DE2755547C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern, wobei ein Carbodiimid in Verbindung mit einem sauren Katalysator als Kondensationsmittel verwendet wird.

Es gibt zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern aus Säurekomponenten und Hydroxylkomponenten. Allgemein wird in diesem Verfahren jedoch entweder die Säure aktiviert (z. B. in Form eines Alcylhalogenids eingesetzt) oder die Hydroxylverbindung wird aktiviert (z. B. in Form eines Esters), was die Einführung eines zusätzlichen Reaktionsschrittes bedeutet.

In Houben-Weyl, Bd. VIII, Sauerstoffverbindungen (1952), Seite 522 ist ein Verfahren zur Herstellung von Chloressigsäure- β -chloräthylester in Gegenwart von Pyridin und Carbodümid beschrieben. Dort ist die Chloressigsäure als Reaktionspartner in stöchiometrischer Menge vorhanden. Demgegenüber wurde gefunden, daß in Gegenwart sehr kleiner, als katalytisch zu bezeichnender Mengen Säure sogar verbesserte Esterausbeuten erhalten werden.

Im folgenden werden Literaturhinweise durch Zahlen in Klammern wiedergegeben, wobei die Literaturquellen hinter den Beispielen aufgeführt sind.

Carbodiimide, insbesondere N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid (im folgenden mit DCC abgekürzt) haben als Kondensationsmittel bei der Estersynthese (1,2) aus einer Säurekomponente und einer Hydroxylkomponente Beachtung gefunden, da die Synthese ohne eine zusätzliche Aktivationsstufe wenigstens eines Reaktionsteilnehmers abläuft.

Die Ester von Carbonsäuren mit primären oder sekundären Alkoholen sowie mit Phenolen sind nach diesem Verfahren erhältlich (3). Tertiäre Alkohole reagieren allgemein in nur sehr geringer Ausbeute (3). Die Ausbeute an Ester ist jedoch gewöhnlich durch gleichzeitige Bildung eines Derivats von N-Acylharnstoff herabgesetzt, wie sich aus folgender Reaktionsgleichung ergibt (4, 5):

Dieses Nebenprodukt kann auch Schwierigkeiten beim Aufarbeiten verursachen und den gewünschten Ester verunreinigen. Versuche zur Ausbeute des Esters durch Auswahl von Reaktionsbedingungen derart, daß die Bildung des Nebenprodukts vermieden wurde, ergaben, daß die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel die Bildung des Esters fördert (1, 6), obwohl das Auftreten kleinerer oder größerer Mengen N-Acylharnstoff gewöhnlich nicht vermieden werden kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Zugabe einer starken Säure zu der Pyridinlösung die Ausbeute an Ester erheblich erhöht und die Bildung der N-Acylharnstoffverbindung senkt oder sogar verhindert und daß die starke Säure in einer katalytischen Menge verwendet werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern großer Reinheit durch Umsetzung einer Carbonsäure, einem Alkohol oder Phenol als Hydroxylverbindung sowie eines Carbodiimids in Gegenwart von Pyridin oder einem Niederalkyl- 3- oder -4-pyridin in einem inerten Lösungsmittel, ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch eine starke organische oder anorganische Säure in einer Menge von 0,02 bis 0,10 Mol je Mol der begrenzenden esterbildenden Komponente zusetzt.

In der nachstehenden Tabelle 1 wird gezeigt, daß die Kondensation von Carbonsäuren mit Phenol sowie primären und sekundären Alkoholen in Pyridin mit DCC in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure (im folgenden als pTSA abgekürzt) hervorragende Esterausbeuten ergibt, während die Reaktion ohne den Katalysator sehr viel schlechtere Ergebnisse wegen der Bildung des entsprechenden N- Acylharnstoffderivats gibt.

Wie sich aus Tabelle I ergibt, ist die Esterausbeute nicht besonders hervorragend, wenn tertiäre Alkohole eingesetzt werden, selbst wenn pTSA zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Jedoch ist selbst in diesem Fall die fördernde Wirkung des sauren Katalysators auf die Esterbildung ganz augenscheinlich.

Obwohl der exakte Reaktionsmechanismus nicht vollständig geklärt ist, ist die Tatsache, daß erhöhte Ausbeuten und eine höhere Reinheit der gewünschten Carbonsäureester durch Zugabe einer starken Säure zum Reaktions-Grundgemisch verwirklicht werden, überraschend, da die Zugabe einer starken Säure in das erfindungsgemäß eingesetzte Reaktions-Grundgemisch für die Veresterung nicht vom Stand der Technik zu irgendeinem Zweck angeregt worden ist. Theoretisch tritt das gewünschte Ergebnis durch Unterdrückung von Nebenreaktionen auf, was wahrscheinlich in der einen oder anderen Weise auf die Gegenwart eines Salzes, das sich durch Reaktion zwischen dem Pyridin und der starken Säure bildet, zurückzuführen ist, obwohl auch hier die Art und Weise, in welcher dieses Salz wirksam ist zur Unterdrückung der unerwünschten Nebenreaktionen, nicht verständlich ist.

Wie sich aus Tabelle I ergibt, werden Carbonsäureester in hohen Ausbeuten aus Phenolen und aus primären und sekundären Alkoholen erhalten, wenn etwa äquimolare Mengen der reagierenden Carbonsäuren und der Hydroxylverbindung eingesetzt werden. Obwohl die Erfindung von allgemeinem Wert für die Herstellung von Estern ist, ist das hauptsächliche Anwendungsgebiet die Synthese von Estern mit aufwendigen Ausgangsmaterialien, wobei die Verwendung großer Überschüsse des einen Reaktionsteilnehmers sehr unwirtschaftlich ist.

Tabelle I

Reaktion einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung und DCC (Molverhältnis 1,0 : 1,1 : 1,2) in Pyridin (vgl. Beispiele 1 und 2).

Tabelle II

Ausbeute von Steroidestern von Carbonsäuren (vgl. Beispiele 3, 4 und 5)

Steroidalkohole, die mit wertvollen Carbonsäuren verestert werden, gehören zu solchen Estern, die vorzugsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren synthetisiert werden. Diese Gruppe von Estern ist von großer pharmazeutischer Bedeutung, z. B. als Mittel gegen Krebs (12, 14) und als Verbindungen mit langanhaltender Hormonwirkung (13). Verschiedene Steroidester von Carbonsäuren wurden nunmehr in Pyridin unter Verwendung von DCC als Kondensationsmittel hergestellt. Die katalytische Wirkung von pTSA auf die Reaktion ist aus den in Tabelle II wiedergegebenen Ausbeuten offensichtlich.

Andere Estertypen von großer pharmazeutischer Bedeutung, die aus teuren Ausgangsmaterialien hergestellt werden und die zweckmäßig nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind z. B. Ester von Penicillinen, von Cephalosporinen, von Prostaglandinen, von Neuroleptica und von bestimmten Aminosäuren.

Bei den oben genannten Veresterungen können pTSA und DCC durch andere starke Säuren bzw. Carbodiimide ersetzt werden. Die fördernde Wirkung auf die Esterbildung, die von einem sauren Katalysator in Gegenwart von Pyridin ausgeübt wird, scheint somit ein allgemeines Phänomen zu sein, wenn Carbodiimide als Kondensationsmittel verwendet werden.

Carbonsäuren, die geeignet sind zur Überführung in die Carbonsäureester gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, haben sehr unterschiedliche Strukturen, sind aber im allgemeinen hinsichtlich des Erwerbs oder der Herstellung aufwendig. Wenn solche Säuren Substituenten haben, die mit dem Carbonsäureteil des Moleküls während der angewendeten Reaktionsbedingungen reagieren können, z. B. reaktive Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppen, werden diese Gruppen durch an sich bekannte Verfahren während der Reaktion geschützt (vgl. z. B. Literaturstelle 15).

Zu den diesbezüglich interessierenden Carbonsäuren gehören die folgenden allgemeinen Typen: substituierte Benzoesäuren, substituierte Arylalkanonsäuren, z. B. substituierte Phenylalkanonsäuren und gesättigte und ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanonsäuren, die gegebenenfalls substituiert sind, und höchstens 22 Kohlenstoffatome haben, z. B. Decanonsäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Behensäure und 2-Ketobuttersäure.

Andere Arten von Carbonsäuren sind solche, wie substituierte oder unsubstituierte Prostanonsäuren und deren Homologe, z. B. die natürlichen oder synthetischen Prostaglandine; N-Derivate von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure, wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Dicloxacillin, Cephalothin und Cephapirin; Aminosäuren; Peptide; verschiedene Arten von Glucuroniden, Äthacrynsäure, Dehydrocholsäure, 1-Adamantancarbonsäure, Furosemid und Retinonsäure.

Bevorzugte Carbonsäuren sind substituierte Benzoesäuren und substituierte Phenylalkansäuren, wobei beide Arten höchstens 22 Kohlenstoffatome besitzen, sowie solche, die jeweils eine bis-β- oder -q-halogenalkylsubstituierte Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatomen als ein Substituent im Benzolring aufweisen. Besonders bevorzugte Säuren dieser Art sind: 3-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)- 4-methylbenzoesäure, 4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)- phenylessigsäure, 3-(4-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenyl)- 2-aminopropionsäure, 3-(4-Bis-(2-chloräthyl)-amino- phenyl)-2-acetamidopropionsäure, 4-(4-Bis-(2-chlor- äthyl)-aminophenyl)buttersäure und 3-(4-Alkoxyphenyl)- propionsäure, wie 3-(4-Propyloxyphenyl)-propionsäure und 3-(4-Hexyloxyphenyl)-propionsäure.

Solche Verbindungen, die Hydroxygruppen enthalten und zur Veresterung durch die Carbonsäuren nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können sehr unterschiedliche Strukturen aufweisen, sind aber im allgemeinen bezüglich des Erwerbs oder der Herstellung aufwendig. Es ist bevorzugt, daß Hydroxylgruppen, die verestert werden sollen, primäre, sekundäre oder phenolische Hydroxylgruppen sind. Wenn die Hydroxyverbindungen zusätzliche Substituenten aufweisen, die während der verwendeten Reaktionsbedingungen reagieren können, werden solche Substituenten, wie Carbonsäuregruppen, Hydroxygruppen, Thiolgruppen oder Aminogruppen durch an sich bekannte Verfahren während der Reaktion geschützt (siehe die Literaturhinweise 15 und 16).

Zu den geeigneten Verbindungen, die Hydroxygruppen enthalten, gehören die folgenden allgemeinen Typen: natürliche oder synthetische Steroide mit einem Kohlenstoffskelett des Cyclopentanophenanthrens oder dessen Homologe, die bis zu maximal 40 Kohlenstoffatome enthalten und wenigstens eine primäre, sekundäre oder phenolische Hydroxygruppe als Substituenten aufweisen, gesättigte oder ungesättigte Alkanole, gegebenenfalls substituierte Alkanole, z. B. 2-Octanol, 9-Decen-1-ol und 1-Octin-3-ol; Tetracycline; Neuroleptica, z. B. Flupenthixol, Acephenazin und Clopenthixol.

Andere Arten von Hydroxyverbindungen sind z. B. Morphin, Nalorphin, Oxyphenylbutazon, Vitamine A und D, Erythromycin, Chloramphenicol, Atropin, Podophyllatoxin, Yohimbin, Adamantanole, Cytochalosin B, Chinidin und 4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenol.-

Bevorzugte Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen sind Steroide mit einem Kohlenstoffskelett ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Östra-1,3,5(10)-trien, Androstan, Androst-4-en, Androst-5-en, Östr-4-en, Östr-5-(10)- en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien, Pregn-5-en, Pregna- 1,4-dien, Cholestan und Cholest-5-en.

Es ist bevorzugt, daß die Hydroxygruppe oder -gruppen, die verestert werden sollen, in 3-, 16-, 17- oder 21- Stellung des Kohlenstoffskeletts vorliegen. Die 17- und 21-Stellungen sind besonders bevorzugt, wenn die zu veresternde Hydroxygruppe eine sekundäre oder eine primäre Hydroxygruppe ist.

Bevorzugte Steroide haben einen Kern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol- 17-on. Östra-1,3,5(10)-trien-3,16-diol-17-on, Östra- 1,3,5(10)-trien-3,16,17-triole, Östra-1,3,5(10)-trien- 3,17-diole, Androstan-3-ol-17-one, Androstan-17-ol-3- one, Androstan-3,17-diole, Androst-4-en-17-ol-3-one, Androst-4-en-3,17-diole, Androst-5-en-3-ol-17-one, Androst-5-en-17-ol-3-one, Androst-5-en-3,17-diole, Östr-4-en-17-ol-3-one, Östr-4-en-3,17-diole, Pregn- 4-en-21-ol-3,20-one, Pregn-4-en-11,21-diol-3,20-dione, Pregn-4-en-21-ol-3,11,20-trione, Pregn-4-en-17,21-diol- 3,11,20-trione, Pregn-4-en-11,17,21-triol-3,20-dione, Pregn-4-en-11-16,17,21-tetraol-3,20-dione, Pregna-1,4- dien-17,21-diol-3,11,20-trione, Pregna-1,4-dien-11,17,21- triol-3,20-dione, Pregna-1,4-dien-11,16,17,21-tetraol- 3,20-dione, Cholestan-3-ole und Cholest-5-en-3-ole, wobei jede weitere Substitution im Kohlenstoffskelett des Steroidkerns höchstens eine Tri-Substitution ist, wobei die Stellungen, in denen das Steroid-Kohlenstoffskelett substituiert ist, ausgewählt ist aus den Stellungen 6-, 9-, 17- und 18 und wobei die Substituenten, falls vorhanden, wenigstens ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylgruppen, Äthinylgruppen, Fluoratome und Chloratome sind.

Hydroxygruppen, die in diesem Steroidkern vorliegen und nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verestert werden sollen, können freie Hydroxylgruppen sein oder solche sein, die mit einer Monocarbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen Alkanonsäuren und Benzoesäure oder verestert mit einem Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen und alicyclischen Alkoholen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen sein oder sie können in ein Acetonid überführt sein.

Als Beispiele von Steroiden und deren Derivate, die als Hydroxylverbindungen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, können die folgenden genannt werden, deren Trivialnamen in der Literatur gefunden werden (z. B. Merck-Index, 9. Auflage): Östron; Östradiol; Östradiol-3-acetat; Östradiol-17β- acetat; Östriol-3-acetat; Östriol-3,16α-diacetat; Östriol-16α, 17β-diacetat; Östradiol-3-methyläther; Östradiol-3-cyclopentyläther; 17α-Äthinylöstradiol; Androsteron; Epiandrosteron; Dihydrotestosteron; Androstandiol; Androstandiol-3α-acetat; Testosteron; Androstendiol; Androstendiol-3β-acetat; Dehydroepiandrosteron; 19-Nortestosteron; Äthinodiol; Pregnenolon; Deoxycorticosteron; Cortison; Hydrocortison; Prednison; Prednisolon; Prednisolon-17-benzoat; 9α-Fluor-16α- methyl-prednisolon; 9α-Fluor-16β-methylprednisolon; 9α-Fluor-16a-hydroxyprednisolon 16,17-acetonid und Cholesterol.

Besonders bevorzugte Steroide sind Testosteron, Dihydrotestosteron; 19-Nortestosteron; Desoxycorticosteron; Cortison; Hydrocortison; Prednison und Prednisolon.

Am meisten bevorzugt sind Nortestosteron und Prednisolon.

Es können verschiedene Typen von Carbodiimiden verwendet werden, wie N,N¹-aliphatische Carbodiimide, z. B. N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid und N,N¹-Diisopropylcarbodiimid oder N,N¹-aromatische Carbodiimide, z. B. N,N¹- Di-p-tolylcarbodiimid.

Das bevorzugte Carbodiimid ist N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid.

Die starke Säure kann eine organische oder anorganische Säure sein, wie eine Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Perchlorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Gemäß der üblichen Definition, wie sie in der Chemie angewendet wird, hat eine derartige starke Säure eine thermodynamische Dissoziationskonstante K in Wasser bei 25°C über 1 (K definiert gemäß Literaturstelle 17). Beispiele von Dissoziationskonstanten für einige dieser Säuren sind die folgenden: Schwefelsäure K = 23, Methanulfonsäure K = etwa 4 (vgl. 20). Die Sulfonsäuren sind bevorzugt.

Die starke Säure kann in katalytischer Menge, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,10 Mol je Mol des reaktionsbegrenzenden Reaktionsteilnehmers vorhanden sein, da große Mengen zu Nebenreaktionen führen können. In diesem Zusammenhang bedeutet begrenzender Reaktionsteilnehmer diejenige esterbildende Komponente, die in der geringsten Menge, berechnet auf molarer Basis, vorhanden ist.

Das verwendete Lösungsmittel kann jedes übliche Lösungsmittel sein, das an sich bei Veresterungen bekannt ist, oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel, das mit der Umsetzung verträglich ist. Solche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester oder Ketone.

Zu den halogenierten und nicht-halogenierten Kohlenwasserstoffen gehören die folgenden repräsentativen Lösungsmittel: Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Chlorbenzol und Toluol.

Vorzugsweise sind die Äther, Ester und Ketone aliphatische. Repräsentative Beispiele solcher Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Äthylacetat und Aceton.

Wie bereits erwähnt, ist es wesentlich für die Reaktion, daß Pyridin oder ein in 3- oder 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Pyridin vorhanden ist. Das Pyridin oder das Pyridinderivat wird vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, die wenigstens äquivalent zu derjenigen des begrenzenden Reaktionsteilnehmers ist, und kann sogar als das einzige Lösungsmittel verwendet werden.

Wenn dies zweckmäßig ist, kann jeder der Reaktionsteilnehmer als Lösungsmittel verwendet werden. Pyridin ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel.

Die Reaktion kann zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion ist häufig exotherm und kann gegebenenfalls durch ein Kühlverfahren gesteuert werden.

Die Temperatur ist nicht kritisch mit der Ausnahme, daß sie nicht so hoch sein sollte, daß unerwünschte Nebenwirkungen eintreten, oder so niedrig, daß die Reaktion zu langsam vonstatten geht und unwirtschaftlich wird.

Der oberhalb des Reaktionsgemisches während der Reaktion verwendete Druck ist nicht besonders kritisch. Für die meisten Zwecke ist Atmosphärendruck angemessen. In einigen Fällen kann jedoch ein Überdruck zweckmäßig sein und wird angewendet. Der Druck kann auch unterhalb Atmosphärendruck liegen, falls dies erwünscht ist.

Die Reaktionsdauer kann in weiten Grenzen schwanken, jedoch muß zur Erzielung bester Ausbeuten und der größten Wirtschaftlichkeit die Reaktion so viel Zeit einnehmen, daß sie vollständig abläuft. Gewöhnlich ist eine Reaktionsdauer von 24 Stunden bei Raumtemperatur ausreichend.

Die esterbildenden Komponenten, nämlich der Alkohol und die Carbonsäure, werden allgemein in etwa äquivalenten Mengen angewendet. Jedoch gibt der Überschuß des einen Reaktionsteilnehmers keine Veranlassung für nachteilige Wirkungen auf die Reaktion, ausgenommen Verlust an Wirtschaftlichkeit und die gewöhnlich auftretenden Probleme mit unvollständig umgesetzten Ausgangsmaterialien. Wenn Ester von niederen Alkanolen hergestellt werden, werden die Alkanole manchmal als Co-Lösungsmittel in der Reaktion verwendet, und der Überschuß wird anschließend durch Destillation entfernt.

Ein leichter molarer Überschuß des Carbodiimids über die Molmenge der Carbonsäuregruppen wird gewöhnlich angewendet. Nicht umgesetztes Carbodiimid kann anschließend durch Zugabe einer niederen Alkanonsäure, z. B. Essigsäure, zerstört werden.

Das Reaktionsgemisch, das das erwünschte Produkt enthält, wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wie dies dem Fachmann bekannt ist.

Hierbei bedeutet "nieder" in Zusammenhang mit einer Gruppe, daß diese 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Somit sind niedere Alkylgruppen, niedere Alkanole und niedere Alkanonsäuren die folgenden: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylgruppen, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.- Butanol, Methanon-, Äthanon-, Propanon-, Butanon- und Isobutanonsäure.

Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur entspricht den Regeln der IUPAC-Kommission über die Nomenklatur der Organischen Chemie 1957, 1965 und 1971.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu beschränken, obwohl die genannten Reagentien und erzielten Ester für die anmeldungsgemäßen Zwecke von besonderem Interesse sind.

Beispiel 1

Es wurden 0,100 g pTSA zu einem Gemisch von 12,2 g Benzoesäure und 11,2 g 1-Hexanol in 30 cm³ Pyridin zugesetzt. Zu der homogenen Lösung wurden 24,8 g DCC zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 10 cm³ Essigsäure wurde die Lösung über Nacht bei +4°C gehalten und dann filtriert. Die gebildeten Kristalle wurden mit kaltem Pyridin gewaschen, und zu dem Filtrat wurden 100 cm³ Chloroform und 100 g Eis zugefügt. Das gerührte Gemisch wurde mit 5 m Salzsäure angesäuert, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurde Hexylbenzoat in 95%iger Ausbeute vom Kp. 99-100°C/0,000133 bar erhalten (Literatur 8 101°C/0,000133 bar).

Bei Durchführung dieser Reaktion in Abwesenheit von pTSA wurde die Esterausbeute auf 40% vermindert.

Beim Ersatz von 1-Hexanol durch Äquimolarmengen Isopropanol in dieser Reaktion betrugen die Ausbeute von Isopropylbenzoat 98% bei der Reaktionsdurchführung in Gegenwart von pTSA und 5%, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Kp. von Isopropylbenzoat: 104 bis 105°C/0,026 bar (Literatur 9: 106,5 bis 107,5°C/0,026 bar).

Wenn 1-Hexanol durch äquimolare Mengen tert.-Butanol in dieser Reaktion ersetzt wurde, wurde tert.-Butylbenzoat in 8% Ausbeute erhalten, nachdem das Reaktionsprodukt an einer Säule mit Silicagel chromatographiert wurde, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde. Beim Fortlassen von pTSA wurde kein tert.-Butylbenzoat aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Kp. von tert.-Butylbenzoat: 94 bis 95°C/0,0135 bar (Literatur 9: 91,3°C/0,01 bar).

Wenn 1-Hexanol durch äquimolare Mengen Phenol in dieser Reaktion ersetzt wurde, wurde Phenylbenzoat in 96% Ausbeute erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und in 20%iger Ausbeute, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. F. von Phenylbenzoat nach Umkristallisieren aus Petroläther: 69 bis 70°C (Literatur 7: 70 bis 71°C).

Beispiel 2

Zu einem Gemisch von 15,0 g 3-Phenylpropionsäure und 8,15 g 1-Butanol in 30 cm³ Pyridin wurden 0,100 g pTSA zugefügt. Als die Lösung homogen geworden war, wurden 24,8 g DCC zugefügt und die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 cm³ Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde eine Ausbeute von Butyl-3- phenylpropionat von 96% erhalten. Kp. 112 bis 113°C/ 0,00135 bar (Literatur 10: 91°C/0,0004 bar).

Wenn pTSA aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde, betrug die Esterausbeute nur 66%.

Wenn an Stelle von DCC in obiger Reaktion N,N¹- Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N¹- äthylcarbodiimid oder N,N¹-Di-p-tolylcarbodiimid verwendet wurden, betrugen die Ausbeuten 93%, 88% bzw. 90% in Gegenwart von pTSA und 58%, 69% bzw. 66% in Abwesenheit von pTSA.

Durch Ersatz von 1-Butanol durch äquimolare Mengen Isopropanol in der erstgenannten Reaktion dieses Beispiels wurden 99% Ausbeute von Isopropyl-3- phenylpropionat erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und eine Ausbeute von 58% des Esters erhalten, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA erhalten wurde. Kp. von Isopropyl- 3-phenylpropionat: 92 bis 93°C/0,0012 bar (Literatur 10: 89°C/0,0012 bar).

Durch Ersatz von 1-Butanol durch äquimolare Mengen tert.-Butanol in der erstgenannten Reaktion dieses Beispiels wurde eine Ausbeute von 17% tert.-Butyl-3- phenylpropionat erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und eine Ausbeute von 3% dieses Esters, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA erhalten wurde. Kp. von tert.-Butyl-3-phenylpropionat: 95 bis 96°C/0,00133 bar (Literatur 10: 84 bis 85°C/0,0007 bar).

Wenn 1-Butanol durch äquimolare Mengen Phenol in der ersten Reaktion dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde Phenyl-3-phenylpropionat in einer Ausbeute von 93% erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und in einer Ausbeute von 39% und die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Kp. von Phenyl-3-phenylpropionat nach Destillation bei vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Petroläther: 15 bis 16°C (Literatur 11: 16 bis 17°C).

Beispiel 3

Es wurden 7,20 g 11α ,17,21-Trihydroxypregna-1,4-dien- 3,20-dion (Prednisolon) und 7,00 g 4-[4-(N,N-Bis- (2-chloräthyl)-amino)-phenyl]-buttersäure (Chlorambucil) in 60 cm³ trockenem Pyridin gelöst. Es wurden 0,200 g pTSA zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Zu der homogenen Lösung wurden 5,77 g DCC zugefügt, und es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurden 2 cm³ Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei +4°C gehalten. Die Lösung wurde filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden mit kaltem Pyridin gewaschen. Zu dem Filtrat wurde ein Gemisch aus 100 cm³ Äthylacetat, 100 cm³ Äther und 100 g Eis zugesetzt, und danach wurden 5 m Salzsäure langsam zu der gerührten Lösung zugesetzt, bis der pH-Wert 2,5 erreichte. Die organische Phase wurde mit Wasser, 0,5 m wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropanol wurde 21-[4-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)- amino)-phenyl)-butanoyloxy]-11α ,17-dihydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dion (Prednimustin), F. 165 bis 166°C in 85% Ausbeute erhalten.

Die Struktur der Verbindung wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe, die in anderer Weise (12) hergestellt worden war, und durch die physikalischen Daten, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Analyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt. Die kennzeichnenden Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDCl₃) waren die folgenden: δ (ppm) 0,95 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,67 (s, 8H, -CH₂CH₂Cl), 4,50 (breites Signal, 1H, H-11), 5,00 (s, 2H, -COCH₂OCO-), 6,03 (d, 1H, H-4, J_4,2 = 2 Hz), 6,30 (dd, 1H, H-2, J_2,1 = 10 Hz, J_2,4 = 2 Hz), 6,69 und 7,12 (Dubletten, 2H jeweils, aromatischer H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H, H-1, J_1,2 = 10 Hz).

Wenn die genannte Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute des Steroidesters nur 74%.

Beispiel 4

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie gemäß Beispiel 3, aber unter Ersatz von Chlorambucil durch 3-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-4-methylbenzoesäure wurde ein Rohprodukt nach dem Verdampfen des Gemisches aus Äther und Äthylacetat erhalten, das weniger als 0,5% Prednisolon und 2 bis 3% anderer Verunreinigungen enthielt, wenn pTSA während der Reaktion vorhanden war und mehr als 4% Prednisolon und mehr als 10% anderer Verunreinigungen, wenn kein pTSA zum Reaktionsgemisch zugefügt worden war. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser ergab das erstgenannte Produkt 21-[3- (N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-4-methylbenzoyloxy]- 11a ,17-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 89% Ausbeute mit 0,1% Prednisolon als Hauptverunreinigung mit dem F. 168°C, während das andere Rohprodukt ein Produkt vom F. 145 bis 155°C ergab, das die genannte Verbindung in 73% Ausbeute mit 15% Prednisolon und anderen Verunreinigungen enthielt.

Die Struktur wurde durch Vergleich mit einer Probe bestätigt, die in anderer Weise (12) hergestellt worden war, sowie durch physikalische Werte, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Elementaranalyse auf Chlor und Stickstoff. Die signifikanten Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDCl₃) waren die folgenden: δ (ppm) 0,98 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,44 (s, 8H, -CH₂CH₂Cl), 4,50 (breites Signal, 1H, H-11), 5,25 (s, 2H, -COCH₂OCO-), 602 (d, 1H, H-4, J_4,2 = 2 Hz), 6,28 (dd, 1H, H-2, J_2,1 = 10 Hz, J_2,4 = 2 Hz), 7,26 und 7,76 (Dubletten mit J = 8 Hz, 1H jeweils, aromatischer H), 7,33 (d, 1H, H-1, J_1,2 = 10 Hz), 7,85 (s, 1H, aromatischer H).

Wenn die genannte Reaktion ohne pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Steroidester nur 73%.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 5,48 g 17β-Hydroxyöstr-4-en-3-on und 5,75 g 3-(4-Hexyloxyphenyl)-propionsäure in 60 cm³ trockenem Pyridin wurden 0,200 g pTSA und 5,77 g DCC zugefügt. Nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 2 cm³ Essigsäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei +4°C aufbewahrt. Nach dem gleichen Aufarbeitungsverfahren wie gemäß Beispiel 1 wurde 17β-[3-(4-Hexyloxyphenyl)-propanoyloxy]-östr- 4-en-3-on (F. 52 bis 53°C) in einer Ausbeute von 87% nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhalten.

Die Struktur wurde durch Vergleich mit einer Probe bestätigt, die auf anderem Wege (13) hergestellt worden war, sowie durch physikalische Werte, die das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und das UV- Spektrum. Die signifikanten Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDCl₃) waren die folgenden: δ (ppm) 0,80 (s, 3H, H-18), 3,93 (t, 2H, ϕ-O-CH₂-), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,85 (s, 1H, H-4), 6,83 und 7,11 (Dubletten, 2H jeweils, aromatischer H, J = 9 Hz).

Wenn diese Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute des Steroidesters nur 50%.

Beispiel 6

Es wurden 0,100 g pTSA zu einem Gemisch aus 12,2 g Benzoesäure und 6,61 g Isopropanol in einem Gemisch von Äthylacetat und Pyridin im Verhältnis 9 : 1 (100 m³) zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren wurden 24,8 g DCC zugefügt und bei Raumtemperatur 24 Stunden weitergeführt. Es wurden 10 cm³ Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wie gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde Isopropylbenzoat (Kp. vgl. Beispiel 1) in 97% Ausbeute erhalten.

Das als Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendete Gemisch aus Äthylacetat und Pyridin kann durch eine andere Lösungsmittelkombination ersetzt werden, z. B. Tetrahydrofuran- Pyridin oder abs. Chloroform-Pyridin in Mengenverhältnissen zwischen 1 : 9 und 9 : 1, ohne daß sich die Ausbeute wesentlich ändert. Bei Verwendung von 4-Methylpyridin in dieser Reaktion betrug die Ausbeute von Isopropylbenzoat 81%.

Wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA in den oben genannten Lösungsmitteln durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Isopropylbenzoat nur unter 40%.

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 15,0 g 3-Phenylpropionsäure und 6,661 g Isopropanol in 30 cm³ Pyridin wurden 0,150 g Perchlorsäure und 24,8 g DCC zugefügt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 10 cm³ Essigsäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde Isopropyl-3-phenylpropionat (Kp. vgl. Beispiel 2) in einer Ausbeute von 94% erhalten.

In dieser Reaktion kann Perchlorsäure als Katalysator durch äquimolare Mengen anderer starker Säuren ersetzt werden, z. B. durch Methansulfonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluormethansulfonsäure, Jodwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Schwefelsäure, ohne daß sich die Ausbeute wesentlich ändert.

Wenn obige Reaktion in Abwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Isopropyl-3-phenylpropionat 58%.

Beispiel 8

Unter Anwendung der praktisch gleichen Reaktionsbedingungen wie gemäß Beispiel 3 wurden Ester aus den folgenden Alkoholen und Säuren mit DCC als Kondensationsmittel und Pyridin als Lösungsmittel hergestellt. Die Ausbeuten waren in jedem Fall wesentlich höher, wenn pTSA als Katalysator angewendet wurde, als wenn keine starke Säure im Reaktionsgemisch vorhanden war. Es wurden folgende Ester hergestellt:

• 3-Ester von Östron mit Essigsäure (18);
• p-p¹-Diester von Diäthylstilbestrol mit Propionsäure (18);
• 21-Ester von Dexamethason mit Heptanonsäure (20);
• 21-Ester von Prednisolon mit 4-(Bis-(2-chloräthyl)- amino)-benzoesäure (12);
• 17β-Ester von Nortestosteron mit 3-Phenylpropionsäure (18) und Decanonsäure (18);
• 3-Ester von 5-Cholesten-3-ol und von 24-Äthyl-5-cholesten- 3-ol mit 4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenylessigsäure (19, 18);
• 17β-Ester von 17β-Hydroxy-1,4-androstadien-3-on mit 10-Undecenonsäure (18);
• 3,17β-Diester von Östradiol mit 3-(4-(Propyloxy)-phenyl)- propionsäure (13);
• 21-Ester von 9α-Fluorprednisolon mit Essigsäure (18);
• 21-Ester von Hydrocortison mit 3-Cyclopentylpropionsäure (18) und 4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenylessigsäure (12);
• 17β-Ester von Testosteron mit 3-(4-(Butyloxy)-phenyl)- propionsäure (13), Propionsäure (18), Heptanonsäure (18);
• 21-Ester von Prednisolon mit 3-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)- phenylessigsäure (12), 4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)- phenylessigsäure (12), 2-Acetamido-3-(4-(bis-(2-chloräthyl)- amino)-phenyl)-propionsäure (12);
• 17β-Ester von 17β-Hydroxy-1-methyl-5a-androst-1-en-3-on mit Heptanonsäure (18);
• 21-Ester von Cortison mit 4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)- benzoesäure (12).

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Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern großer Reinheit durch Umsetzung einer Carbonsäure, einem Alkohol oder Phenol als Hydroxylverbindung sowie eines Carbodiimids in Gegenwart von Pyridin oder einem Niederalkyl-3- oder -4-pyridin in einem inerten Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch eine starke organische oder anorganische Säure in einer Menge von 0,02 bis 0,10 Mol je Mol der begrenzenden esterbildenden Komponente zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxylverbindung ein Steroid mit wenigstens einer freien Hydroxylgruppe in 3-, 16-, 17- oder 21-Stellung einsetzt.