DE2230287A1

DE2230287A1 - Verfahren zur herstellung von 11betahydroxy-16alpha-methyl-steroiden

Info

Publication number: DE2230287A1
Application number: DE19722230287
Authority: DE
Inventors: Bernard Dr Acksteiner; Rainer Dr Philippson; Paul-Eberhard Dr Schulze
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-06-16
Filing date: 1972-06-16
Publication date: 1974-01-31
Also published as: DE2230287C3; DE2230287B2

Description

Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-16α-methyl-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxy-16a-methyl-1 4-3-keto-steroiden der allgemeinen Formel worin lydroxy R für Wasserstoff, oder Acyloxy und X und Y für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, durch Methylierung von entsprechenden #16-ungesättigten Steroiden mit Lithium-dimethyl-kupfer und eventuelle Acylierung einer gegebenenfalls vorhandenen 21-Hydroxygruppe.
Als Acyloxyreste kommen alle die infrage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acyloxyrestes R seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogensessigsäure, Cyclopenthylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaninoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren -Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Arzneimittel, die z.B.
als Entzündungshemmer verwendet werden können,oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln.
7,Aus der DT OS 2 046 640 ist bekannt, daßa14-3-Keto-steroide mit Lithium-dimethyl-kupfer in 1α -Stellung methyliert werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man bei der Methylierung mit Lithium-dimethyl-kupfer von 11ß-Hydroxy-#1.4.16 3-Keto-steroiden nich-t zu den entsprechenden lt -methylierten Steroiden, sondern zu l6x-Methyl-llß-hydroxy- #1.4-3-Ketostereoiden kommt. Die #¹-Doppelbindung wird somit im Verlauf der erfindungsgemäßen Realtion nicht methyliert.
Dns erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man das gelöste 11ß-Hydroxy-#1.4.16-steroid in eine Lösung von Lithium-dimethyl-kupfer einträgt. Um zu guten Ausbeuten zu gelangen, sollte die Reaktionstemperatur die Raumtemperatur nicht überschreiten, und es sollte unter einer inerten Gasatmosphäre gearbeitet werden. Als Lösungsmittel sind alle die Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische geeignet, die sich gegenüber den Reaktanten inert verhalten. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Äther wie Diäthyläther, aber auch cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, halogenisierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid usw.
Falls im Verlauf der Methylierung eine in 21-Stellung gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe abgespalten wird, so kann sie nach ansich bekannten Nethoden wieder eingeführt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren ist die Veresterung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines basischen Veresterungskatalysators wie z.B. Pyridin.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß ein gegebenenfalls anwesendes Halogenatom bei der Methylierung mit Lithium-dimethyl-kupfer nicht abgespalten wird.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten ll-Hdrox 1.4.16 3-keto-steroide können des weiteren in der bei Steroiden üblichen Weise mit AlkTlgruppen substituiert sein, ohne daß diese Substitution einen Einfluß auf das erfindungsgemäße Verfahren hätte. So kann das Steroidgerüst beispielsweise Alkylgruppen in 7- und/oder 18-Stellung enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1 760 mg Kupfer(I)-jodid werden in 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoff suspendiert und auf -10 °C gekühlt. Zu dieser Suspension werden unter ständiger Kühlung 176 mg Lithiumeethyl getropft (8,7 ml 2%ige ätherische Lösung). Zu der so erhaltenen Lithium-dimethylkupfer-Lösung gibt man bei -5 °C 384 mg 11ß-Hydroxy-21-acetoxy-1.4.16-pregnatrien-3.20-dion in 2,5 ml Methylenchlorid, wobei darauf zu achten ist, daß die Reaktionstemperatur -1 °C nicht überschreitet. Es wird 15 Minuten nachgerührt und danach das Reaktionsgemisch in wässrige Ammoniumchloridlösung eingetragen. Nantrennt die organische Phase ab, schüttelt die wässrige Phase mit Methylenchlorid nach und vereinigt die organischen Phasen, die -mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt werden. Der so erhaltene; Rückstand wird wegen teilweiser Verseifung des 21-hcetats mit Pyridin/ Essigsäureanhydrid nachacetyliert. Nach üblicher Aufarbeitung durch Wasserfällung werden nach Trocknung 320 mg Rohprodukt erhalten,die nach Trennung durch präparative Schichtchromatographie (Äther/Chloroform 8:2) und Umkristallisation aus Isopropyläther 210 mg 11ß-Hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1.4 -pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 206-209 0C ergeben.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden aus 402 mg 6a-Fluor-llß--hydroxy-2lacetoxy-1.4.16-pregnatrien-3.20-dion 180 mg 6a-Fluor-llßhydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 241-242 °C erhalten.

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-16α-methyl-#1.4-3-keto-steroiden der allgemeinen Formel worin Hydroxy R für Wasserstoff, oder Acyloxy und X und Y für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende #16-ungesättigte Steroide Lithiumdimethyl-kupfer einwirken läßt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine vorhandene 21-Hydroxygruppe acyliert.