werden, die das gewünschte antiinflammatorische Ansprechen zeigen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (IX) sind solche, die Vorstufen für die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind, worin Z β-Hydroxymethylen bedeutet, nämlich die entsprechenden 11-Ketoverbindungen der Formel (IX). Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IX) besteht aus solchen, worin X, R&sub1; und R&sub2; die oben unter Bezugnahme auf die Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen und die verbleibenden Strukturvariationen identisch sind mit denen yon Cortison (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; bedeuten je ein Wasserstoffatom, und die 1,2-Bindung ist ungesättigt), von Prednison (d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; bedeuten je Wasserstoff, und die 1,2-Bindung ist ungesättigt) oder von 6α- und/oder 9α-Fluor- und 16α- oder 16β-Methyl-Congeneren davon, insbesondere wenn R&sub1; und R&sub2; die Definitionen besitzen, wie sie oben unter Bezugnahme auf die "erste" Gruppe bevorzugter Verbindungen definiert wurden. Besonders bevorzugt von diesen Derivaten sind solche, worin X Sauerstoff, R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-(Monohalo)alkyl [insbesondere Chlormethyl] oder -CH&sub2;-Y-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) [insbesondere -CH&sub2;-Y-CH&sub3;] bedeuten.
Bei Oxidationsbedingungen ist es wichtig, die 11-Hydroxygruppe zu schützen, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, da es bekannt ist, daß das Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid oxidative Eigenschaften, bezogen auf primäre und sekundäre Alkohole, besitzt. Es ist daher möglich, ein 17β-Methylthiomethyletherderivat der Formel:
herzustellen, worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, aus der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von Triethylamin und Chlormethylmethylsulfid (ClCH&sub2;SCH&sub3;). Der Methylthiomethylester der Formel (X) wird dann mit Trifluoressigsäureanhydrid und Pyridin bei etwa -15ºC behandelt, wobei hauptsächlich das gewünschte Ilß-Trifluoracetatderivat der Formel:
erhalten wird, worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die zuvor gegebenen Definitionen besitzen. Das 11β-Trifluoracetat der Formel (XI) wird dann in den 17α-Methylthiomethylester der Formel (XII) unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid bei den gleichen Bedingungen, wie zuvor beschrieben, überführt:
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.
Die Verbindung der Formel (XII) wird dann mit Triethylamin und Methanol in einer Natriumbicarbonat- und Wasser-Lösung unter Bildung einer Verbindung der Formel:
umgesetzt, worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.
Verbindungen des Dexamethason-Typs der Struktur:
können, wie es dem Fachmann geläufig ist, hergestellt werden. Beispielsweise kann ein geeignetes Ausgangsmaterial:
sein, worin R&sub3; die zuvor gegebene Definition besitzt. Die Verbindung der Formel (XIII) wird mit KOH in Methanol und dem Kaliumsalz von tertiärem Butylhydroxid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Das neue gebildete Steroid besitzt die Formel:
worin R&sub3; die zuvor gegebene Bedeutung besitzt. Das entstehende neue Steroid der Formel (XV) wird dann in den entsprechenden Chlormethylester der Formel:
umgewandelt, worin R&sub3; die zuvor gegebene Definition besitzt. Das neue Steroid (XIV) wird typischerweise durch Umsetzung des Steroids (XV) mit KOH und Chlormethylmethylchlorsulfat (ClCH&sub2;SO&sub2;Cl) unter Phasenübertragungsbedingungen gebildet. In dem Artikel "Chlorosulfates as Reagents in the Synthesis of Carboxylic Acid Esters Under Phase-Transfer Conditions" von E. Binderup und E.T. Hansen in Svnthetic Communications, 14(9), 857-864 (1984), wird die Verwendung von Chlormethylchlorsulfat bei der Synthese von Chlormethylestern empfindlicher Carbonsäuren unter Phasenübertragungsbedingungen beschrieben. Diese Synthese kann hier angewendet werden.
Die Ergebnisse verschiedener Aktivitätsuntersuchungen von erfindungsgemäßen beispielhaften Spezies, die im folgenden näher erläutert werden, zeigen eindeutig die potente antiinflammatorische Aktivität und die minimale systemische Aktivitätstoxizität der weichen Steroide der Formel (I). Aufgrund dieser wünschenswerten Trennung lokaler und systemischer Aktivitäten können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von topischen oder anderen lokalisierten inflammatorischen Zuständen verwendet werden, ohne daß ernste systemische Nebenwirkungen auftreten, die von den bekannten natürlichen und synthetischen Glucocorticosteroiden, wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortison, 17α-Butyrat, Betamethason-17-valerat, Triamcinolon, Betamethasondipropionat und ähnlichen, typischerweise gezeigt werden.

TOPISCHER VASOKONSTRIKTIONSTEST

Ein topischer Vasokonstriktionstest wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von A.W. McKenzie und R.B. Stoughton, Arch. Dermatol., 86 (1962), 608-10, durchgeführt. Der topische Vasokonstriktionstest wurde durchgeführt, um die antiinflammatorische Potenz der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewirken. Es wurde eine 0,03M Lösung der Testverbindung in Aceton/Isopropylmyristat, 90 : 10 Vol./Vol., hergestellt. Ein Aliquot von 0,05 ml wurde auf einen kreisförmigen Flecken mit einem Durchmesser von 1 cm aufgetragen, der seinerseits gegen die Haut der Flexor- Oberfläche des Unterarms (zuvor mit 95%igem Ethanol gereinigt und getrocknet) angewendet wurde. Diese Anwendung wurde durch einen wasserundurchlässigen Film abgeschlossen. Der Fleck wurde ungefähr 6 Stunden danach entfernt, und der Bleichwert wurde eine Stunde später bestimmt. Gleichzeitig und bei den gleichen Bedingungen wurden zwei Kontrollverbindungen verwendet. Die Kontrollverbindungen waren Hydrocortison-17-valerat und Cortiensäure-17-ethylcarbonatchlormethylester. Der Versuch wurde doppelt gemacht, und die durchschnittlichen geschätzten Werte für die Bleichaktivität sind in Tabelle I angegeben. In der linken Spalte von Tabelle I sind die 17α- Substituenten der Struktur:
aufgeführt. Tabelle I Bleichuntersuchungen 17α-Substituent Wert -OCH&sub3;* -OCH&sub2;H&sub5;** -OC&sub3;H&sub7;** -OC&sub4;H&sub9; Valerat Carbonat *In einer vorherigen Studie wurde festgestellt, daß das 17-Methoxy-Homologe eine niedrige Aktivität zeigt. * Einfache Untersuchung - es wurden keine doppelten Versuche durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern unter Bildung pharmazeutischer Präparate für die Verwendung bei der Behandlung topischer oder anderer lokalisierter Entzündungen vermischt werden. Aufgrund des Fehlens ihrer systemischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen offensichtlich nicht für die Behandlung von Zuständen bestimmt, bei denen eine systemische adrenocortikale Therapie angezeigt ist, beispielsweise bei der adrenocortikalen Insuffizienz. Als Beispiele für inflammatorische Zustände, die mit den pharmazeutischen Präparaten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger enthalten, behandelt werden können, können die folgenden erwähnt werden: dermatologische Störungen, wie atopische Dermatitis, Akne, Psoriasis oder Kontaktdermatitis; allergische Zustände, wie Bronchialasthma; Augen- und Ohrenerkrankungen einschließlich akuter und chronischer allergischer und inflammatorischer Reaktionen; Krankheiten des Atmungsweges; ulcerative Colitis; und anorektale Entzündung, Pruritus und Schmerzen, die mit Hämorrhoiden, Proctitis, Cryptitis, Fissuren, postoperativem Schmerz und Pruritus ani einhergehen. Solche Präparate können ebenfalls lokal als prophylaktische Maßnahmen gegen Entzündung und Geweberejektion, die im Zusammenhang mit Transplantaten auftreten, angewendet werden.
Offensichtlich wird die Wahl des bzw. der Träger und der Dosisformen mit dem besonderen Zustand, bei dem das Präparat verabreicht wird, variieren.
Beispiele für verschiedene Arten von Präparaten bzw. Mittel für die topische/lokale Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremes, Pulver, Tropfen (beispielsweise Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (beispielsweise für die Nase oder den Hals), Suppositorien, Retentionseinläufe, kaubare oder schluckbare Tabletten oder Pellets (beispielsweise für die Behandlung von aphthösen Ulcern) und Aerosole. Die Salben und Cremes können beispielsweise mit einem wäßrigen oder öligen Grundstoff unter Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Geliermittel und/oder Glykolen formuliert werden. Solche Grundstoffe können beispielsweise Wasser und/oder ein Öl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Pflanzenöl, wie Arachisöl oder Rizinusöl, oder ein glykolisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder 1,3- Butandiol, umfassen. Verdickungsmittel, die entsprechend der Natur des Grundstoffes verwendet werden können, umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgiermittel.
Die Löslichkeit des Steroids in der Salbe oder der Creme kann durch Einarbeitung eines aromatischen Alkohols, wie Benzylalkohol, Phenylethylalkohol oder Phenoxyethylalkohol, verbessert werden.
Lotionen können mit einem wäßrigen oder öligen Grundstofformuliert werden, und sie werden im allgemeinen einen oder mehrere der folgenden Stoffe, nämlich Emulgiermittel, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Farbstoffe und Parfüms, enthalten. Pulver können unter Hilfe geeigneter Grundstoffe, beispielsweise Talk, Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tropfen können mit einem wäßrigen Grundstoff formuliert werden, und sie können ebenfalls ein oder mehrere Dispersionsmittel, Suspensionsmittel oder Solubilisierungsmittel usw. enthalten. Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole unter Verwendung geeigneter Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, formuliert werden.
Der Anteil an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Präparaten wird in Abhängigkeit von der präzisen verwendeten Verbindung, der Art des Präparats, das hergestellt wird, und den besonderen Bedingungen, bei denen das Präparat verabreicht wird, variieren. Die Präparate werden im allgemeinen von etwa 0,0001 bis etwa 5,0 Gew.-% der Verbindung der Formel (I) enthalten. Topische Präparate werden im allgemeinen 0,0001 bis 2,5 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,5%, enthalten, und sie werden einmal täglich, je nach Bedarf, verabreicht. Allgemein gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in topische und andere lokale Präparate eingearbeitet werden, die im wesentlichen so formuliert werden wie die derzeit verfügbaren Typen von Präparaten, die bekannte Glucocorticosteroide enthalten, bei ungefähr gleichen (oder im Falle der besonders potenten erfindungsgemäßen Verbindungen proportional niedrigeren) Dosisgehalten, verglichen mit den bekannten hochaktiven Verbindungen, wie Methylprednisolonacetat und Beclomethasondipropionat, oder in beachtlich niedrigeren Dosismengen, verglichen mit weniger aktiven bekannten Mitteln, wie Hydrocortison.
Beispielsweise kann ein Präparat für die Inhalation, das für die Behandlung von Asthma geeignet ist, als abmeßbare Aerosol-Dosiseinheit, die eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, wie Chlormethyl-17α-methoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat, enthält, nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Präparate gut bekannt ist. Eine solche Aerosoleinheit kann eine mikrokristalline Suspension der zuvor erwähnten Verbindung in einem geeigneten Treibmittel (beispielsweise Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan) mit Ölsäure oder einem anderen geeigneten Dispersionsmittel enthalten. Jede Einheit enthält typischerweise 10 mg des zuvor erwähnten aktiven Bestandteils, wobei ungefähr 50 pg davon bei jeder Betätigung freigesetzt werden. Wenn einer der potenteren erfindungsgemäßen Spezies, beispielsweise Chlormethyl-17α-methoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17β-carboxylat, verwendet wird, enthält jede Einheit typischerweise 1 mg des aktiven Bestandteils, und bei jeder Betätigung werden ungefähr 5 ug freigesetzt.
Ein anderes Beispiel eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats ist ein Schaum, der für die Behandlung einer großen Vielzahl von inflammatorischen anorektalen Störungen geeignet ist und der anal oder perianal verabreicht wird und 0,1% einer Verbindung der Formel (I), wie Chlormethyl-17α-ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat, und 1% eines lokalen Anästhetikums, wie Pramoxinhydrochlorid, in einem an der Schleimhaut haftenden Schaumgrundstoff aus Propylenglykol, ethoxyliertem Stearylalkohol, Polyoxyethylen-10-stearylether, Cetylalkohol, Methylparaben, Propylparaben, Triethanolamin, und Wasser mit inerten Treibmitteln enthält. Wenn eine potentere erfindungsgemäße Verbindung verwendet wird, wird im allgemeinen ein weniger aktiver Bestandteil verwendet, beispielsweise 0,05% Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-methoxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
Ein weiteres erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat ist eine Lösung oder eine Suspension, die als Retentionseinlauf geeignet ist, wobei eine einzelne Dosis davon typischerweise 40 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, wie Chlormethyl-17α-ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (oder 20 mg einer potenteren erfindungsgemäßen Verbindung, wie Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-isopropoxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat oder Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl - 17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat), zusammen mit Natriumchlorid, Polysorbat 80 und von 1 bis 6 ounces Wasser enthält (wobei das Wasser kurz vor der Verwendung zugegeben wird). Die Suspension kann als Retentionseinlauf oder durch kontinuierliches Tropfen mehrere Male wöchentlich bei der Behandlung von ulcerativer Colitis eingesetzt werden.
Andere erfindungsgemäße Präparate werden in den folgenden Beispielen erläutert.
Ohne weitere Erklärung wird angenommen, daß der Fachmann unter Verwendung der obigen Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollstem Ausmaß ausführen kann. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1

Zu einer Lösung aus Hydrocortison (15 g; 0,04 mol) in 120 ml Tetrahydrofuran und 3O ml Methanol bei Raumtemperatur wird eine warme (ungefähr 50ºC) Lösung aus Natriummetaperiodat (25,7 g; 0,12 mol) in 100 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Es wird dann bei verringertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran und Methanol konzentriert. Der Feststoff wird mit 50 ml Wasser verrieben, durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50ºC während 3 Stunden getrocknet. Das Produkt 11β,17α-Dihydroxyandrost-4- en-3-on-17β-carbonsäure (d. h. Cortiensäure) schmilzt bei 231 bis 234ºC und wird in einer ungefähr 96%igen Ausbeute (13,76 g) erhalten. Es kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 2

Zu einer Lösung aus gepulvertem Kaliumhydroxid (2,14 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wird 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (1,7 g; 4,88 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, und unmittelbar anschließend wird Methyliodid (1,22 ml; 19,5 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 50 Minuten bei 25ºC wird das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird dann nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.), 10 ml NaHCO&sub3; (5% Gew./Vol.) und dann drei zusätzliche Male mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird dann über MgSO&sub4; getrocknet und bei Partialdruck eingedampft. Das farblose kristalline Rohprodukt wiegt 1,73 g (94% der Theorie) und besitzt einen Schmelzpunkt von 195 bis 201ºC. Die Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan erhöht den Schmelzpunkt auf 215 bis 217ºC, dann auf 217 bis 218,5ºC. Elementaranalyse: berechnet: C: 70,18; H: 8,57; gefunden: C: 70,16; H: 8,62. IR (KBr): 3500, 1725, 1655, 1210 cm&supmin;¹. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,43 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,10 (s, 3, 17OCH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17
Bezugszeichenliste
-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 3

Das Methyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (3,76 g; 10 mmol) wird über Nacht (16 Stunden) bei 50 unter Stickstoff in einem Gemisch aus gepulvertem Kaliumhydroxid (4,50 g) in 15 ml Dimethylsulfoxid gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt, mit verdünnter HCl angesäuert, 30 Minuten gerührt und mit mehreren Teilen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird dann mit 30 ml Wasser gewaschen, eingedampft und in 150 ml einer NaHCO&sub3;-Lösung (5% Gew./Vol.) aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird dann mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, mit verdünnter HCl angesäuert, filtriert, und der Rückstand wird im Vakuum bei 40ºCüber Nacht getrocknet. Das rohe gelbe pseudokristalline Produkt 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17βcarbonsäure wiegt 3,05 g (84% der Theorie). ¹H-NMR (DMSOd&sub6;): 0,92 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,38 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,04 (s, 3, OCH&sub3;); 5,50 (s, 1, C=CCH); 8,28 (s, (1, COOH). Das Produkt kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 4

Eine IN Lösung aus KOH (3,62 mg; 1 mmol) in Methanol wird tropfenweise zu der 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure bei 0ºCin einem Eisbad gegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und gründlich getrocknet. Das entstehende Kaliumsalz wird mit 10 ml Dimethylsulfoxid und 4 mmol Chloriodmethan vermischt. Nach dem Rühren während 7 Stunden bei Raumtemperatur (24ºC) enthält das Gemisch einen Niederschlag aus Kaliumiodid. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 18 ml Wasser, 10 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.), 10 ml NaHCO&sub3; und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird über MgSO&sub4; getrocknet und bei Partialdruck eingedampft. Das getrocknete Produkt wird durch Säulenchromatographie an 12 g Silicagel (100 bis 200 mesh, Typ 60A spezial) unter Eluierung mit EtOAc/CHCl&sub3;, 20 : 80, gereinigt und aus Ethylacetat/Ether kristallisiert, wobei ein Endprodukt mit einem Fp. von 195 bis 196ºC erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,43 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,12 (s, 3, OCCH&sub3;); 5,60 (s, 1, C=CH); 5,75 (s, 2, COOCH&sub2;Cl). IR (KBr): 3400, 1755, 1655, 1205, 1110 (Ether) cm&supmin;¹. Elementaranalyse: berechnet: C: 64,30; H: 7,60; C: 18,63; gefunden: C: 64,16; H: 7,63; C: 18,63. Das Produkt 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 5

11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (3,484 g; 10 mmol) wird in Methylalkohol gelöst. Eine 10-ml-Lösung von IN KOH in Methanol wird tropfenweise zu dem kalten Gemisch gegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird gut getrocknet und in 20 ml Dimethylsulfoxid und 2,5 ml Methyliodid (48 mmol) aufgenommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 ml NaHCO&sub3; (3% Gew./Vol.), 50 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.) und 3 weitere Male mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wird über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt kristallisiert aus Ethylacetat, und 3 Chargen ergeben 3,31 g (92%) farblose Kristalle mit einem Fp. von 206 bis 207 C (wenig bei 207 bis 208 C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,98 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,45 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,75 (s, 3, COOCH&sub3;); 5,67 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 6

Das Methyl-11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (10,332 g; 22,5 mmol) wird in 178 ml Ethylenglykol aufgenommen, dann werden 85 mg p-Toluolsulfonsäure (wasserfrei, kristallisiert aus Benzol) zugegeben. Das Lösungsmittel wird langsam bei 0,1 bis 1 mmHg während 2 Stunden abdestilliert. Der Destillationskopf hatte eine Temperatur von 60 bis 70ºC, und das Gemisch verfärbte sich nach 30 Minuten rot, als die Verbindung sich auszuscheiden begann. Die Suspension wurde mit NaHCO&sub3; neutralisiert (das Gemisch wurde farblos), dann wurde die Suspension in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mindestens 30 Minuten lang gerührt. Der farblose Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Gefriertrockner getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine geringe Menge an Ausgangsmaterial und einige Prozent eines Produktes, das als Δ9,11 3,3'-cyclisches Ketal identifiziert wurde. Das Verreiben des Produktes mit einigen Millilitern Ether ergab farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205 C, die die zufriedenstellende Elementaranalyse zeigten: berechnet: C: 67,96; H: 8,43; gefunden: C: 67,71; H: 8,47. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,27 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 3,90 (s, 4, OCH&sub2;CH&sub2;0); 5,12 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-5-en-3- (1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 7

Gepulvertes KOH (1,2 g) wurde 5 Minuten in 15 ml Dimethylsulfoxid gerührt, dann wurden 2,15 g Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-5-en-3-(1',3'- dioxacyclopent-2'-yl)-17β-carboxylat (5,3 mmol) zugegeben. Darauf folgte unmittelbar die Zugabe von 1,7 ml Iodethan (21,2 mmol), und das Gemisch wurde bei 25ºC während 23 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 158 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.) und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 1,92 g eines Rohprodukts (83% der Theorie) erhalten wurden. Etwas Produkt wurde in die wäßrige Phase extrahiert und wurde als Cortiensäure-3,3'-cyclisches Ketal identifiziert. Die Reinigung mit 45 g Silicagel und Eluierung mit Benzol/EtOAc, 80 : 20, ergab 1,1 g einer farblosen Verbindung. IR (KBr): 3500, 1725, 1215, 1110, 1085 cm&supmin;¹. H-NMR: 0,90 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,10 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;); 1,28 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,32 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 3,95 (s, 4, OCH&sub2;CH&sub2;O); 5,15 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β-hydroxy-17α-ethoxyandrost-S-en-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.
Die Substitution einer äquivalenten Menge an Iodpropan für Iodethan, das oben verwendet wurde, und die im wesentlichen gleiche Wiederholung des obigen Verfahrens ergab Methyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrost-4- en-3-(1',3'-dioxacyclopent-2-yl)-17β-carboxylat mit einem identischen H-NMR-Spektrum, wie es oben angegeben wurde, ohne das Triplett bei 1,10 ppm.
Die Substitution von Brombutan für Iodethan bei einem Verhältnis von 4 Teilen Brombutan pro Teil Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-5-en-3- (1',3',-dioxacyclopent-2'-yl)-17β-carboxylat und eine im wesentlichen gleiche Wiederholung des vorhergehenden Verfahrens, wobei die Reaktion während 3 Tagen ablaufen konnte, ergab Methyl-11β-hydroxy-17α-butoxyandrost-5-en-3- (1'3',-dioxacyclopent-2'-yl)-17β-carboxylat. Das Rohprodukt war ein Gemisch aus dem Methyl- und dem Butylester.

BEISPIEL 8

Das Methyl-11β-hydroxy-17α-ethoxyandrost-4-en-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-17β-carboxylat (1,1 g; 2,5 mmol), das erste Produkt, das in Beispiel 7 beschrieben wurde, wurde während 17 Stunden unter Stickstoff bei 60 C in 5 ml Dimethylsulfoxid, das 0,5 g gepulvertes KOH enthielt, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 150 ml Wasser aufgenommen, langsam mit verdünnter HCl bis pH 1,2 angesäuert, 15 Minuten gerührt und viermal mit 80 ml EtOAc extrahiert. Das Gemisch wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in NaHCO&sub3; (3% Gew./Vol.) gelöst, mit EtOAc gewaschen und angesäuert. Beim Trocknen erhielt man 669 mg (64%) der Säure (11). IR (KBr): 3500, .1715, 1670, 1085 cm&supmin;¹. H-NMR (DMSOd&sub6;): 0,92 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,05 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;); 1,37 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,28 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub3;); 5,55 (s, 1, C=CH). Das Produkt 11β-Hydroxy-17α-ethoxyandrost-4- en-3-on.17β-carbonsäure kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.
Auf ähnliche Weise wurden die zweiten und dritten Produkte, die in Beispiel 7 beschrieben wurden, einem Verfahren unterworfen, das im wesentlichen gleich war wie das oben beschriebene Verfahren. Die erhaltenen Produkte waren 11β-Hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-on-17
Bezugszeichenliste
-carbonsäure bzw. 11β-Hydroxy-17α-butoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure.

BEISPIEL 9

Das Kaliumsalz des ersten Produktes von Beispiel 8, 11β-Hydroxy- 17α-ethoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (1,58 mmol) wurde im wesentlichen auf gleiche Weise wie das Kaliumsalz von Beispiel 4 hergestellt. Das heißt, das erste Produkt von Beispiel 8 wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden in 10 ml Dimethylsulfoxid, welches 1,25 ml Chloriodmethan enthielt, gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 4, und 0,594 g eines Rohprodukts wurden erhalten, das an 15 g Silicagel unter Eluierung mit Hexan/EtOAc, 80 : 20, dann 70 : 30, chromatographiert wurde. Die Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan ergab farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205ºC. IR (KBr): 3400, 1750, 1650, 1205, 1110, 1060 cm&supmin;¹. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,13 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;); 1,43 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,38 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH); 5,77 (s, 2, COOCH&sub2;Cl).
Elementaranalyse: berechnet: C: 65,08; H: 7,83; C: 18,34; gefunden:
C: 64,86; H: 7,84; C: 18,32. Das Produkt Chlormethyl-11β-hydroxy-17αethoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.
Auf ähnliche Weise wurde die zweiten und dritten, in Beispiel 8 beschriebenen Produkte einem Verfahren unterworfen, das im wesentlichen gleich ist wie das oben beschriebene Verfahren.
Das Produkt Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-on- 17β-carboxylat besitzt einen Schmelzpunkt von 194 bis 195 C. IR (KBr): 3400, 1750, 1650, 1205, 1110, 1060, 1030 cm&supmin;¹. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 0,98 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,42 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,18 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH); 5,77 (s, 2, COOCH&sub2;Cl). Elementaranalyse: berechnet: C: 65,66; H: 8,04; C: 18,08; gefunden: C: 65,78; H: 8,09; C: 18,14.
Das Produkt Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-butoxyandrost-4-en-3-on- 17β-carboxylat besitzt einen Schmelzpunkt von 150 bis 151ºC. IR (KBr): 3400, 1750, 1645, 1200, 1110 (Ether), 1070 (11βOH). H-NMR (CDCl&sub3;): 0,98 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,45 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,28 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH); 5,77 (9, 2, COOCH&sub2;Cl).

BEISPIEL 10

Methoxy-11β,17α-dihydroxy-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat (Prednisolon) (30 g; 0,08 mol) wurde in eine Lösung von Tetrahydrofuran und Methanol gegeben. Eine warme Wasser-Lösung von 53 g NaIO&sub4; wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde, während weitergerührt wurde, Eiswasser zugegeben, wobei kristalline Materialien erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, dann gerührt und in 800 ml Wasser während 30 Minuten suspendiert. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das farblose kristalline Produkt wog 27 g (77 mmol), was einer 97%igen Ausbeute entspricht, und besaß einen Schmelzpunkt von 236 bis 238ºC. Das Produkt 11β,17α-Dihydroxy-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure kann durch die Formel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 11

Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 11β,17α-Dihydroxy-1,4-dien-3- on-17β-carbonsäure (5,2 g; 15 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 10, und KOH (6,7 g; 12 mol) in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,7 ml Methyliodid (60 mmol) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung, NaHCO&sub3;-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde über MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das entstehende kristalline Material wurde aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten wurden. Das Produkt wog 2,7 g (7,2 mmol), was einer 83%igen Ausbeute entspricht, und hatte einen Schmelzpunkt von 241 bis 246ºC. C&sub2;&sub2;N&sub3;&sub0;O&sub5;: 374,47: berechnet: H: 8,07; C: 70,56; gefunden: H: 8,13; C: 70,54. Das Produkt Methyl-11β-hydroxy-17α-methoxy-3- oxo-androsta-1,4-dien-17β-carboxylat kann durch die Formel:
dargestellt werden.
Auf ähnliche Weise ergab die Substitution einer äquivalenten Menge an Propyliodid (5,8 ml; 60 mmol) für das im ersten Teil dieses Beispiels verwendete Methyliodid und eine im wesentlichen gleiche Wiederholung des Verfahrens 1,9 g Propyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat (4,4 mol; 29% Ausbeute). Das Endprodukt schmilzt nach der Kristallisation aus CH&sub2;CL&sub2;/Hexan bei 189 bis 190 C. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;O&sub5;: 430,58; berechnet: H 8,99; C: 72,53; gefunden: H: 9,04; C: 72,26.

Beispiele 12

Ein Gemisch aus 5,4 g KOH (9 mmol) und 4,5 g Methyl-11β-hydroxy- 17α-methoxyandrosta 1.4-dien-3-on-17b-carboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff während 5 Stunden bei 50 C gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dann mit 10%iger HCl angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Der Ethylacetatextrakt wurde in Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 10%iger HCl angesäuert, und das abgeschiedene kristalline Material wurde unter Absaugen abgefiltert. Die getrockneten rohen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde der Silicagelchromatographie (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;)=1:200 bis 1 : 50) unterworfen. Das erhaltene Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Das farblose Prismenprodukt betrug 2,3 g (6,4 mmol), was einer 53%igen Ausbeute entspricht, und hatte einen Schmelzpunkt von etwa 256 bis 257 C. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub5;: 360,44: berechnet: H: 7,83; C: 70,01. Das Produkt 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure kann durch die Formel:
dargestellt werden.
Auf ähnliche Weise wurden das zweite Produkt von Beispiel 11, Propyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat (1,6 g; 3,7 mmol), und 1,8 g KOH (32 mmol) in 20 ml Dimethylsulfoxid bei 50ºC unter Rühren in Stickstoff während 20 Stunden erhitzt. Die rohe Säure wurde aufgearbeitet und chromatographisch (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 500 bis 1 : 30) gereinigt. Die Umkristallisation aus Ether ergab 0,62 g 11β-Hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure, was einer 43%igen Ausbeute entspricht, mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225 C. C&sub2;&sub3;H&sub2;O&sub5;: 388,50: berechnet:
H: 8,30; C: 71,11; gefunden: H: 8,74; C: 71,05.

BEISPIEL 13

Zu 5 ml einer IN KOH/MeOH-Lösung, die mit Eis gekühlt wurde, wurden 1,8 g 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wurde zur Trockene im Vakuum aufgearbeitet. Das getrocknete Gemisch wurde in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst, dann wurden 3,6 g Chloriodmethan (20 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser, Natriumthiosulfat-Lösung, Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nach der Silicagel -Säulenchromatographie (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 250 bis 1 : 100) wurde das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert. Es wurden 0,45 g (1,1 mmol) Produkt als farblose Prismen, was einer Ausbeute von 22% entspricht, mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218 C erhalten. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;ClO&sub5;: 408,92: berechnet: H: 7,15; C: 64,62; gefunden: H: 7,24; C: 64,48. Das Produkt Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrosta- 1,4-dien-3-on-17b-carboxylat kann durch die Formel:
dargestellt werden.
Auf ähnliche Weise wurde das zweite Produkt von Beispiel 12, 11β- Hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (0,55 g; 1,4 mmol), auf gleiche Weise wie im ersten Teil des Beispiels erhitzt. Das Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, wobei 34 mg Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat (0,08 mmol), was einer 6%igen Ausbeute entspricht, mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187ºC erhalten wurden. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;ClO&sub5;: 436,97; berechnet: H: 7,61; C: 65,97; gefunden: H: 7,74; C: 65,65.

BEISPIEL 14

Zu einer Suspension aus 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17βcarbonsäure (Cortiensäure; 3,0 g) in Acetonitril (30 ml) wurde Triethylamin (1,2 ml), gefolgt von Chlormethylmethylsulfid (ClCH&sub2;SCH&sub3;), gegeben. Die entstehende Lösung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran (30 ml) verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit zusätzlichem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate wurde vereinigt und bei verringertem Druck eingedampft, wobei 3 g des Produkts mit dem folgenden H-NMR (CDCl&sub3;) erhalten wurden: 1,06 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,47 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,30 (s, 3, SCH&sub3;); 4,52 (m, 1, 11CH); 5,27 (s, 2, OCH&sub2;SCH&sub3;); 5,73 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methylthiomethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3- on-17b-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 15

Das Methylthiomethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (0,817 g) wurde während 10 Minuten in Pyridin (10 ml) bei -15 C gerührt, und Trifluoressigsäureanhydrid (1,1 Äquivalent) wurde tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei -15ºC wurde das Kältebad entfernt, und die Lösung konnte sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Sie wurde in kalte Salzlösung (100 ml) gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde während 30 Minuten gerührt und abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde mit 30 g Silicagel und unter Eluierung mit EtOAc/Hexan, 20 bis 60%, gereinigt, wobei 0,75 g des Endprodukts mit der folgenden Elementaranalyse erhalten wurden: H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,29 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,24 (s, 3, SCH&sub3;); 5,24 (ABq, Δν = 0,13 ppm; JAB=12Hz, CH&sub2;SCH&sub3;O); 5,71 (m, 1, 11CH); 5,76 (s, 1, C=CH). IR (CDCl): 3400, 1780, 1730, 1670 cm W1. Das Produkt Methylthiomethyl-17α-hydroxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 16

Das Methylthiomethyl-17α-hydroxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en- 3-on-17β-carboxylat (0,75 g) wurde in 20 ml eines Gemisches, das gleiche Teile (Vol./Vol.) Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, im Vakuum (1 bis 2 mmHg) konzentriert und in eine gesättigte NaHCO&sub3;- Lösung (200 ml) gegossen. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,744 g Produkt mit der folgenden Elementaranalyse erhalten wurden: H-NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,30 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,18 (s, 3, SCH&sub3;); 2,24 (s, 3, SCH&sub3;); 4,44 (ABq, Δν = 0,07 ppm, JAB=12Hz, OCU&sub2;SCH&sub3;); 5,22 (ABq, Δν=0,29 ppm, JAB=12Hz, COOCH&sub2;SCH&sub3;). IR (KBr): 1780, 1730, 1670 cm&supmin;¹. Das Produkt Methylthiomethyl-17α-methylthiomethyloxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 17

Das Methylthiomethyl-17α-methylthiomethyloxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (0,677 g) wurde 4 Stunden in feuchtem Methanol (10 ml), welches Natriumbicarbonat (150 mg) enthielt, am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann in kaltes gerührtes Wasser (100 ml) gegossen, und es wurde weitere 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das reine Endprodukt, erhalten durch Silicagelchromatographie (17 g) unter Eluierung mit EtOAc/Hexan, 30 : 70, und Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan, hatte einen Schmelzpunkt von 195 bis 196ºC. H-NMR (CDCl&sub3;): 1,01 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,46 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,19 (s, 3, SCH&sub3;); 2,41 (s, 3, SCH); 4,44 (m, 3, OCHS und 11CH); 5,21 (ABq, Dn = 0,06 ppm, JAB=12hHz, COOCH&sub2;S); 5,71 (s, 1, C=CH). IR (KBr): 3400, 1730, 1655 cm&supmin;¹. Das Produkt Methylthiomethyl-11β-hydroxy-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en-3-on-17βdargestellt werden.

BEISPIEL 18

11β, 17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (Cortiensäure; 3,48 g) wurde in Methanol (10 ml) suspendiert, und eine IN Lösung von KOH in Methanol (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Konzentration im Vakuum und Trocknen wurde das Kaliumsalz in Dimethylsulfoxid (10 ml) aufgenommen und mit Chloriodmethan (1,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 50 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.), 50 ml 5%igem NaHCO&sub3; und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Gemisch, das das gewünschte Produkt plus einer Verbindung enthielt, die ein Dimeres des Ausgangsmaterials war, erhalten wurde. Die reine Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 100 bis 192ºC. Das Produkt Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 19

Chlormethyl - 11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (3,48 g) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 umgesetzt. Analyse: H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,30 (s, 3, 19CH&sub3;); 5,73 (m, 4, C=CH plus 11CH plus COOCH&sub2;Cl). Das Produkt Chlormethyl-17α-hydroxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 20

Chlormethyl-17α-hydroxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat (3,48 g) wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel 16 umgesetzt. Das Endprodukt besitzt die folgende Elementaranalyse: H-NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,33 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,24 (s, 3, SCH&sub3;); 4,43 (ABq, Δν =0,11 ppm, JAB=11Hz, OCH&sub2;S); 5,74 (m, 4, C=CH plus 11CH plus COOCH&sub2;Cl). Das Produkt Chlormethyl-17α-methylthiomethyloxy-11β-trifluoracetoxyandrost- 4-en-3-on-17b-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 21

Das Chlorniethyl-17α-methylthiomethyloxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 umgesetzt. Das Endprodukt besitzt die folgende Elementaranalyse: H-NMR (CDCl&sub3;): 1,00 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,30 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,18 (s, 3 SCH&sub3;); 4,41 (ABq, Δν = 0,06 ppm, JAB=6Hz, OCH&sub2;S); 4,44 (m, 1, 11CH); 5,67 (s, 1, C=CH); 5,77 (ABq, Δν = 0,06 ppm, JAB=6Hz, COOCH&sub2;Cl). Das Produkt Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en-3-on- 17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 22

Gepulvertes Kaliumhydroxid (2,14 g) wurde während 5 Minuten in Dimethylsulfoxid (10 ml) gerührt. 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17βcarbonsäure (Cortiensäure; 1,7 g; 4,88 mmol) wurde unmittelbar zugegeben, gefolgt von Methyliodid (1,22 ml; 19,5 mmol). Nach dem Rühren während 1 Stunde und 15 Minuten bei 25ºC wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.), 10 ml NaHCO&sub3; (5% Gew./Vol.) und drei weitere Male mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter Partialdruck eingedampft. Das farblose kristalline Rohprodukt wog 1,73 g (94% der Theorie) und hatte einen Schmelzpunkt von 195 bis 201 C. Die Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan erhöhte den Schmelzpunkt auf 215 bis 217&sup0;C, dann auf 217 bis 218,5 C. Elementaranalyse: berechnet: C:70,18; H: 8,57; gefunden: C: 70,16; H: 8,62. IR (KBr): 3500, 1725, 1655, 1210 cm&supmin;¹. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,43 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,10 (s, 3, 17OCH&sub3;); 3,72 (s, 3, COOCH); 5,65 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 23

Das Methyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (3,76 g; 10 mmol) wurde über Nacht (16 Stunden) bei 50 C unter Stickstoff in einem Gemisch aus gepulvertem Kaliumhydroxid (4,50 g) und Dimethylsulfoxid (15 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (200 ml) gegeben, mit HCl angesäuert, 30 Minuten gerührt und mit mehreren Teilen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser (30 ml) gewaschen, eingedampft und in 150 ml NaHCO&sub3;-Lösung (5% Gew./Vol.) aufgenommen. Diese wäßrige Lösung wurde mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, mit verdünnter HCl angesäuert, filtriert und der Rückstand im Vakuum bei 40 C über Nacht getrocknet. Das gelbe pseudokristalline Rohprodukt wog 3,05 g (84% der Theorie). Elementaranalyse: ¹H-NMR (DMSOd&sub6;): 0,92 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,38 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,04 (s, 3, OCH&sub3;); 5,50 (s, 1, C=CH); 8,28 (s, < 1, COOH). Die Reinigung aus Silicagel (CCl&sub4;), die Eluierung mit EtOAc/ Hexan, 50 : 50, und die Kristallisation aus Aceton ergab eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei 214 bis 216ºC mit zufriedenstellender Elementaranalyse. Das Produkt 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 24

Die 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (1 mmol) wurde in Methanol (5 ml) suspendiert, und eine IN Lösung von KOH in Methanol (1 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC (Eisbad) zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, gut getrocknet, und das entstehende Kaliumsalz wurde mit Dimethylsulfoxid (10 ml) und Chloriodmethan (4 mmol) vermischt. Nach dem Rühren während 7 Stunden bei Raumtemperatur (24ºC) wurde das Gemisch (das einen Niederschlag aus Kaliumiodid enthielt) mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.), 10 ml NaHCO&sub3; und dreimal mit Wasser (10 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und bei Partialdruck eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie mit 12 g Silicagel (100 bis 200 mesh, Typ 60A) und die Eluierung mit EtOAc/CHCl&sub3;, 20 : 80, und die Kristallisation aus Ethylacetat/Ether ergab ein Produkt, das bei 195 bis 196 C schmilzt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,43 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,12 (s, 3, OCH&sub3;); 5,60 (s, 1, C=CH); 5,75 (s, 2, COOCH&sub2;Cl). IR (KBr): 3400, 1755, 1655, 1205, 2110 (Ether) cm&supmin;¹. Elementaranalyse: berechnet: C: 64,30; H: 7,60; Cl: 8,63; gefunden: C: 64,16; H: 7,63; Cl: 8,63. Das Produkt Chlormethyl- 11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Formel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 25

11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (Cortiensäure; 3,434 g; 10 mmol) wurde in Methylalkohol gelöst, dann wurde eine IN Lösung aus KOH in MeOH (10 ml) tropfenweise in der Kälte zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde gut getrocknet und in Dimethylsulfoxid (20 ml) und Methyliodid (2,5 ml; 40 mmol) aufgenommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt und nacheinander mit 50 ml NaHCO&sub3; (3% Gew./Vol.), 50 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./Vol.) und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt kristallisierte aus Ethylacetat, und 3 Chargen ergaben 3,31 g (92%) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 207 C (Lit. 207 bis 208ºC). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,98 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,45 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,75 (s, 3, COOCH&sub3;); 5,67 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 26

Das Methyl-11β-17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (10,32 g; 22,5 mmol) wurde in Ethylenglykol (170 ml) aufgenommen, und p-Toluolsulfonsäure (wasserfrei, kristallisiert aus Benzol; 85 mg) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde langsam bei 0,3 bis 1 mmHg während 2 Stunden abdestilliert. Die Destillation lief bei 60 bis 70 C ab, und das Gemisch wurde nach etwa 30 Minuten rot. Die Suspension wurde mit NaHCO&sub3; neutralisiert (das Gemisch wurde farblos), in kaltes Wasser (200 ml) gegossen und während mindestens 30 Minuten gerührt. Der farblose Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Gefriertrockner getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine geringe Menge des Ausgangsmaterials und einige Prozent eines Produktes, das als das Δ9,11 3,3'-cyclische Ketal identifiziert wurde. Das Verreiben des Produktes mit einigen Millilitern Ether ergab farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205 C mit zufriedenstellender Elementaranalyse: berechnet: C: 67,96; H: 8,43; gefunden: C: 67,71; H: 8,47. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,27 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 3,90 (s, 4, OCH&sub2;CH&sub2;O); 5,12 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 3,90 (s, 4, OCH&sub2;CH&sub2;O); 5,12 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-11β,17α-dihydroxyandrost-5- en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 27

Gepulvertes KOH (1,2 g) wurde 5 Minuten in Dimethylsulfoxid (15 ml) gerührt, dann wurde Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-11β,17αdihydroxyandrost-5-en-3-on-17β-carboxylat (2,15 g; 5,3 mmol) zugegeben, unmittelbar gefolgt von Iodethan (1,7 ml; 21,2 mmol), und das Gemisch wurde bei 25 C während 23 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und nacheinander-mit 50 ml Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5% Gew./ Vol.) und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 1,92 g Rohprodukt (83% der Theorie) erhalten wurden. Ein Teil des Produktes wurde mit der wäßrigen Phase extrahiert und als Cortiensäure-3,3'-cyclisches Ketal identifiziert. Die Reinigung aus 45 g Silicagel unter Eluierung mit Benzol/EtOAc, 80 : 20, ergab 1,1 g einer farblosen Verbindung. IR (KBr): 3500, 1725, 1215, 1110, 1085 cm&supmin;¹. H-NMR: 0,90 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,10 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;); 1,28 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,32 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 3,95 (s, 4, OCH&sub2;CH&sub2;O); 5,15 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-17α-ethoxy-11β-hydroxyandrost-5-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 28

Das Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-11β,17α-dihydroxyandrost-5-en-3-on-17β-carboxylat und Iodpropan wurden nach dem Verfahren von Beispiel 27 umgesetzt. Das H-NMR-Spektrum war identisch (ohne das Triplett bei 1,10 ppm). Das Produkt Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-11β-hydroxy-17α-propoxyandrost-5-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die folgende Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 29

Das Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-11β,17α-dihydroxyandrost-5-en-3-on-17β-carboxylat und Brombutan wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 umgesetzt, ausgenommen, daß ein Verhältnis 4 : 1 von Brombutan zu der 17α-Hydroxyverbindung verwendet wurde und daß die Reaktion während 3 Tagen ablaufen konnte. Das Rohprodukt war ein Gemisch aus dem Methyl- und dem Butylester. Der Butylester, Methyl-3-(1',3'-dioxacyclopent-2'-yl)-17αbutoxy-11β-hydroxyandrost-5-en-3-on-17β-carboxylat, kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 30

Das Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en 3-on-17β-carboxylat (1,1 g; 2,5 mmol) wurde während 17 Stunden unter Stickstoff bei 60 C in Dimethylsulfoxid (5 ml), welches gepulvertes KOH (0,5 g) enthielt, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (150 ml) aufgenommen, langsam mit verdünnter HCl auf pH 1 bis 2 angesäuert, 15 Minuten gerührt und viermal mit EtOAc (80 ml) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in NaHCO&sub3; (13% Gew./Vol.) gelöst, mit EtOAc gewaschen und angesäuert. Das Trocknen ergab 669 mg (64%) des Produkts. IR (KBr): 3500, 1715, 1670, 1085 cm&supmin;¹. H-NMR (DMSOd&sub6;): 0,92 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,05 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;); 1,37 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,28 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub3;); 5,55 (s, 1, C=CH). Die Reinigung aus CCl&sub4;-Silicagel und die Kristallisation aus Aceton ergab eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 240 C mit zufriedenstellender Elementaranalyse. Das Produkt 17α- Ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure kann durch die Strukformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 31

11β-Hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure und 17α- Butoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt und ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen.

Beispiel 32

Die 17α-Ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (1,58 mmol) wurde in das Kaliumsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 24 überführt. Das Kaliumsalz wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden in Dimethylsulfoxid (10 ml) gerührt, welches Chloriodmethan (1,25 ml) enthielt. Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 24 wurden 0,594 g Rohprodukt erhalten, die an 15 g Silicagel unter Eluierung mit Hexan/EtOAc, 80 : 20, dann 70 : 30, chromatographiert wurden. Die Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan ergab farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205 C. IR (KBr): 3400, 1750, 1650, 1205, 1110, 1060 cm&supmin;¹. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,13 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;); 1,43 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,38 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH); 5,77 (s, 2, COOCH&sub2;Cl). Elementaranalyse: berechnet: C: 65,08; H: 7,83; Cl: 8,34; gefunden: C: 64,86; H: 7,84; Cl: 8,32. Das Produkt Chlormethyl-17α-ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17b-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 33

Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 32 hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 194 bis 195 C. IR (KBr): 3400, 1750, 1650, 1205, 1110 cm&supmin;¹. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, 3, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 0,98 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,42 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,18 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH); 5,77 (s, 2, COOCH&sub2;Cl). Elementaranalyse: berechnet: C: 65,65; H: 8,04; Cl: 8,08; gefunden: C: 65,78; H: 8,09; Cl: 8,14.

BEISPIEL 34

Chlormethyl-17α-butoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 32 hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 100 bis 151ºC. IR (KBr): 3400, 1750, 1645, 1200, 1110. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,98 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,45 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,28 (m, 2, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,65 (s, 1, C=CH); 5,77 (s, 2, COOCH&sub2;Cl).

BEISPIEL 35

Das Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat wurde bei den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 20 behandelt. IR (KBr): 1755, 1705, 1660 cm W1. H-NMR (CDCl): 0,67 (s, 3, 18CH); 1,40 (s, 3, 19CH); 2,09 und 2,23 (2s, 12CH); 2,19 (s, 3, SCH); 4,45 (ABq, Dn = 0,06 ppm, JAB=12Hz, OCH&sub2;S); 5,71 (s, 1, C=CH); 5,87 (s, 2, OCH&sub2;Cl). Das Produkt Chlormethyl-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en-3,11-dion-17βcarboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 36

Das Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat (80 mg) wurde in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) und Methylal (2 ml) aufgenommen. Ein Gemisch aus P&sub2;O&sub5;/Silicagel, 1 : 2 (10 mg), wurde unter Rühren zugegeben. Nach dem Rühren während 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, und das Silicagel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die organischen Extrakte wurde mit konz. NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,83 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,41 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,40 (s, 3, OCH&sub3;); 4,6 (2ABq, 11β- und 17α-OCH&sub2;O); 5,66 (s, 1, C=CH); 5,76 (ABq, Δν = 0,27 ppm, JAB=6Hz,
OCH&sub2;Cl). Das Produkt Chlormethyl-11β,17α-di(methoxymethoxy)androst-4-en-3- on-17b-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 37

Das Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat wurde bei -78ºC gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 behandelt, wobei 2,44 g Methyl-17α-hydroxy-11b-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat und 350 mg disubstituiertes Nebenprodukt Methyl-11β,17α-trifluoracetoxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat erhalten wurden. Das Produkt kann leicht durch Chromatographie an 60 g Silicagel und Eluierung mit EtOAc/Hexan, 50 : 50, abgetrennt werden. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,82 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,27 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 5,69 (m, 2, C=CH und 11CH). IR (KBr): 1780, 1730, 1660 cm&supmin;¹. Elementaranalyse: berechnet: C: 60,25; H: 6,38; gefunden: C: 60,43; H: 6,49. Das Produkt kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.
Das Nebenprodukt kann leicht zu dem Produkt Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat durch Erhitzen am Rückfluß in MeOH/H&sub2;O/NaHCO&sub3; gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 hydrolysiert werden.

BEISPIEL 38

Das Methyl-17α-hydroxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat (3,0 g) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 behandelt, wobei 3,1 g Produkt erhalten wurden. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,80 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,2 6 (s, 3, 19CH&sub3;); 2,14 (s, 3, SCH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 4,37 (ABq, Δν = 0,1 ppm, JAB=10Hz, OCH&sub2;S); 5,70 (m, 2, 11CH und C=CH). Das Produkt Methyl- 17α-methylthiomethyloxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 39

Das Methyl-17α-hydroxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat (5,43 g) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) und Methylal (50 ml) wurde mit einem Gemisch aus P&sub2;O&sub5; (6 g) und Silicagel (12 g) bei 0 C behandelt. Nach dem Rühren während 7 Stunden bei 0 C wurde das Gemisch filtriert und der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Säulenchromatographie an 200 g Silicagel und die Eluierung mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc, 90 : 10, ergab 4,0 g Produkt und 0,7 g einer Verbindung, die als 6-Methylenderivat (durch NMR und UV) identifiziert wurde.
H-NMR (CDCl&sub3;): 0,80 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,26 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,31 (s, 3, OCH&sub3;); 3,68 (s, 3, COOCH&sub3;); 4,60 (ABq, Δν = 0,18 ppm, JAB=7Hz, OCH&sub2;O); 5,70 (m, 2, 11CH und C=CH). Das Produkt Methyl-17α-methoxymethoxy-11β-trifluoracetoxvandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 40

Das Methyl-17α-methoxymethoxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4-en-3- on-17β-carboxylat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 behandelt. H-NMR (CDCl&sub3;): 0,96 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,44 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,31 (s, 3, OCH&sub3;); 3,70 (s, 3, COOCH&sub3;); 4,46 (m, 1, 11CH); 4,61 (ABq, Δν = 0,16 ppm, JAB=7Hz, OCH&sub2;O); 5,68 (s, 1, C=CH). Das Produkt Methyl-11β-hydroxy-17αmethoxymethoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

BEISPIEL 41

Das Methyl-17α-methylthiomethyloxy-11β-trifluoracetoxyandrost-4- en-3-on-17β-carboxylat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 behandelt. Das Produkt war Methyl-11β-hydroxy-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en-3- on-17β-carboxylat.

BEISPIEL 42

Das Methyl-11β-hydroxy-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en-3-on- 17β-carboxylat (882 mg) wurde bei Raumtemperatur mit einer IN Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Dimethylsulfoxid (5 ml) behandelt. Nach 45 Minuten unter Stickstoff wurde das Gemisch in Wasser (50 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit EtOAc (50 ml) vereinigt und langsam mit IN HCl unter Rühren angesäuert. Nach dem mehrmaligen Extrahieren mit EtOAc wurden die organischen Schichten über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. H-NMR (DMSOd&sub6;): 0,94 (s, 3, 18CH&sub3;); 2,10 (s, 3, SCH&sub3;); 4,26 (m, 1, 11CH); 4,37 (ABq, Δν = 0,13 ppm, JAB=11Hz, CH&sub2;SCH&sub3;); 5,56 (s, 1, C=CH). Das Produkt 11β-Hydroxy-17α-methylthiomethyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.

Beispiel 43

Das Methyl-11β-hydroxy-17α-methoxymethoxyandrost-4-en-3-on-17βcarboxylat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 42 umgesetzt. H-NMR (DMSOd&sub6;): 0,94 (s, 3, 18CH&sub3;); 1,39 (s, 3, 19CH&sub3;); 3,24 (s, 3, OCH&sub3;); 4,56 (ABq, δν = 0,08 ppm, JAB=7Hz, OCH&sub2;O); 4,26 (m, 1, 11CH); 5,56 (s, 1, C=CH). Fp. 207 bis 209 C. Das Produkt ist 11β-Hydroxy-17α-methoxymethoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure

BEISPIEL 44

Die 11β-Hydroxy-17α-methoxymethoxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure wurde in ein Gemisch aus Wasser (20 ml), CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und NaHC0&sub3; (1,60 g) gegeben, dann wurde Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,105 g) zugegeben. Nach dem Rühren während 5 Minuten wurde ein Gemisch aus Chlormethylchlorsulfat (1,1 Äquivalent) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) langsam im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde dann weitere 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. H-NMR (CDCl&sub3;): 1,02 (s, 3, 18CH&sub3;); 3,33 (s, 3, OCH&sub3;); 4,43 (m, 1, 11CH); 4,62 (ABq, δν = 0,17 ppm, JAB=7Hz, OCH&sub2;O); 5,67 (s, 1, C=CH); 5,74 (ABq, Δν = 0,14 ppm, JAB=6Hz, OCH&sub2;Cl). Das Produkt Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methoxymethoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat kann durch die Strukturformel:
dargestellt werden.
Aus der obigen Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung erkennen, und ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, kann er verschiedene Änderungen und/oder Modifizierungen der Erfindung durchführen, um sie den verschiedenen Verwendungen und Bedingungen anzupassen. Diese Änderungen und/oder Modifizierungen sollen selbstverständlich-auch Gegenstand im Äquivalenzbereich der vorliegenden Erfindung und insbesondere der Ansprüche sein.

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

(a) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;§-C&sub1;&sub0;-(Monohydroxy- oder Polyhydroxy)alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl oder -CH&sub2;COOR&sub6; bedeutet, worin R&sub6; unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-cycloalkenyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl,

-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl) und - -(c&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl), oder worin R&sub6; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl)amino, Mono(niedrigalkylcarbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl; oder R&sub1; -CH&sub2;CONR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin R&sub7; und R&sub8;, die gleich oder unterschiedlich sind, je Wasserstoff, Niedrigalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten oder worin R&sub7; und R&sub8; so kombiniert sind, daß -NR&sub7;R&sub8; einen Rest eines gesättigten monocyclischen sekundären Amins bedeutet; oder worin R&sub1; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Phenyl- und Benzyl-Substituenten, wie sie oben unter Bezugnahme auf R&sub6; definiert wurden; oder worin R&sub1;

-Y-(Niedrigalkyl) bedeutet, worin Y -S-, -SO-, SO&sub2; oder -O- bedeutet und R&sub9; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeutet, oder worin R&sub9; und die Niedrigalkylgruppe, die benachbart zu Y ist, so kombiniert sind, daß R&sub1; ein cyclisches System des Typs

bedeutet, worin Y die oben gegebene Definition besitzt und die Alkylengruppe 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wovon mindestens 3 und nicht mehr als 6 Ringatome sind; oder worin R&sub1;

bedeutet, worin R&sub6; die oben gegebene Definition besitzt und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet; R&sub2; unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl,

(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl) und

-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl), oder worin R&sub2; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl)amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl;

R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, β-Hydroxy, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2; oder α- oder α-OR&sub2; bedeutet, worin R&sub2; identisch ist mit R&sub2;, wie es oben definiert wurde;

R&sub4; Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet;

R&sub5; Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet;

X -O- oder -S- bedeutet;

und die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann;

(b) einem quaternären Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel (I), worin mindestens einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; eine Halogen-substituierte Alkylgruppe bedeutet;

(c) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben bei (a) gegebenen Definitionen besitzen, Z Carbonyl oder α-Hydroxymethylen bedeutet und R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2; oder α- oder β-OR&sub2; bedeutet, worin R&sub2; identisch mit R&sub2; oben ist;

worin R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben bei (a) gegebenen Definitionen besitzen, z Carbonyl oder β-Hydroxymethylen bedeutet und R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2; oder α- oder β-OR&sub2; bedeutet, worin R&sub2; identisch mit R&sub2; oben ist;

(e) einer Verbindung der Formel:

worin M ein Alkalimetall, Thallium, ein Erdalkalimetall/2 oder NH&sub4; bedeutet und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die oben bei (a) und (d) gegebenen Definitionen besitzen;

(f) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, α-OR&sub2; oder β- OR&sub2; bedeutet und R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die oben bei (a) gegebenen Definitionen besitzen;

(g) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3; Wasserstoff, (α-Methyl, β-Methyl, α-OR&sub2; oder β-OR&sub2; bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die bei (a) oben gegebenen Definitionen besitzen;

(h) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und die gestrichelte Linie im Ring A die oben bei (a) gegebenen Definitionen besitzen.

2. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

(a) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl, -CH&sub2;COOR&sub6;&sub1; worin R&sub6; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CH&sub2;-Y-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)

bedeutet, worin Y -S-, -SO-, -SO&sub2;- oder -O- bedeutet, oder -CH&sub2;- bedeutet, worin R&sub6;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeutet;

R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;- (Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl bedeutet;

R&sub3; Wasserstoff, α-Hydroxy, α-Methyl, α-Methyl oder

bedeutet, worin R&sub2; identisch ist mit R&sub2;, wie es oben definiert wurde;

R&sub4; Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

R&sub5; Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

X -O- oder -S- bedeutet;

und die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist;

(c) einer Verbindung der Formel:

(d) einer Verbindung der Formel:

(e) einer Verbindung der Formel:

worin M ein Alkalimetall, Thallium, ein Erdalkalimetall/2 oder NH&sub4; bedeutet und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;&sub1; Z und die gestrichelte Linie im Ring A die oben bei (a) und (d) gegebenen Definitionen besitzen;

(f) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, α-OR&sub2; oder β-OR&sub2; bedeutet und R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die oben bei (a) gegebenen Definitionen besitzen;

(g) einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, α-OR&sub2; oder β-OR&sub2; bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die bei (a) oben gegebenen Definitionen besitzen;

(h) einer Verbindung der Formel:

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel (I) ist, worin mindestens einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; eine Halogen-substituierte Alkylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (1) besitzt, worin R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl, β-Methyl, =CH&sub2;, α-OR&sub2; oder β-OR&sub2; bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (I) besitzt, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß C&sub1;-C&sub6;-Monochloralkyl Chlormethyl bedeutet.

7. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Monohalogenalkyl bedeutet

8. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-(Monohalogen- oder Polyhalogen)alkyl bedeutet.

9. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (I) aufweist, worin X -O- bedeutet.

10. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeuten.

11. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer von R&sub4; und R&sub5; Fluor bedeutet.

12. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; Fluor und R&sub5; Wasserstoff bedeuten.

13. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; α-Methyl oder β-Methyl bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (I) besitzt, worin R&sub1; -CH&sub2;COOR&sub6;, -CH&sub2;-Y-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -CH&sub2;

oder -CH&sub2;CONR&sub7;R&sub8; bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten R&sub7; und R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub7; und R&sub8; so gebunden sind, daß -NR&sub7;R&sub8; den Rest eines gesättigten monocyclischen sekundären Amins, der 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß -NR&sub7;R&sub8; Morpholino, 1-pyrrolidinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, perhydro-1,2,4-oxathiazin-4-yl, 1- oder 3-piperazinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, piperidino, Hexamethylenimino, 4-phenylpiperidino, 2-Methyl-1-pyrazoli dinyl, 1- oder 2-pyrazolidinyl, 3-Methyl-1-imidazolidinyl- 1- oder 3-Imidazolidinyl, 4-Benzylpiperidino oder 4-phenyl-1- piperazinyl bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (I) besitzt, worin R&sub1;

-(Niedrigalkyl) bedeutet, worin R&sub9; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder worin R&sub9; und die Niedrigalkylgruppe, die benachbart zu Y ist, so kombiniert sind, daß R&sub1; ein

bedeutet, worin Y -S-, -SO-, SO&sub2; oder O- bedeutet und die Alkylengruppe 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wovon mindestens 3 und nicht mehr als 6 Ringatome sind.

19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (I) besitzt, worin die R&sub3;-, R&sub4;- und R&sub5;-Gruppen und die 1,2-Bindung identisch sind wie jene eines Glucocorticosteroids, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydrocortison, Prednisolon, Fludrocortison, Betamethason, Dexamethason, Flumethason, Fluprednisolon, Methylprednisolon und Paramethason.

20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (I) besitzt, worin R&sub3; a-OR&sub2; bedeutet und worin die R&sub4;- und R&sub5;-Gruppen und die 1,2-Bindung identisch sind wie die von Triamcinolon.

21. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (III), (IV) oder (VIII) besitzt, worin Z β-Hydroxymethylen und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (VII)- besitzt, worin Z β-Hydroxymethylen bedeutet und R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Monohalogenalkyl bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (IX) besitzt' worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-(Monohalogen- oder Polyhalogen) alkyl bedeutet.

24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet.

25. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Strukturformel (IX) besitzt, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Nonohalogenalkyl bedeutet, R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Monohalogenalkyl bedeutet und X -O- bedeutet.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die R&sub3;-, R&sub4;- und R&sub5;-Gruppen und die 1,2-Bindung identisch sind mit denen eines Glucocorticosteroids, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Cortison, Prednison, Chlorprednison und Meprednison.

27. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine antiinflammatorisch wirksame Menge einer Verbindung von mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält und für die topische oder eine andere lokale Anwendung geeignet ist.